脑恶性胶质瘤放射治疗临床研究进展

《中国神经肿瘤杂志》2008，6(4)：265—269 265 ．讲座 ． 脑恶性胶质瘤放射治疗临床研究进展 邓 美玲 ，吴少雄 ，陈忠平 (华南肿瘤学国家重点实验室／中山大学肿瘤防治中心，广东 广州 510060) 【摘要】脑恶性胶质瘤是成人最常见的颅内原发恶性肿瘤，其致残率和病死率均很高。术后辅助放疗是恶性 胶质瘤的治疗手段之一 ．可延 长患者 的生存期。近年来 ，随着放疗技术和方法的不断发展 ，恶性胶质瘤的术 后放疗发生 了很大的变化。本文将对恶性胶质瘤的放射治疗临床研究进展进行复习。 关键词 ：恶性胶质瘤 ：放射治疗 中图分类号 ：R739．41 文献标识码：A 文章编号 ：1726—8195(2008)04—0265—05 Recent Advances in Radiotherapy for M alignant Gliomas Mei—ling Deng，Shao—xiong Wu，Zhong-ping Chen State Key Laboratory of Oncology in Southern China,Cancer center ofSun Yat—sen University,Guangzhou 510060,P．R．China 【ABSTRACT】M',：dignant glionlas are the most common malignant primaly brain tulnol'S in adults and associated with high morbidity and nmrtality．Radiotherap)，is one of the standard treatments to improve the surviva1．In the last two decades，there have been great changes in radiotherapy for malignant gliomas with the advances in technology and methods．In this review，we suInmarized the clinical advances in the radiotherapy for malignant gliomas． KEY WORDS：Malignant gliomas；Radiotherapy 脑恶性胶质瘤 ．也称高级别胶质瘤 (high grade glioma．HGG．即 WHO分级系统中定义的 Ⅲ和Ⅳ 级)．是成人最常见的颅内原发恶性肿瘤。根据世界 卫生组织的统计．原发脑肿瘤的年发病率平均约为 10／10万人【1]．而胶质瘤 占45％～60％左右 ．其中超过 3／4为恶性胶质瘤。脑 HGG好发于中老年人 ．近 25 年来其发病率以每年 1I2％的速度呈逐年上升的趋 势f2】。手术切除是脑恶性胶质瘤的首选的治疗方法 ， 但 由于其恶性程度高 ．侵袭性强 ．与周围脑组织常 无明显 的界限．再加上解剖位置的特殊性 ，手术往 往难以彻底切除干净．术后几乎毫无例外地复发 ． 预后极差 术后放疗早在 20世纪 70年代已被证实 收稿日期：2008—11-20 修回13期：2oo8一l1—28 通讯作者：吴少雄 Co~espondence to：Shao-xiong Wu E—mail：~ shaox@mail． ySt1．edu．CIl 是脑恶性胶质瘤的标准治疗手段，有助于降低局部 复发率．可将胶质母细胞瘤患者和问变性星形细胞 瘤患者的中位生存期分别提高至9～12个月及 19～ 36个月【3】。本文将对近年来恶性胶质瘤的放射治疗 研究进展进行复习。 1 对放疗靶区定义的研究 放疗的靶区实现了由全脑放疗到局部放疗 ．由 单纯解剖影像学定位到功能影像学与解剖影像学 结合定位的转变 在 CT和MRI等影像学手段出现 以前 ．恶性胶质瘤多选用全脑放疗 ．为避免放射性 脑损伤。照射总剂量偏低，局部失败率较高。近20 年来 ．HGG实现了由全脑到局部野放疗的转变 ，主 要原 因如下 ：(1)CT和 MRI在 HGG中的 广泛应 用．使肿瘤的定位更准确；(2)越来越多的研究证实 HGG超过 90％以上的复发灶是在原发灶周围 2cm 内；(3)全脑放疗 40Gy后再缩野至局部照射 20Gy 266 邓美玲 ．等．脑恶性胶 质瘤放射治疗 临床研究进展 与局部野放疗 60Gy相比．患者的局部控制率和生 存期无明显差异 ，但全脑放疗的毒性增加[41 因此 ． 目前除非有临床播散的证据．否则．对脑 HGG不主 张行全脑放疗 尽管传统解剖影像学如 MRI已成为 目前 HGG 的标准诊断手段之一 ．但 MRI对脑肿瘤检测 的特 异性和准确性均较低．分别仅为53％和 68％ 由于 手术创伤可造成血脑屏障(BBB)受损和术腔周围 组织水肿．MRI难以将术后肿瘤的残留与手术创伤 所引起的非特异性改变明确分辨开来 ．从而影响了 术后放疗靶区的准确设定 功能影像学如 SPECT、 PET、MRS等能反映肿瘤代谢 、生理及生化的改变 。 为传统解剖影像学补充功能代谢方面的信息 放疗 靶区的勾画也从形态学勾画逐渐发展为生物学勾 画 ．从而衍生 出生物靶 区的概念 (biologic target v0lume．BTV) 利用解剖和功能影像融合定义脑肿 瘤靶体积．可信息互补．但 目前此类相关的文献不 多 Gross等『51研究 F一脱氧葡萄糖(18F—FDG)PET 与 MRI融合 图像对恶性胶质瘤放疗靶区设定的影 响 ．结果发现 F—FDG—PET对靶区的影响较小 ．在 放疗定位 中的价值有限．可能与 isF—FDG在脑组织 内的高浓聚有关 ：而对另一种氨基酸类示踪剂 “C一 蛋氨酸(uC—Met)进行研究后发现 ．1 C．MET—PET的 异常高代谢 灶与 MRI T，W 增 强的强化 区或 MRI T，W 的异常高信号区位置和大小不一致 的患者分 别有 87％和 100％ ”C．MET—PET的异常高代谢灶 在MRI T W增强图像的强化区外或在 MRI W 的 异常高信号区外的患者分别有74％和50％t61 由于 llC—MET—PET对脑肿瘤检测的高特异性 ．研究者认 为可将 nC—MET—PET检测出的异常高代谢灶 作为 大体肿瘤靶区 近来 ，有研究显示了功能成像技术与 传统影像学融合在脑 HGG治疗 中的优势 Grosu 等[71对 44例复发胶质瘤母细胞瘤患者进行再放疗 ． 其中82％的患者使用 ”C—Met—PET(IMT—SPECT)／CT／ MRI融合图像进行靶区勾画．而 18％的患者仅用 CT／MRI图像勾画靶区 结果显示对 PET(SPECT)／CT／ MRI融合图像的靶区进行治疗的患者中位生存期为 9个月．而单纯使用 CT／MRI图像勾画靶区的患者仅 5个月(p=0．03)。这些研究结果提示，“C—Met—PET与 MRI结合有 助于更准确地勾画 HGG术后放疗靶 区．从而为放疗取得更好的疗效奠定了基础 2 对靶区照射剂量和分割方式的研究 早期的研究显示 ．脑恶性胶质瘤对放疗存在剂 量一效应关系 ．将放疗的剂量 由45Gy提高至 60Gy， 患者的生存率有明显的提高 但 Chan等 利用三维 适形放疗技术以常规分割方式将 HGG局部放疗剂 量提高至 90Gv．与常规放疗 60Gy比较 ，未见生存 的提高．其局部复发率仍高达 90％ 改变放疗分割 方式 ．对恶性胶质瘤是否有效?2004年 Carsten等[91 对已发的超分割或加速超分割的 21个临床研究 进行了总结 其 中 17个研究采用 1．2～1．8Gy／次 2～ 3次／天的方式 ．4个研究采用 1．9～2．65 Gy／次，2～3 次／天的方式 结果均未显示超分割或加速超分割 较常规分割放疗有提高生存的优势。 由于强调低分割放疗会加重晚期放射性脑损 伤 ．对其在 HGG中的应用不多．且主要用于治疗预 后较差的患者 Kleinberg等 以常规放疗技术对 219例恶性胶质瘤患者进行 51Gy／17次的放疗 ．结 果显示其疗效和毒性与常规放疗相当．作者认为对 预后较差的 HGG患者该是安全可行的．可缩 短患者的治疗时间．改善生存质量 3 对不同放疗技术的研究 Laperriere等⋯]对 HGG术后 患者在常规外 照 射后进行放射性同位素间质内插植的推量研究 共 有 140名恶性胶质瘤术后患者入组．肿瘤直径均≤ 6cm 将患者随机分为两组．一组单纯接受 50Gy／25 次的外照射．另一组常规外照射后以 I对局部瘤 床推量至 60Gv 结果发现．两组患者的中位生存时 间无显著差异 其他关于近距离照射推量的临床研 究也显示同样的结果．而且放射性同位素治疗组的 患者放射性脑坏死的发生率较高 ．并可出现头皮坏 死、插植通道种植等并发症[12,131 现代放疗技术 的发展 ．使对肿瘤进行大分割局 部推量研究成为可能 立体定向放射手术(SRS)和 分次立体定向放疗(FSRT)是 目前研究较多的以大 分割方式来推量治疗恶性胶质瘤的技术之一 2o05 年 ．美国放射肿瘤年会对 SRS和 FSRT在恶性胶质 瘤中的作用进行了系统性回顾 ，结果显示 ：对于 SRS．目前已有 I类证据证实 SRS结合常规放疗较 单纯常规放疗未见生存获益，但毒性却有所提高： 而对于 FSRT． 目前 尚未有足够 的证据证实其在 HGG治疗中的作用【l4J 目前已有研究表明调强适形放疗 (IMRT)与 SRT、三维适形放疗相 比．具有提 高靶 区适形度 以 及更好 的保护正常组织的优势．在脑恶性胶质瘤靶 区形状不规则或肿瘤体积较大(直径>4cm)时更为 邓美玲 ．等．脑恶性胶质瘤放射治疗临床研究进展 267 明显【 5 6] Stieber等【 7J利用 IMRT对脑恶性胶质瘤 患者进行局部推量研究 ．总剂量达 80Gy／2．5Gy．结 果显示无明显的毒性发生．但生存亦未见明显提 高 但另一方面．有研究者通过 IMRT对 HGG术后 患者进行了较大分次剂量和总剂量提升的临床研 究 ．局部 总剂量 48～68Gy／8次 ．分次 剂量 6．0～ 8．5Gy．结果其 1年和2年的总生存率为71．4％ 和 53．6％。与常规放疗组相 比，有明显的生存优势【l8】。 但由于以上研究病例数较少．结果的代表性有限 因此．目前调强放疗在 HGG治疗中各靶区合适的 分次剂量和总剂量尚未明确 调强放疗的发展 ．使 放疗剂量分布的物理适形性已达到了理想的程度． 而随着 PET等功能成像技术在放疗靶区勾画中的 逐渐应用 ．产生了生物调强放射治疗的概念 生物 调强放射治疗是利用调强放疗的物理学优势．对功 能成像技术确定的 BTV及传统影像学确定的形态 学靶区进行不同分次剂量和总剂量的照射 ．以期取 得较好的疗效并减轻毒性反应 这将是 IMRT发展 的重要方 向之一 4 对高 LET射线的研究 由于恶性胶质瘤普遍存在细胞乏氧现象．常用 低LET(线性能量传递1射线的杀伤原理为电离后产 生的自由基损伤．对细胞含氧状态 的依赖性大 而 高 LET射线可直接破坏 DNA双链结构 ．造成难以 修复的损伤，对细胞含氧状态的依赖小．其相对生 物效应大 因此 ．有研究者尝试对 HGG进行高 LET 射线治疗(包括中子、质子 、重离子 、介子等)．但在 目前发表的多个随机临床研究中．高LET射线放 疗均未显示明显的生存优势。其中，Pickles等 对 8l例恶性胶质瘤患者随机分为常规放疗组及介子 治疗组 ．常规放疗以光子线照射 60G5，／30次 ．而介 子治疗 的总量为 33～34．5Gv．结果两组 的中位生存 期均为 10个月 ．未见统计学差异 5 对放射增敏剂的研究 脑恶性胶质瘤对放疗普遍不敏感．且存在严重 的细胞乏氧现象 ．因此不少研究者对放射增敏剂进 行了研究 。对放射增敏剂研究较多的主要有两类 ． 一 类是乏氧细胞增敏剂 ，包括 甲硝唑 、米索硝唑和 氯硝丙唑等 Huncharek等[20]对已发表的关于放疗 联合应用乏氧细胞增敏剂米索硝唑治疗恶性胶质 瘤的9个随机临床研究进行了Meta．结果显 示放疗联合米索硝唑组与单纯放疗组相比．其 1年 生存率未见提高。另一类是卤代嘧啶类化学物 ，包 括 BUdR和 IUdR等 这类物质与 DNA前体物质脱 氧胸腺嘧啶结构相似．以竞争的形式取代脱氧胸腺 嘧啶 ．与 DNA结合 ．从而增加细胞对放射线的敏感 性 其 中 RTOG 9404临床试验对 比了放疗联合 BudR+PCV方案与单纯放疗+PCV方案治疗恶性胶 质瘤的疗效．结果显示放疗联合BudR+PCV组的 1 年生存率为 68％．而单纯放疗+PCV组为 82％，未 见统计学差异 [211 6 对术后放化疗的研究 2002年 ．Glioma Meta—analysis Trialists fGMT) GrouD对化疗在恶性胶质瘤 中的作用进行 了系统 回顾．共有 12个随机对照临床研究进入分析．总病 例数达 3004例患者。结果显示放化综合治疗组(化 疗多采用环乙亚硝脲类药物)与单纯放疗组相比， 其生存期有明显的延长。死亡风险降低了 15％。患 者 1年总生存率由40％提高至 46％，中位生存期 延长 了2个月1221。 新型烷化剂替莫唑胺的出现更为 HGG的化疗 带来了新的希望。StupD等[：z31在 2005年发表了一项 关于比较胶质母细胞瘤单纯放疗与替莫唑胺联合 放化疗疗效的多中 t2,m期临床研究结果 共有 573 例患者进入研究 ．放化疗组于放疗期间每天[21服替 莫唑胺 75ln~／Fll2．放疗后4周．再行 6疗程的替莫唑 胺化疗 ．每 28天一疗程 ．予替莫唑胺 150～ 200mg／11"1。每天 口服 ．连用 5天。结果显示放化疗组 中位生存时问达 14．6个月 ．2年总生存 率 26．5％， 而单纯放疗组中位生存时间 12．1个月。2年总生存 率 10．4％ 由于替莫唑胺联合放化疗有生存获益，毒 性反应亦未见明显增加．目前被推荐为胶质母细胞 瘤术后患者的标准治疗方案。 7 对结合放射免疫治疗的研究 表皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体、 基质金属蛋白酶及粘蛋 白一C等在恶性胶质瘤细胞 中存在异常高表达．可作为放射免疫治疗结合的位 点 放射免疫治疗为 目前脑 HGG治疗研究的热点 之一．初步的研究结果令人鼓舞。结合放射性同位 素的单克隆抗体．可特异性地与肿瘤细胞内的相关 抗原结合，通过放射性同位素的衰变发出 G射线或 Auger电子使染色体断裂而起靶向杀伤肿瘤细胞的 作用 Reardon等 报道了33例HGG术后瘤腔内 直接注射 ” I标记的粘蛋 白一C单克隆抗体 81C6 268 邓美玲 ．等．脑恶性胶质瘤放射治疗临床研究进展 (” I一81C6)联合常规放化疗的临床 Ⅱ期研究。结 [9】 Carsten N，Nicolaus A，Nicole W，et a1．Radiotherapy for 果显示联合使用 13q一81C6的患者中位生存期超过 high—grade iomasIJ1．Strahlenther Oncol，2004，180(7)： 术后单纯常规放化疗的患者。Quang等 【25】利用 4⋯ U，· 1 I～MAb425(靶向表皮生长因子受体 的单克隆抗体 【l0】 K。。inI】。rg L．sli。k T，E Lg。 c，。 a1．sh。n 。“rs。 di。一 例 HGG患者，结 果同样显 叫is an a o ption n ： 示联合治疗生存期延长。 997 38 】 一 36 一 脑恶性胶质瘤 的治疗是神经肿瘤学界面临的 『111 Laperri,ere N J ， Leu g P M，McKenzie S，et a1．Rand。m一 难之一，IMRT、功能影像学及图像融合技术的进 ized studv 0f brachyth,eraDv i the initial management。f 展有助于更准确地勾画靶区，通过合理地给予不同 path rtts with mahgnant astrocyt~)ma[J1．Int J Radiat On一 靶区不同的照射剂量．可能有助于提高疗效并减低 col Biol Phys，1998，41：1005—1011． 毒性反应 ：而将放疗与放射免疫治疗或化疗有机结 【12】Selker R G，Shapiro W R，Burger P，et a1．The Brain 合也是很有前景的治疗策略之一 Tumor Cooperative Group NIH Trial 87—01：A 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part of the survival mechanism activated during cellular distress is unclear．Others and we have previously demonstrated apoptosis—inducing capacity of N一(4一 hydrl0xypheny1)rletinamide (4-HPR)in malignant glioma cells．We provide evidences of 4-HPR—induced autophagy at a lower concentrati0n f5 microM)．Suboptimal dose of 4一HPR treatment of malignant glioma cell lines increased G (2)／M arrest，whereas cell accumulated in S phase at a higher concentration．4一HPR—induced autophagy was associated with acidic vacuole 【acidic vesicular organelle (AVO)1 formation and recruitment of microtubule—associated protein light chain 3 (LC3)．At a higher concentration of 10 mieroM of 4-HPR，glioma cells undergoing apoptosis manifested autophagic features indicated by autophagosome form ation，AVO development and LC3 localization．Autophagy inhibition at an early stage by 3-methyl adenine inhibited the AVO formation and LC3 localization with an enhancement in cell death．Bafilomycin A t，a specific inhibitor of vacuolar type Hthorn—ATPase also prevented AVO form ation without effecting LC一3 localization pattern and also enhanced the extent of 4一HPR—induced cell death．4一HPR activated c-jun and P38(MAPK1 at both 5 and 10 microM concentrations，whereas increased activation of extracellular signal—regulated kinase 1／ 2 and NF—kappaB was seen only at lower dose．Inhibiting phosphoinositide 3-kinase and mitogen—activated protein kinases pathways modu1ated 4．HPR—induced cell death．This is the first report that provides evidences that besides apoptosis induction 4一HPR can also induce autophagy．These results indicate that 4-HPR—induced autophagy in glioma cell may provide survival advantage and inhibition of autophagy may enhance the cytotoxicity to 4一HPR．