抗骨质疏松治疗的研究进展

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关键词 ：骨质疏松 ／治疗 ；研 究 中图分 类号 ：R981～62 文献标识码 ：A 文章编 号 ：1001—5817(2011)01—0079—03 doi：10．3969~．issn．1001—5817．2011．01．054 骨质疏松(osteoporosis，0P)是一种多病因的全身性骨骼疾 病 ，它是指以骨量降低 ，骨质微观结构退 变导致 骨骼强度下 降 ， 骨骼脆性增加及骨折危险性增大为特征的代谢性疾病。临床 症状多现为受 累骨骼 特疼 及骨折 。OP已经 成为一个 全球性 社会 问题 ，影 响 了人类 的健康 。0P防治 重点 在于维 持正 常骨 量和 预防骨折 的发生。 目前 ，抗骨质 疏松 防治 主要分 为以骨 吸 收抑制剂 、骨矿化物 、骨 形成 促进剂 为主 的药 物治疗 及运 动疗 法 ，营养疗法 、生 活方式 管理 等 多方 面。笔者 就 目前 国内外在 抗骨 质疏 松的治疗做一综述 。 1 骨吸收抑制剂 1．1 雌激素替代疗法 绝经后体 内雌 激素水 平下 降，5～8年 为骨质疏松快 速丢 失率 为 2％～8％，激 素替 代疗 法 仍是 防治 OP的有效方法 。雌激 素替代疗法是 指给绝 经后 的女 性补充适 量 的雌激素 ，以缓解 雌激 素缺 乏造成 绝经 后症 状 的一种方 法 。 雌激 素与 孕激 素合 用称之为激素替代 疗法 (HRT)，加 用孕激 素 的 目的是 防止 子宫 内膜 增生。雌激 素能 与成 骨细胞 上 的受体 结合 ，释放多种生 长因子 、细 胞因子 等来 促进 骨有 机质合 成及 骨重建 ，同时抑制破骨细胞骨吸收。 吴艳等⋯ 发现，与单 纯钙剂 相 比，HRT在提 高骨密度 (BMD)的同时 ，可 引起 血清 骨钙素 (BGP)、血 清降 钙素 (HCT) 水平 升高及 甲状旁腺激素(PTH)水平 明显降低 。推 测 HRT治 疗绝经后骨质疏 松可 以通 过调 节骨 对 PTH 的敏感 性 ，降低 骨 吸收 ，同时恢复 H( 的基础 值 及钙对 HCT 的刺激 ，抑制 破 骨 细胞 活性有关 。 替勃龙 (7一甲基异 炔诺 酮)是 一种具有 多种激 素活性作 用 的药物 ，能够稳定绝经期妇女卵 巢功能衰退后 的下丘 脑 一体 系 统，具有雌激素作用但无需同时使用孕激素的特点，在临床上 广泛用于预 防和治 疗骨重 量丢 失 ，是 HRT 的理 想药 物。护 骨 素(osteoprotegerin，0PG)由成 骨及骨 髓基 质细胞 分泌 而产生 ， OPG—RANKL—RANK系统是近 年来发现 的在 破骨细胞分 化 过程 中的一个 重要 的信 号传导 通路 。商 敏等 _2 以卵巢切 除 大 鼠作 为绝 经后 骨质疏松模型 。大 鼠切 除卵巢后 骨转换 加速 ，骨 吸收大于骨形 成 ，导致 骨丢 失 ，骨 量减少 。用替勃龙 3个 月后 ， 大鼠体重 明显 下 降，可能 与替 勃 龙 的代谢 物 具有 雄 性激 素 活 性，使基础代谢率加快及抑制脂肪组织有关；同时替勃龙组子 宫重量指数 明显增多 ，反 映出替勃 龙不 引起 子宫 内膜增 生 ，减 轻了对增生子宫重量作用；骨形态学也表明，替勃龙对骨吸收 抑制大于对骨形成 的抑制 ；同时替勃龙使大 鼠的 OPGmRNA水 平增 高，因此认为，替勃龙对预 防和 治疗绝经后骨质 疏松 (PMoP)作用是通过 OPG介导的 ，初步推 断替勃龙 的雌激素成 分参与 了 OPGmRNA的调节 。 尼尔雌醇为长效雌二醇的衍生物，动物及临床实践中均已 证实 了可用于 PMOP。秦惠琳等 _3 J的研究 显示 ，绝经妇 女给予 尼尔雌醇用药 3个 月后 ，发现血清 碱性磷 酸酶(AKP)水 平及空 腹尿钙／肌酐 (Ca／Cr)、羟脯氨酸／肌酐 比值 (OHPr／Cr)均 比给药 前降低 ，而血清 CT水平较 给药前 显著 升高 ，因此认 为 AKP水 平下降 ，反 映骨吸 收减慢 ，而 Ca／Cr、OHPr／Cr下 降则反 映骨 吸 收受到抑制，使骨代谢高转换失钙状态得以改善。这一作用可 能与尼尔雌醇用药后血清 LT水平增高从 而阻止骨质钙流失有 关 。在骨组织中 自介 素 一6(IL一6)由骨髓 基质 细胞 及成 骨细 胞表达 ，以 自分泌或 旁分 泌形式 作用 于局部 ，促 进早 期破 骨细 胞前体的形成及分化。王宝利_4 J的研究显示 ，尼尔雌醇治 疗 PMOP后 ，治疗组 的 IL一6 mRNA水平显著 低 于去势组 ，说 明生理状态时 ，雌激素抑制 了 IL一6的基因表达 ，拮抗 由 IL一6 刺激 的骨吸收 ；而卵 巢功能 衰退 时，雌激 素对 IL一6表达 的抑 制被解除 ，IL一6表达上调 ，诱导 破骨 细胞 的成 熟及 分化 ，促进 骨吸 收。肖新华等 5研 究发现 ，尼尔 雌醇具 有 雌激素 活性 ，可．． 上调 OPGmRNA的表达 ，以 10 mol／L浓度最 强 ，呈剂 量依赖 效应和饱和效应。ICI182780为人工合成雌激素受体纯拮抗 剂，尼尔雌醇与其合用后，OPGmRNA表达明显低于单用尼尔 雌醇组 。ICI182780阻断尼尔雌醇的作用表 明尼尔雌 醇是通过 雌激素受体发挥作用的。 1．2 选择性雌激素受体调节剂 选择性雌激素受体激素调节 剂 (SERM)已经作为治疗 OP的一线药物 ，SERM 保 留了雌激素 治疗作用，并去除了其副反应。他莫昔芬作为最早人工合成的 第一代 SERM，最早用于乳腺癌的治疗，它能选择性与骨细胞 上雌激素受体结合而在骨组织发挥了弱雌激素激动剂的作用， 抑制骨 丢失 。孟 祥德 等l6 J的研究 发 现 ，PMOP主要 累及 松 质 - · - — — 79 ---—— 2011正 右江民族医学院学报 第 1期 骨 ，OVX大鼠骨小梁面积 、厚 度 、数量显 著减少 ，而 骨小梁 的间 距增加 ，加用他莫昔芬后 ，上述骨结构参数 与艘手术组 相似 ，同 时，他莫昔芬能使椎体皮 质骨厚度恢 复到正常水平 。他莫昔芬 维持绝 经后骨重 稳定与 口转 化生长 因子 (TGF—p)有关 ，通过 TGF一8介导促进破骨细胞凋亡 。但 由于他莫昔芬长期运用可 导致子宫内膜增生 7 J，所以临床上很少把其列为治疗 OP的用 药 。 雷诺昔芬为代表的第二代雌激素受体化合物，I临床上广泛 用于 PMOP的治疗，在不同组织中具有激活和拮抗 ERT的双 重作用，使治疗 OP更有选择性。吴剑静等_8 的发现， 经用雷诺昔 芬治疗 OP患者 6个 月后 ，腰椎 股骨颈骨 密度 较治 疗前明显增加 ，骨转标记物 ：血清 ACP、OPG均较治疗前明显下 降 ，表明雷诺昔芬 能有效纠正 PMOP高转化状 态下骨流失 ，降 低骨转换率，抑制骨吸收，增高骨密度，降低骨折危险。 第三代 SERM拉索昔芬可以特异性地和雌激素受体结合， 且有 高的亲和力发挥雌激素样作用。 1．3 双膦 酸盐 双膦酸盐是骨骼 中与羟基 磷灰石相结合 的焦 磷酸盐 的人工合成 类似物 。近年来 双膦 酸盐药物 已经发展 为 最有效的骨吸收抑 制剂 ，在 2O世纪 70年代 就开始用于 OP的 治疗 。双膦酸盐主要作用对象是骨骼 中的破 骨细胞 ，作用环节 包括干扰成熟的破骨细胞在骨表面的募集 ，抑制破骨细胞 的激 活及影响破骨细胞 的最终形成 及活化 9¨ J。第 一代双膦 酸盐药 物抑制骨吸收作用较弱。依替膦酸盐 (endronate)用于早期 PMOP，疗程肯定 ，但功效较低，吸收功效比为 I：1。第二代双 膦酸盐抑制骨 吸收 较依 替膦酸盐强 ，不 良反应轻【 J，主要药物 有替骨膦 酸盐 、氯塞 膦酸盐 、帕米膦 酸盐 等。帕米膦 酸盐 吸收 功效比为 1：100，但由于高剂量易弓l起较重的胃肠道不良反应， 限制了它的临床使用。第三代双膦酸盐抑制了骨吸收的作用 较依替膦 酸盐强 1 000～10 000倍 ，主要药 物有 阿伦膦 酸钠、利 塞膦酸盐、唑来膦酸盐等。其中阿伦膦酸盐于 1993年首次上 市 ，抑制骨吸收作用 比帕米 膦酸盐强 10倍 ，吸收功效 比为 1：1 000，是目前研究最多的、应用最广的双膦酸盐类药物，是第一 个批准用于男性骨质疏 松的药物 ，阿伦膦 酸钠也可用于 PM0P 的女性骨病 ，治疗糖皮质激素引起的骨质疏松的男性 、女性 。 1．4 植物雌激素 植物雌激 素是一类存在 于植物中的结 构和 雌激 素相似并且具有弱 的雌激素效能 的天 然化合物 ，包括 异黄 酮(isoflavones)、木酚素(1ignans)、库玛斯坦(coumestans)等3类。 大豆异黄酮就是一类典型的植物雌激素，已经成为抗骨质疏松 的研究热点之一 ，它存 在于大 豆及其制 品 当中，其化 学结构 和 雌激素单体相似，与雌激素受体结合后，发挥雌激素样作用或 抗雌激素样作用。OPG、核因子 KB受体(RANK)、核因子 KB 受体配体(RANKL)是偶联成骨细胞、破骨细胞、基质细胞分化， 活化 的主要 细胞因子。OPG可竞 争性结合骨保护素配体 (0PGL)，封闭 OPGL与破骨细胞表面核因子 KB受体激活子的 结合 ，阻断骨细胞的生成 和活化 ，发挥其 拮抗破 骨细胞 吸收的 作用。王强 等【llj的研究 发现，PMOP模型 组大 鼠骨组 织 oPGmRNA的表达较假 手术组 下降 ，提示 绝经后雌 激素缺乏 ， 经异 黄酮治疗后大 鼠骨组织 中的 OPGmRNA表达明显增多 ，对 OPGLmRNA的影响不大 。然而体内骨代 谢平衡或者体外破骨 细胞 的生成 ，更多取决于 OPGL／0PG比值 ，结果也显示 出通过 下调 OPGLmRNA／0PGmRNA值来抑 制破骨细胞 的活性对 抗 骨吸收。余 清等 121实验发现 ，去 卵巢后 ，大 鼠体内低雌激素 水 平造成的骨丢失能应 激性刺 激成骨 细胞 的增 殖 ，血清 AKP活 性增强。经用大豆 异黄 酮干 预后 ，恢 复低雌 激素水 平 AKP活 性 ，动员血清 中钙 、磷 向骨骼 内转 运，应 激性促进 骨形成 ，维 持 近似 的正常的骨密度 、骨形 态学与心肌超微结构。 1．5 降钙素 降钙素是一种重要的钙调节激素，是强有力的 骨吸收拮 抗剂 ，由甲状腺滤泡旁细胞 分泌 的激素 ，含 有 32个 氨 基酸多肽。它能抑制破骨细胞活性，降低骨吸收。目前常使用 ～ 8O 一 的有鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素。研究发现 引¨，在使用鳗鱼降钙 素 6个月后 ，OP患者腰椎 、颈骨 BMD都较治疗 前有明显 的增 高，同时 I一型胶原端异构肽(8一CTX)下降，BGP增高，认为是 治疗有效的。降钙 素不仅降 低 了骨 转 ，并 且对 骨小梁 的数量 、 结构 、形态保持发挥重要作用。鲑鱼降钙 素是 几种不 同来 源降 钙素中骨代谢激素活性最高的一种。研究显示Ll ，鲑鱼降钙素 主要是通过以下几条途径 发挥对 OP的作 用：①提 高内啡肽 水 平，抑制神经肽的释放，发挥中枢镇痛的作用；②与破骨细胞上 受体结合，减少破骨细胞数量，减慢其成熟速度；③抑制破骨细 胞活性，抑制溶骨及刺激成骨细胞形成等机制达到固钙止痛作 用 。 2 骨矿化物药物 2．1 钙剂 钙是维 持骨骼强壮的前提 条件 ，钙剂和维生 素 D 是防治骨质疏松的基本药物 ，适 当补充钙 ，可以提供 骨矿 化物 ， 促进骨的形成 。钙的种类繁 多，主要有 ：①无机 钙 ：如钙 尔其 D 主要成分是碳酸钙，含钙量高，水溶性低，在胃酸中溶解，容易 引起暖气、便秘等情况；②有机钙类：如葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷 酸钙等。水溶性好 ，但吸收率低；③中药钙类：如龙牡壮骨冲 剂 ，这种钙剂大多数采 用动物 骨骼 、海洋 生物 的脊椎 、贝壳 等 ， 碱性强 ，对胃的刺激大。 2．2 维生素 D及其代谢产物 维生素 D是保证钙磷有效吸 收的基础 ，是 防治 OP的一线 药物。维 生素 D最主要 的生理功 能是在钙磷吸收中有决定性的调节作用 ，其主要的靶器 官是 肾 脏、小肠、骨骼。维生素 D对骨组织的直接作用体现在：①促进 成骨细胞合成和分泌骨钙素，影响骨酸原的合成；②促进破骨 细胞前体向成熟 骨细胞转化 ；③1，25一(OH)2D3通过活 化和抑 制相关的转录因子 ，调节成骨过程 ；④ 防止成骨细 胞的衰老 ；⑤ 维持破骨细胞 的功能及分化 引。 3 促进 骨的形成 3．1 氟化物 氟化物能刺激成骨细胞的生长，加强骨合成代 谢活力，抑制骨吸收，被认为是治疗中轴 OP的有效药物。实验 显示 1¨ ，采用氟加钙联合治疗后，发现骨小梁数量较多，相互交 织密集，排布较为均匀，表面的成骨细胞较多，改善 OP的松质 骨显微结构，可能是由于氟有效刺激了成骨细胞的数量和活 性 ，同时有机钙 的适量供应 ，使新生 骨的质量得 到保证。当然 ， 要注意过量补充氟引起 的慢性 中毒。 3．2 PTH PTH是由甲状旁腺素分泌的含 84个氨基酸的单 链多肽蛋白。PTH是维持机体钙磷代谢平衡的一种重要的调 节激素，是重要的骨形成促进剂。PTH对 OP的部分调节作用 是通过 使血清胰 岛素样生长因子 一1(IGF一1)及 1，25一 (OH)，D 浓度升高，此时，腰椎、股骨上段骨密度明显增高，股 骨骨小梁面积增加，矿化沉积率增高 1¨ 。邹锦慧等_l 8J研究显 示 ，糖皮质激素诱导 OP，其大部分骨细胞属 于吸收相和退变 相 的骨细胞 ，成骨细胞 少见 。PTH通过拮抗糖皮质激 素诱 导成 骨 细胞与骨细胞的凋亡，抑制破骨细胞 的活性，提高成骨相和吸 收相细胞比例 ，促进骨形成 ，减少骨转化的负平衡 。 3．3 他汀类 他汀类属于 HMGCOA还原酶抑制剂，临床上 广泛用于降低胆固醇及预防心脑血管疾病。目前临床上应用 的他汀类药物主要有 ：辛伐 他汀 、洛伐他 汀 、普 洛伐 他汀 、阿托 伐他汀等。其 中 1988年发现辛伐他汀对 OP有 治疗作用。 BGP为成骨细胞 分泌 的一 种多肽 类物 质 ，骨源 性碱 性磷 酸 酶 (BALP)为成骨细胞的一种胞外酶，两者含量变化直接反映成 骨细胞 的活性。研究显示【19]，经卵巢切除术后 ，大 鼠的 BALP、 BGP逐渐下降 ，反映 了成骨细胞 的失代偿 。经 用辛伐 他汀 后 ， BALP明显增高，用药 12周后，BGP显著升高。由此推测 ，辛伐 他汀早期通过增 加血 清 BALP促进成 骨，时间延 长，通 过 BGP 水平增加促进骨基质矿化，促进骨形成。他汀类促骨机制目前 认 为是与以下有关 ：①BMP一2为成骨细胞的旁分泌 因子 ，诱导 成骨细胞 分化，促进 BMP一2的表达 ；②激活丝 裂原 活化 蛋 自 201i年 右江 民族 医学 院学报 第 l期 激酶途径；③抑制蛋白质异戊二烯化和磷脂肌醇一3激酶；④上 调钙周期蛋 白表达 ，提 高成 骨细胞增 殖及 AKP的合成 _2 。 3．4 雄 性激 素治疗 导致男 性 OP的病 因很 多 ，低睾酮是 个 重要 的因素。有学者认为_2 ，血清睾酮水平 与骨密度存 在正相 关 ，提示睾酮在男性 OP中的重要作用 ，其对正常骨生长、代谢， 骨量 维持起到重要的调节作用 ，这种作用 是通过 自身受体介 导 的 ，在成骨细胞表 面 ，发现雄 性激 素受 体并证 实 了雄性 激素 参 与了成 骨细胞的一系列功能 。 4 非药物的预 防及治疗 OP的治疗除 了应 用药 物 以外 ，近 年来很 多学 者也 开始 关 注非药物 的预防和治 疗 OP，其 中包括 运动 疗法 、营养疗 法、生 活方 式管理等多方面 。合理的体育 运动对 于预防骨量 丢失 ，对 增加发 育中的骨骼 的密度 骨及 骨小梁 新骨 的形成 有积 极 的意 义 ，运动方式包括 ：耐力 运动 、抗 阻力 运动 、全 身震 动等 。一 般 认 为 ，适 当的体育运动对预 防 OP的机 制为 ：①调节骨 的生 长发 育 ；②促进骨 内的局部循环 ；③促进 雌激素 的分泌 ；④长期适 宜 的体育 运动 能促进血液循环和神经体 液的调节 ，促 进钙磷 吸收 利用[22]。 总之 ，OP的防治是一种综合治疗的方法，OP的治疗药物 是一方面，同时合理的膳食、适当的体育锻炼、良好的生活习惯 也尤为重要 。 参考文献： [1] 吴艳，张雷．替勃龙与氨基酸钙联用治疗绝经后妇女骨质 疏松症 的观察 [J]．中国医院药学杂志 ，2006，26(7)：848— 850． [2] 商敏 ，杨 欣 ，李亚 珍．替勃龙 上调 卵巢切 除大 鼠腰 椎护 骨 素 mRNA 的表达 [J]．现代妇科 杂志 ，2006，15(10)：763— 765． [3] 秦惠琳 ，姚吉龙 ，杨晓 薇 ．尼 尔雌 醇 防治绝经 后 及老年 妇 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性；中医内科学 中图分类号 ：R573．32 文献标识码 ：A 文章编号 ：1001—5817(2011)01—0081—03 doi：10．3969／j．issn．1001—5817．2011．01．055 慢性萎 缩性 胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是临床 常 见 的难治性 胃病 ，病 程长 、反 复发 作 、易 发生癌 变 ，属慢 性 胃炎 的一种类型，资料表明 CAG在我国的发病率为 7．2％以上[ 。 临床多表现为 胃脘 疼痛 、腹胀 、嗳气 、恶心 等症 状 ，胃镜 检查 表 一 81 —