再生障碍性贫血诊断治疗专家共识2010

·790· 生堡查蘧堂盘查垫!Q生!!旦筮!!鲞筮!!翅鱼丛!』旦!坐型：塑!!!!逝!垫!!：Y!!：≥!：盟!：!! 再生障碍性贫血诊断治疗专家共识 中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组 为进一步提高我国再生障碍性贫血(AA)的诊治水平， 中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组在广泛征求 国内有关专家意见的基础上，参考英国血液病学委员会 (BCSH)(AA诊断治疗指南》，达成了以下我国AA诊断治疗 专家共识。 一、AA定义及发病机制 AA是由多种病因、多种发病机制引起的一种骨髓造血 功能衰竭症，主要表现为骨髓有核细胞增生低下、全血细胞 减少以及由其导致的贫血、出血和感染。AA分为先天性及 获得性。目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓 损伤、造血细胞凋亡和造血功能衰竭在原发性获得性AA发 病机制中占主要地位。先天性AA罕见，主要为范可尼贫血 (常染色体隐性遗传)、先天性角化不良(DKC)、Diamond- Blackfan贫血(DBA)、Shwachmann—Diamond综合征(SDS)等。 本指南主要讨论原发性获得性从。 二、AA的诊断建议 1．骨髓衰竭性疾病的分类：AA属于骨髓衰竭(BMF)性 疾病。BMF可以分为先天性和获得性两种，而获得性BMF 又分为原发性和继发性。 (1)原发性BMF：原发性BMF主要包括①源于造血干细 胞质异常的BMF，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和骨 髓增生异常综合征(MDS)；②自身免疫介导的BMF，其中又 包括细胞免疫介导的BMF(如AA)和自身抗体介导的BMF； ③意义未明的血细胞减少，有英国学者提出，这种情况是特 定疾病的过渡阶段，可发展为MDS、其他血液病或新的疾病。 (2)继发性BMF：造成继发性BMF的因素较多，主要包 括①骨髓低增生性造血系统肿瘤，如毛细胞白血病(HCL)、 大颗粒淋巴细胞白血病(LGLL)、多发性骨髓瘤(MM)等，或 放射、化疗继发的BMF；②非造血系统肿瘤浸润；③骨髓纤维 化；④严重的营养性贫血；⑤物理、化学、生物因素导致的急 性造血功能停滞。 2．诊断AA的实验室项目 (1)必需检测项目：①血常规检查：白细胞计数(WBC) 及分类、红细胞计数(RBC)及形态、血红蛋白(Hb)水平、网 织红细胞百分比和绝对值、血小板计数(BPC)和形态。②多 部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。骨髓涂片分析：造血 细胞增生程度；粒、红、淋巴系细胞形态和阶段百分比；巨核 DO!：10．3760／cma．j．isan．0253-2727．2010．“．022 通信作者：邵宗鸿，天津医科大学总医院血液科。300052，Email ahaozonghong@sina．corn ·标准与讨论· 细胞数目和形态；小粒造血细胞面积；是否有异常细胞等。 ③骨髓活检：至少取2cm骨髓组织(髂骨)标本用以评估骨 髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布(有无灶性CD34+ 细胞分布等)情况，以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等。 ④流式细胞术检测骨髓CD34+细胞数量。⑤肝、肾、甲状腺 功能，血生化及病毒学检查(包括肝炎病毒、EBV、CMV等)。 ⑥血清铁蛋白、叶酸和维生素B12水平。⑦流式细胞术检测 PNH克隆。⑧自身抗体和风湿抗体。⑨细胞遗传学：常规核 型分析、荧光原位杂交(FISH)以及遗传性疾病筛查(儿童或 有家族史者推荐做染色体断裂试验)。⑩影像学检查(如胸 部x线或CT、腹部B超等)和心电图。 (2)可选检测项目：有条件的医院可开展以下项目：①骨 髓造血细胞膜自身抗体检测；②淋巴细胞亚群检测，如T细 胞亚群、CD4+细胞亚群等；③造血调控因子检测，如IFNl、 TNF．d、IL-2等。 3．AA诊断标准： (1)血常规检查：全血细胞减少，校正后的网织红细胞比 例40岁或年龄虽 <40岁，但无HLA相

合同

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胞供者的患者首选ATG／ALG和环 孢素(CsA)的IST加促造血治疗；对年龄<40岁且有HLA相 合同胞供者的重型AA患者，如无活动性感染和出血，可首 选HLA相合同胞供者骨髓移植。HLA相合无关供者骨髓移 植仅用于ATG／ALG和CsA治疗无效的年轻重型AA患者。 骨髓移植前必须控制出血和感染。不推荐使用G-CSF动员 的外周血干细胞移植。依赖于输血的非重型AA可采用CsA +促造血(雄激素、造血生长因子)治疗，如治疗6个月无效 则按重型AA治疗。不依赖输血的非重型从，可应用CsA 和(或)促造血治疗。 (1)IST加促造血治疗：①ATG／ALG联合CsA的IST适 用范围：重型AA；输血依赖的非重型从且CsA联合促造血 治疗6个月无效者。②ATG／ALG：兔源ATG／ALG(法国、德 国产)剂量为3—5mg·kg～·d～，猪源ALG(中国产)剂量 为20～30mg·kg～·d～。ATG／ALG需连用5d，每日静脉 ·791· 输注12～18h。先将单支ATG／ALG的1／10量(法国产兔源 ATG2．5mg，德国产兔源ALG10mg，中国产猪源ALG25 mg)加到100ml生理盐水中静脉滴注1h行静脉试验，观察 是否发生严重全身反应或过敏反应，若发生则停止ATG／ ALG输注并及时抗过敏治疗，同时判定ATG／ALG静脉试验 阳性，禁用ATG／ALG；若静脉试验阴性则行正规ATG／ALG 治疗。每日用ATG／ALG时同步应用肾上腺糖皮质激素防止 过敏反应。每日糖皮质激素总量以泼尼松1mg·ks～·d。1 换算为甲泼尼龙或地塞米松或氢化可的松，经另一静脉通道 与ATG／ALG同步输注。急性期不良反应包括超敏反应、发 热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备 气管切开包、肾上腺素。用药期间维持BPC>10×109／L，因 ATG／ALG具有抗血小板活性的作用，故不能在输注AT(；／ ALG的同时输注血小板悬液。血清病反应(关节痛、肌痛、皮 疹、轻度蛋白尿和血小板减少)一般出现在ATG／ALG治疗 后的1周左右，因此糖皮质激素应足量用至15d，随后减量， 一般2周后减完(总疗程4周)。出现血清病反应者则静脉 应用肾上腺糖皮质激素冲击治疗，每日总量以泼尼松1mg· kg～·d“换算为氢化可的松或甲泼尼龙，根据患者情况调 整用量和疗程。第1次ATG／ALG治疗无效或复发患者推荐 第2次ATG／ALG治疗。两次间隔6个月，因为多数患者6 个月左右才显示疗效。第2个疗程的ATG／ALG，选择另一 动物种属来源的ATG／ALG，以减少发生过敏反应和严重血 清病风险。③CsA：CsA有针剂、121服液、胶囊三种剂型，从 治疗多用后两种，两者的临床初始用量一样，以服用胶囊更 为方便。CsA联合ATG／ALG用于重型AA时，CsA每日口服 3—5mg／kg，可以与ATG／ALG同时应用，或在停用糖皮质激 素后，即ATG／ALG开始后4周始用。CsA亦可单独或联合 雄激素用于非重型AA的治疗。CsA治疗AA的确切有效血 药浓度并不明确，有效血药浓度窗较大，一般目标血药浓度 (谷浓度)为成人150～250斗g／LJL童100～150∥L。CsA 的主要不良反应为消化道症状、齿龈增生、色素沉着、肌肉震 颤、肝肾功能损害，极少数出现头痛和血压变化，多数患者症 状轻微或对症处理减轻，必要时减量甚至停药。CsA减量过 快会增加复发风险，一般推荐疗效达平台期后持续服药至少 12个月。服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能。④IST 在老年患者中的应用：ATG治疗从无年龄限制，但老年AA 患者治疗前要评估合并症。ATG／ALG治疗老年AA患者时， 出血、感染和心血管事件的风险相对年轻患者较大。因此需 要注意老年患者的心功能、肝功能、血脂、糖耐量等方面问 题。鉴于肾毒性和高血压的风险，建议老年AA患者的CsA 治疗血药谷浓度在100—150峙／L。⑤促造血治疗：雄激素 可以刺激骨髓红系造血，减轻女性患者月经期出血过多，是 AA治疗的基础促造血用药。与CsA配伍，治疗非重型从 有一定疗效。一般应用司坦唑醇(2mg，每日3次)或十一酸 睾酮(40mg，每日3次)，应定期复查肝功能。据报道GM- CSF、G-CSF配合免疫抑制剂使用可发挥促造血作用。也有 人主张加用EPO。造血因子的疗程应根据患者血常规和骨 万方数据 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 ·792· 生堡立邃堂盘查!Q!Q生!!旦筮!!鲞笠!!翅垦!也』旦!堂!!!：盟!!!坐垃!垫!Q，!丛：≥!：№：!! 髓反应而定。一般不宜过短，可每周3次连用1个月、每周2 次连用1个月、每周1次连用1个月，总疗程一般不少于3个 月。⑥随访：接受ATG／ALC和CsA治疗的患者应密切随 访，定期检查以便及时评价疗效和不良反应(包括演变为克 隆性疾病，如PNH、IVIDS和AML等)。建议随访观察点为 ATG／ALG用药后3个月、6个月、9个月、1年、1．5年、2年、 2．5年、3年、3．5年、4年、5年、lO年。 (2)HLA相合同胞供者骨髓移植：①适用条件：年龄< 40岁、有HLA相合同胞供者的重型或极重型AA患者。年 龄超过40岁的重型AA，在ATG／ALG联合CsA治疗失败后， 也可采用HLA相合同胞供者骨髓移植。②干细胞数量：回 输单个核细胞建议至少3×108／kg，CD34+细胞至少3×106／ kg。③移植预处理和移植后IST：年龄<30岁患者，标准预处 理

方案

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是环磷酰胺50lIlg·kg～·d。1X4d(⋯5 2d)和 兔源ATG3．75mg·kg～·d。×3d(一5一一3d)，甲泼尼 龙2mg·kg～·d“×3d(⋯5 3d)。甲泼尼龙通常不用 于儿童骨髓移植患者。推荐的移植后1ST为CsA5mg· kg～·d“分2次IZl服，从一1d开始，第9个月起减量，持续 服12个月，预防迟发移植失败；②短期应用甲氨蝶呤15rag／ m2+ld，10m∥Ill2+3、+6、+lld。年龄>30岁患者，目前 尚无最佳预处理方案。 (3)HLA相合的无关供者骨髓移植：①适用条件：有 HLA完全相合(在DNA水平I类抗原和Ⅱ类抗原)供者；年 龄<50岁(50—60岁，须一般状况良好)；重型或极重型从 患者；无HLA相合的同胞供者；至少一次ATG／ALG和CsA 治疗失败；骨髓移植时无活动性感染和出血。②预处理：年 轻患者推荐使用环磷酰胺300mg·m～·d～X4d；氟达拉 滨30rng·m～·d～X4d；兔源ATG3．75nag·m～·d“X 4d(或阿仑单抗0．2mg·kg一·d“至最大剂量10mg／d×5 d)；CsA1 mg·kg’1·d一1—6一一2d，2nag·kg一1·d一1 —1一+20d，其后改为8mg·kg～·d。IZlJllt；③如果用 ATG代替阿仑单抗，则甲氨蝶呤10mg／m2+1d，8mg／Ill2+3 d、+6d。老年患者减少ATG用量，加用200cCy全身照射。 目前骨髓移植治疗重型AA建议在儿童及年轻患者中避免 含照射的预处理方案，即使是低剂量照射也应避免，代之以 氟达拉滨。老年患者给予低剂量的照射可能对降低排斥反 应有益。 (4)其他免疫抑制剂：①大剂量环磷酰胺：由于大剂量环 磷酰胺(45rag·kg～·d“X4d)的高致死率和严重不良反 应，不推荐其用于不进行骨髓移植的初诊患者或ATG联合 CsA治疗失败的AA患者。②霉酚酸酯(MMF)：对于该药的 研究主要集中于治疗难治性AA，但多个中心研究表明MIVIF 对难治性AA无效。③普乐可复(FK506)：与CsA抑制T细 胞活化的信号通路相同但作用更强、肾毒性更小，且不引起 齿龈增生，因此被用来替换CsA用于AA的治疗，初步效果 令人鼓舞，值得临床探索。④雷帕霉素：在抑制T细胞免疫 方面与CsA有协同作用，但最新研究结果显示，在ATG+ CsA基础上加用雷帕霉索不能提高患者的治疗反应率。雷 帕霉素+CsA治疗难治、复发AA的临床研究正在进行。⑤ 抗CD52单抗：正在临床试验中。 3．出现异常克隆AA患者的处理：少部分AA患者在诊 断时存在细胞遗传学克隆异常，常见的有+8、+6、5q一和7 号、13号染色体异常。一般异常克隆仅占总分裂象的很小部 分，可能为一过性，可以自行消失。一些研究显示有无上述 遗传学异常的AA患者对IST的反应类似。有异常核型的 从患者应该每隔3—6个月进行1次骨髓细胞遗传学分析， 异常分裂象增多提示疾病转化。 4．伴有明显PNH克降的AA患者的处理：在AA患者可 检测到少量PNH克隆，患者骨髓细胞减少但并不出现溶血。 通常仅单核细胞和中性粒细胞单独受累，并且仅占很小部 分。推荐对这些患者的处理同无PNH克隆的AA患者。伴 有明显PNH克隆(>50％)的AA患者慎用ATG／ALG治疗， 可暂按PNH处理。AA-PNH或PNH·从综合征患者治疗以 针对PNH为主，兼顾AA。 5．妊娠AA患者的处理：AA可发生于妊娠过程中，有些 患者需要支持治疗。AA患者妊娠后，疾病可能进展。妊娠 AA患者主要是给予支持治疗，输注血小板维持患者血小板 计数在20X109／L以上。不推荐妊娠期使用ATG／ALG，可予 CsA治疗。妊娠期间应该严密监测患者孕情、血常规和重要 脏器功能。 四、AA的疗效标准 1．基本治愈：贫血和出血症状消失，Hb男性达120g／L、 女性达110g／L，VCBC达4×109／L，BPC达100×109／L，随访 1年以上未复发。 2．缓解：贫血和出血症状消失，Hb男性达120g／L、女性 达100g／L，WBC达3．5X109／L左右，BPC也有一定程度增 加，随访3个月病情稳定或继续进步。 3．明显进步：贫血和出血症状明显好转，不输血，Hb较 治疗前1个月内常见值增长30g／L以上，并能维持3个月。 判定以上三项疗效标准者，均应3个月内不输血。 4．无效：经充分治疗后，症状、血常规未达明显进步。 以上“AA诊断治疗专家共识”由红细胞疾病学组专家共 同商议、集体修订完成，文中难免存在缺陷和不妥之处，敬请 广大读者提出宝贵意见和建议，以便今后逐步修改和完善。 编写人员(按姓氏笔划为序)：付蓉(天津医科大学总医院)、 孙秉中(第四军医大学西京医院)、刘代红(北京大学人民医院)、何 广胜(苏州大学附属第一医院)、张连生(兰州大学第二医院)、李蓉 生(中国医学科学院北京协和医院)、沈悌(中国医学科学院北京协 和医院)、邵宗鸿(天津医科大学总医院)、林凤茹(河北医科大学附 属第二医院)．林果为(复旦大学华山医院)、杨崇礼(中国医学科学 院血液学研究所)、金洁(浙江大学医学院附属第一医院)、徐从高 (山东大学齐鲁医院)、徐世荣(河北医科大学附属第二医院) (收稿日期：2010-07—19) 万方数据