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乙肝防治指南

2011-06-22 17页 pdf 174KB 98阅读

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乙肝防治指南 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 1 慢性乙型肝炎防治指南 中华医学会肝病学分会 联合制订 中华医学会感染病学分会 2005年 12月 10日 慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一,严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎 的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参 考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简 称《指南》)。其中...
乙肝防治指南
中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 1 慢性乙型肝炎防治指南 中华医学会肝病学分会 联合制订 中华医学会感染病学分会 2005年 12月 10日 慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一,严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎 的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参 考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简 称《指南》)。其中推荐意见所依据的证据共分为 3个级别 5个等次[1] ,文中以括号内斜体罗马数字 表示。 本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策,不是强制性;也不可能包 括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问。因此,临床医生在针对某一具体患者时,应充分了解本 病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的 知识和经验,制定合理的诊疗。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速,本《指南》将根据需要不 断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝 DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约 3.2kb,为部分双链环 状 DNA。 HBV侵入人体后,与肝细胞膜上的受体结合,脱去包膜,穿入肝细胞质内,然后脱去衣壳,部 分双链环状 HBV DNA进入肝细胞核内,在宿主酶的作用下,以负链 DNA为模板延长正链,修补 正链中的裂隙区,形成共价闭合环状 DNA (cccDNA),然后以 cccDNA为模板,在宿主 RNA聚合酶 II的作用下,转录成几种不同长短的 mRNA,其中 3.5kb的 mRNA含有 HBV DNA序列上全部遗传 信息,称为前基因组 RNA。后者进入肝细胞质作为模板,在 HBV 逆转录酶作用下,合成负链 DNA; 再以负链DNA为模板,在HBV DNA聚合酶作用下,合成正链DNA,形成子代的部分双链环状DNA, 最后装配成完整的 HBV,释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状 DNA也可进入肝细胞核内, 再形成 cccDNA并继续复制。cccDNA半寿 (衰) 期长,很难从体内彻底清除[1, 2]。 HBV 含4个部分重叠的开放读码框 (ORF),即前 S/S 区、前 C/C 区、P 区和 X 区。前 S/S 区编码大 (前 S1、前 S2及 S)、中 (前 S2及 S)、小 (S) 3种包膜蛋白;前 C/C区编码HBeAg及HBcAg; P区编码聚合酶;X区编码 X蛋白。 前 C 区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生 HBeAg 阴性变异株。前 C 区最常见的变异为 G1896A点突变,形成终止密码子 (TAG),不表达 HBeAg。BCP区最常见的变异是 A1762T/G1764A 联合点突变,选择性地抑制前 C mRNA的转录,降低 HBeAg合成[3]。 P基因变异主要见于 POL/RT基因片段 (349~692 aa,即 rt1~rt344)。在拉米夫定治疗中,最常见 的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异,即由YMDD变异为YIDD (rtM204I) 或 YVDD (rtM204V),并常伴有 rtL180M变异,且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4] (Ⅰ)。 S基因变异可导致隐匿性 HBV感染 (occult HBV infection),表现为血清 HBsAg阴性,但仍可 有 HBV低水平复制 (血清 HBV DNA常 < 104拷贝/ml)[5]。 根据 HBV全基因序列差异≥8%或 S区基因序列差异≥4%,目前 HBV分为 A~H 8个基因型。 各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型, B基因型高于 C基因型;A和 D基因型又高于 B和 C基因型[6] (Ⅰ)。基因型是否影响核苷 (酸) 类 似物的疗效尚未确定。 HBV易发生变异。在 HBV感染者体内,常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 2 准种 (quasispecies),其确切的临床意义有待进一步证实。 HBV的抵抗力较强,但 65℃10 h、煮沸 10 min或高压蒸气均可灭活 HBV。含氯制剂、环氧乙 烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。 二、流行病学 HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全 球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的 肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC) [7]。 我国属HBV感染高流行区,一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人 群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%[8] (Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2,少数为 ayw3 (主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区);基因型主要为C型和B型[9]。 HBV 主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播[7]。围生 (产) 期传播是母婴 传播的主要方式,多为在分娩时接触 HBV 阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤黏膜传播主要 发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术[1, 10] (Ⅱ-2),以及静脉内滥 用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等 也可传播 (Ⅲ)。与HBV阳性者性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性明显增高 (Ⅰ)。 由于对献血员实施严格的 HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的 HBV感染已较少发生。 日常工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一 宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染 HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫 等) 传播未被证实。 三、自然史 人感染 HBV后,病毒持续 6个月仍未被清除者称为慢性 HBV感染。感染时的年龄是影响慢性 化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染 HBV 者中,分别有 90%和 25%~30%将发展成 慢性感染[11] (Ⅰ)。其 HBV感染的自然史一般可分为 3个期,即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或 低(非)复制期[12]。免疫耐受期的特点是 HBV复制活跃,血清 HBsAg和 HBeAg阳性,HBV DNA 滴度较高 (>105拷贝/ml),血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常。免疫清 除期表现为血清 HBV DNA滴度 >105拷贝/ml, 但一般低于免疫耐受期,ALT/天门冬氨酸氨基转移 酶 (AST) 持续或间歇升高,肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为 HBeAg 阴性,抗-HBe阳性,HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,ALT/AST水平正常,肝组 织学无明显炎症。 在青少年和成人期感染 HBV者中,仅 5%~10%发展成慢性,一般无免疫耐受期。早期即为免疫 清除期,表现为活动性慢性乙型肝炎;后期可为非活动或低 (非) 复制期,肝脏疾病缓解。无论是 围生 (产) 期和婴幼儿时期,或是在青少年和成人期感染 HBV 者,在其非活动或低 (非) 复制期的 HBV 感染者中,部分患者又可再活动,出现 HBeAg 阳转;或发生前 C 或 C 区启动子变异,HBV 再度活动,但 HBeAg阴性,两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。 儿童和成人 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中,于 5和 10年后发展为非活动或低 (非) 复制期的 比例分别为 50%和 70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性 HBV感 染者自然史的研究尚不充分,但有资料表明,这些患者可有肝炎反复发作[8]。对一项 684 例慢性乙 型肝炎患者的前瞻性研究表明,慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为 2.1%[15]。另一项 对 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均 9年 (1~18.4年) 随访,进展为肝硬化和 HCC的发生率 分别为 23%和 4.4%[16,17]。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg 持续阳性、ALT 水平高 或反复波动、嗜酒、合并 HCV、HDV或 HIV感染等[18-20] (I)。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高 于 HBeAg阴性者[1,10, 15] (Ⅱ-2)。 慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发生率约 3%,5年累计发生率约 16%[10] (Ⅰ)。慢性乙 型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的 5年病死率分别为 0%~2%、14%~20%和 70%~86%。其影响因 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 3 素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10] (Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗 后 HBeAg血清学转换,且 HBV DNA持续转阴和 ALT持续正常者的生存率较高[10, 21] (Ⅰ,Ⅱ-3,)。 HBV感染是 HCC的重要相关因素,HBsAg和 HBeAg均阳性者的 HCC发生率显著高于单纯 HBsAg 阳性者[22] (Ⅱ-2)。肝硬化患者发生 HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合 并 HCV或 HDV感染、持续的肝脏炎症、持续 HBeAg阳性及 HBV DNA持续高水平 (≥105拷贝/ml ) 等[10] (Ⅰ)。在 6岁以前受感染的人群中,约 25%在成年时将发展成肝硬化和 HCC[23](Ⅱ-2)。但有 少部分与 HBV感染相关的 HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背 景下,HBV病毒载量更为重要[24] (Ⅱ-3)。 四、预防 (一)乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防 HBV感染的最有效方法。我国卫生部于 1992 年将乙型肝炎疫苗纳 入免疫管理,对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗,但疫苗及其接种费用需由家长支付;自 2002 年 起正式纳入计划免疫,对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗,但需支付接种费;自 2005 年 6 月 1 日 起改为全部免费。 乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25],其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触 血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、 易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙 型肝炎疫苗全程接种共 3针,按照 0、1、6个月程序,即接种第 1针疫苗后,间隔 1及 6个月注射 第 2及第 3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好,要求在出生后 24 h内接种。新生儿的接种 部位为大腿前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母 婴传播的保护率为 87.8% [26] (Ⅱ-3)。 对 HBsAg 阳性母亲的新生儿,应在出生后 24 h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),最 好在出生后 12 h内,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种 10 µg重组酵母或 20µg中国仓鼠卵母细 胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[10, 26, 27] (Ⅱ-3)。也可在出生后 12 h内先 注射 1针 HBIG,1个月后再注射第 2针 HBIG,并同时在不同部位接种一针 10 µg重组酵母或 20µg CHO乙型肝炎疫苗,间隔 1和 6个月分别接种第 2和第 3针乙型肝炎疫苗 (各 10 µg重组酵母或20µg CHO乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者方便,但其保护率高于前者。新生儿在出生 12 h内注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后,可接受 HBsAg阳性母亲的哺乳[29] (III)。 对 HBsAg阴性母亲的新生儿可用 5µg重组酵母或 10µg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时 期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为 5µg重组酵母或 10µg CHO乙型肝炎疫苗;对成 人建议接种 20µg重组酵母或 20µg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的 接种剂量和针次;对 3针免疫程序无应答者可再接种 3针,并于第 2次接种 3针乙型肝炎疫苗后 1~2 个月检测血清中抗-HBs。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续 12 年,因此,一般人群不需要 进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs< 10 mIU/ml,可给予加 强免疫[30] (Ⅲ)。 (二) 传播途径预防 大力推广安全注射 (包括针刺的针具),对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应 按照医院感染管理中标准预防的原则,在接触患者的血液、体液及分泌物时,均应戴手套,严格防 止医源性传播。服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生, 不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为 HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗; 对有多个性伴侣者应定期检查,加强管理,性交时应用安全套。对 HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜 腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 (三)意外暴露 HBV后预防[31] 在意外接触 HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理: 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 4 1.血清学检测 应立即检测 HBsAg、抗-HBs、ALT等,并在 3和 6个月内复查。 2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/ml者,可不进行特 殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/ml或抗-HBs水 平不详,应立即注射 HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20µg),于 1和 6个月后分别接种第 2和第 3针乙型肝炎疫苗 (各 20µg)。 (四) 对患者和携带者的管理 各级医务人员诊断急性或慢性乙型肝炎患者时,应按照中华人民共和国传染病防治法,及时向 当地疾病预防控制中心 (CDC) 报告,并应注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建议对患者的家 庭成员及其他密切接触者进行血清 HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测,并对其中的易感者 (该 3 种标 志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 对急性或慢性乙型肝炎患者,可根据其病情确定是否住院或在家治疗。患者用过的医疗器械及 用具 (如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内镜及口腔科钻头等) 应严格消毒,尤 其应加强对带血污染物的消毒处理。 对慢性 HBV携带者及 HBsAg携带者 (见本《指南》“五、临床诊断”),除不能献血及从事国 家法律规定的特殊职业 (如服兵役等) 外,可照常生活、学习和工作,但要加强随访。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中 HBV DNA水平,而与血清 ALT、AST 或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“二十一、患者的随访”。 五、临床诊断 有乙型肝炎或 HBsAg阳性史超过 6个月,现 HBsAg和 (或) HBV DNA仍为阳性者,可诊断为 慢性 HBV感染。根据 HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果,可 将慢性 HBV感染分为: (一) 慢性乙型肝炎 1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清 HBsAg、HBV DNA和 HBeAg阳性,抗-HBe阴性,血清 ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。 2.HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 血清 HBsAg 和 HBV DNA 阳性,HBeAg 持续阴性,抗-HBe 阳性或阴性,血清 ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。 根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中 度和重度 (见 2000年《病毒性肝炎防治方案》[32]) (二) 乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成,两 者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。 1.代偿期肝硬化 一般属 Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,ALT和 AST可异常,但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征,如脾功能亢进及轻度食管胃底静 脉曲张,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。 2.失代偿期肝硬化 一般属 Child-Pugh B、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、 肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿,如血清白蛋白<35g/L,胆红素>35μ mol/L,ALT和 AST不同程度升高,凝血酶原活动度 (PTA) <60%。 亦可参照 2001年《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期 [32]。 (三) 携带者 1.慢性 HBV携带者 血清 HBsAg和 HBV DNA阳性,HBeAg或抗-HBe阳性,但 1年内连续 随访 3次以上,血清 ALT和 AST均在正常范围,肝组织学检查一般无明显异常。对血清 HBV DNA 阳性者,应动员其做肝穿刺检查,以便进一步确诊和进行相应治疗。 2.非活动性 HBsAg携带者 血清 HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于最低检测限,1 年内连续随访 3 次以上,ALT 均在正常范围。肝组织学 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 5 检查显示:Knodell 肝炎活动指数 ( HAI) <4或其他的半定量计分系统病变轻微。 (四) 隐匿性慢性乙型肝炎 血清 HBsAg阴性,但血清和 (或) 肝组织中 HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。 患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性。另约 20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除 HBV DNA阳性外,其余 HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 六、实验室检查 (一) 生化学检查 1.ALT和 AST 血清 ALT和 AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。 2.胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起 的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高,且呈进行性升高,每天上升≥1 倍正常值上限 (ULN),可≥10×ULN;也可出现胆红素与 ALT和 AST分离现象。 3.凝血酶原时间 (PT) 及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标, PTA是 PT 测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内 PTA进行性降至 40%以下为肝 衰竭的重要诊断标准之一,<20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比值 (INR) 来表示此项指标 者,INR值的升高同 PTA值的下降有同样意义。 4.胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。 5.血清白蛋白 反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降 或球蛋白升高,表现为血清白蛋白/球蛋白比值降低。 6.甲胎蛋白 (AFP) 明显升高往往提示 HCC,可用于监测 HCC的发生;AFP升高也可提示 大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,可能有助于判断预后。但应注意 AFP升高的幅度、持续时间、动 态变化及其与 ALT、AST的关系,并结合患者的临床表现和 B超等影像学检查结果进行综合。 (二) HBV血清学检测 HBV血清学标志包括 HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M,目前常采 用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化学发光法等检测。HBsAg 阳性表示 HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对 HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接 种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴而抗-HBs转阳,称为 HBsAg血清学转换;HBeAg阳性可作为 HBV 复制和传染性高的指标;抗-HBe 阳性表示 HBV 复制水平低 (但有前 C 区突变者例外);HBeAg 转 阴而抗-HBe转阳,称为 HBeAg血清学转换;抗-HBc IgM阳性提示 HBV复制,多见于乙型肝炎急 性期;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc IgG, 只要感染过 HBV,无论病毒是否被清除,此抗体均为阳性。 为了解有无 HBV与丁型肝炎病毒 (HDV) 同时或重叠感染,可测定 HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和 HDV RNA。 (三) HBV DNA、基因型和变异检测 1.HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平,主要用于慢性 HBV 感染的诊断、 血清 HBV DNA及其水平的监测,以及抗病毒疗效。 2.HBV 基因分型 常用的方法有:(1) 基因型特异性引物 PCR 法;(2) 限制性片段长度多 态性分析法 (RFLP);(3) 线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA);(4) PCR微量板核酸杂交酶联免疫法; (5) 基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局 (SFDA) 正式批准的 HBV基因 分型试剂盒。 3.HBV 耐药突变株检测[33, 34] 常用的方法有:(1) HBV聚合酶区基因序列分析法;(2) 限 制性片段长度多态性分析法 (RFLP);(3) 荧光实时 PCR法;(4) 线性探针反向杂交法等。 七、影像学诊断 可对肝脏、胆囊、脾脏进行 B 超、电子计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等检查。 影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如 HCC等。 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 6 八、病理学诊断 慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是:明显的汇管区炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞, 少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎 (interface hepatitis ),又称碎屑样坏死 (piecemeal necrosis)。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活 动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而 日趋显著。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积,肝纤维化及纤维间隔形 成。如进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱,形成假小叶并进展为肝硬化。 免疫组织化学法检测可显示肝细胞中有无 HBsAg和 HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型, 以及 HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示 HBV复制活跃;HBsAg包涵体型和周边型及 HBcAg核型表 达则提示肝细胞内存在 HBV。 慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级 (G)、纤维化程度的分期 (S),可参照 2001年《病毒性肝 炎防治方案》[32]。目前国际上常用 Knodell HAI 评分系统,亦可采用 Ishak、Scheuer 和 Chevallier 等评分系统或半定量计分方案,了解肝脏炎症坏死和纤维化程度,以及评价药物疗效[35-38]。 九、治疗的总体目标 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制或消除 HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝 纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改 善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒 治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。 十、抗病毒治疗的一般适应证[39-42] 一般适应证包括:(1) HBV DNA ≥105 拷贝/m l (HBeAg阴性者为 ≥104 拷贝/ml);(2) ALT ≥ 2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血总胆红素水平应<2×ULN;(3) 如 ALT <2 ×ULN, 但肝组织学显示 Knodell HAI ≥4,或≥G2炎症坏死。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗;对达不到上述治疗标准者,应监测病情变化, 如持续 HBV DNA阳性,且 ALT异常,也应考虑抗病毒治疗 (III)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的 ALT升高,也应排除因应用降酶药物后 ALT暂时 性正常。在一些特殊病例如肝硬化,其 AST水平可高于 ALT,对此种患者可参考 AST水平。 十一、抗病毒治疗应答[39-42] 治疗应答包含多项内容,有多种分类方法。 (一) 单项应答 1.病毒学应答 (virological response) 指血清 HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下 限,或较基线下降≥2 log10。 2.血清学应答 (serological response) 指血清 HBeAg转阴或 HBeAg血清学转换或 HBsAg转 阴或 HBsAg血清学转换。 3.生化学应答 (biochemical response) 指血清 ALT和 AST恢复正常。 4.组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规 定值。 (二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response) 治疗 12周时的应答。 2.治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时应答。 3.持久应答 (sustained response) 治疗结束后随访 6个月或 12个月以上,疗效维持不变, 无复发。 4.维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间表现为 HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,或 ALT正常。 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 7 5.反弹 (breakthrough) 达到了初始应答,但在未更改治疗的情况下,HBV DNA 水平重新 升高,或一度转阴后又转为阳性,可有或无 ALT升高。有时也指 ALT和 AST复常后,在未更改治 疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的 ALT和 AST升高。 6.复发 (relapse) 达到了治疗结束时应答,但停药后 HBV DNA重新升高或阳转,有时亦指 ALT和 AST在停药后的再度升高,但应排除由其他因素引起的 ALT和 AST升高。 (三)联合应答 (combined response) 1.完全应答 (complete response, CR) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后 ALT恢复正 常, HBV DNA 检测不出 (PCR法) 和 HBeAg血清学转换; HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,治疗 后 ALT恢复正常, HBV DNA检测不出 (PCR法)。 2.部分应答 (partial response, PR) 介于完全应答与无应答之间。如 HBeAg阳性慢性乙型肝 炎患者,治疗后 ALT恢复正常, HBV DNA <105 拷贝/ml,但无 HBeAg血清学转换。 3.无应答 (non- response, NR) 未达到以上应答者。 十二、干扰素治疗 荟萃分析表明,HBeAg阳性患者经普通干扰素α (普通 IFN α) 治疗 4~6个月后,治疗组和未 治疗组 HBV DNA转阴率 (杂交法) 分别为 37%和 17%,HBeAg转阴率分别为 33%和 12%,HBsAg 转阴率分别为 7.8%和 1.8%,其疗效与基线血清 ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关[39] (Ⅱ)。有 关 HBeAg阴性患者的 4次随机对照试验表明,治疗结束时应答率为 38%~90%, 但持久应答率仅为 10%~47% (平均 24%) [40, 41] (Ⅰ)。 有人报道,普通 IFNα 疗程至少 1年才能获得较好的疗效[42-44](Ⅱ)。 普通 IFN α (5MU 皮下注射,每日 1次) 治疗慢性乙型肝炎患者,其中部分患者可出现 ALT升高, 少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时,肝功能失代偿的发生率为<1%[45] (Ⅱ) 。 国际多中心随机对照临床试验显示,用聚乙二醇化干扰素 α-2a (PegIFNα-2a) (40 KD) 治疗 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (87%为亚洲人) 48周并停药随访 24周, HBeAg血清学转换率为 32%[46, 47];HBeAg阴性患者 (60%为亚洲人) 治疗 48周后随访 24周,HBV DNA <2×104拷贝/ml的患者为 43%[48],随访 48周时为 42%。 亚太地区一项 II期临床研究显示,每周 1次 PegIFN α-2a (40 KD) 治 疗 24周,随访 24周时的 HBeAg血清学转换率高于普通 IFNα (32%:25%,P<0.05)[49]。单用 PegIFN α-2b (12 KD) 或与拉米夫定联合应用治疗 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 52周,停药后随访 26周,两组 HBeAg血清学转换率均为 29%[6]。PegIFN α-2a (40 KD) 在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。 对普通 IFNα治疗后复发的患者,再用普通 IFNα治疗仍可获得疗效[42, 50] (Ⅱ),亦可换用其他 普通干扰素α亚型、PegIFNα-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。 (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前高 ALT水平;(2) HBV DNA< 2×108 拷贝/ml; (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝脏纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无 HCV、HDV或 HIV合并感染者。其中治疗前 HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主 要因素[51-54](II)。 治疗 12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。 (二) 干扰素治疗的监测和随访 治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括 ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、 甲状腺功能、血糖及尿常规;(3) 病毒学标志,包括 HBsAg、HBeAg、抗-HBe和 HBV DNA的基线 状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿 人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。 治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第 1个月,应每 1~2周检查 1次血常规,以后每月检查 1 次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括 ALT、AST 等,治疗开始后每月 1 次,连续 3 次,以 后随病情改善可每 3个月 1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每 3个月检测 1次 HBsAg、HBeAg、 抗-HBe和 HBV DNA;(4) 其他,每 3个月检测 1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前 就已存在甲状腺功能异常,最好先用药物控制甲状腺功能异常,然后再开始干扰素治疗,同时应每 月检查甲状腺功能;治疗前已患糖尿病者,也应先用药物控制糖尿病,然后再开始干扰素治疗;(5) 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 8 应定期评估精神状态,尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。 (三) 干扰素的不良反应及其处理[53] 干扰素的主要不良反应包括: 1.流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射 IFN α,或 在注射干扰素同时服用解热镇痛药,以减轻流感样症状 (III)。随疗程进展,此类症状可逐渐减轻或 消失。 2.一过性骨髓抑制 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞 绝对计数 ≤1.0×109/L,血小板 < 50×109/L,应降低 IFN α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐 增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L,血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细 胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。 3.精神异常 可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此,使用干扰素前应评估 患者的精神状况,治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应 (III),但对症状严重者, 应及时停用 IFN α。 4.干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素 抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、 血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。 5.其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管 并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述 反应时,应停止干扰素治疗。 (四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断 的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细 胞计数 <1.0 × 109/L和治疗前血小板计数 <50 × 109/L。 干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖 尿病、未控制的高血压、总胆红素>51 µmol/L特别是以间接胆红素为主者。 十三、核苷(酸)类似物治疗 (一) 拉米夫定 (lamivudine) 国内外随机对照临床试验表明,每日口服 100 mg可明显抑制 HBV DNA水平, HBeAg血清学 转换率随治疗时间延长而提高,治疗 1、2、3、4和 5年后 HBeAg血清转换率分别为 16%、17%、 23%、28%和 35%[55];治疗前 ALT水平较高者,一般 HBeAg血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗 可以减轻炎症,降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明,本药可降低肝功能失 代偿和 HCC 发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能,延长生存期[61-63]。国外研究结果 显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[64, 65]。 对乙型肝炎肝移植患者,移植前用拉米夫定;移植后,拉米夫定与 HBIG 联用,可明显降低肝 移植后 HBV再感染,并可减少 HBIG剂量。 随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 (第 1、2、3、4年分别为 14%、38%、49% 和 66%)[55, 66, 67], 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重,少数甚至 发生肝功能失代偿[68]。另外,部分患者在停用本药后,会出现 HBV DNA和 ALT水平升高[69],个别 患者甚至可发生肝功能失代偿。我国 SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患 者。 (二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) 目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德 福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明,在HBeAg阳 性慢性乙型肝炎患者,口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 9 转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%; 其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% [71];治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、 3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75, 76]。在 较大剂量时有一定肾毒性,主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降,但每日10 mg剂量对肾功能影 响较小[77],每日10 mg,治疗48~96周,约有2%~3%患者血清肌酐较基线值上升 >0.5mg /dl (44.2 µmol/L)。因此,对应用阿徳福韦酯治疗者,应定期监测血淸肌酐和血磷。 阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎,其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型 肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。 (三) 恩替卡韦 (entecavir) 恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III期临床研究表明,成人每日口服 0.5 mg能有效抑制 HBV DNA复制,疗效优于拉米夫定[78, 79];III期临床研究表明,对发生 YMDD变异者将剂量提高至每日 1mg 能有效抑制 HBV DNA复制[80]。对初治患者治疗 1年时的耐药发生率为 0,但对已发生 YMDD 变异患者治疗 1年时的耐药发生率为 5.8%[81]。我国 SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。 (四) 应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访 治疗前检查:(1) 生化学指标包括 ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2) 病毒学标志包括 HBeAg、 抗-HBe和 HBV DNA的基线状态或水平;(3) 根据病情需要,检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌 酐等。另外,有条件的单位治疗前后可行肝组织学检查。 治疗过程中应对相关指标定期监测和随访,以评价疗效和提高依从性:(1) 生化学指标治疗开 始后每月 1次,连续 3次,以后随病情改善可每 3个月 1次;(2) 病毒学标志治疗开始后每 3个月 检测 1次 HBsAg、HBeAg、抗-HBe和 HBV DNA;(3) 根据病情需要,检测血常规、血清磷酸肌酸 激酶和肌酐等指标。 无论治疗前 HBeAg阳性或阴性患者,于治疗 1年时仍可检测到 HBV DNA,或 HBV DNA下 降<2 log10者,应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药 1~3个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者, 不可轻易停药。 十四、免疫调节治疗 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一,但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方 法。胸腺肽α1可增强非特异性免疫功能,不良反应小,使用安全,对于有抗病毒适应证,但不能耐 受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者,有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周 2次,皮 下注射,疗程 6个月 (II-3)。 十五、其他抗病毒药物及中药治疗 苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取,已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服 制剂。我国的临床研究表明,本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗 HBV作用[82-84] 。但其抗 HBV 的确切疗效尚需进一步扩大病例数,进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,但多数药物缺乏严格随机对照研究,其抗病毒疗 效尚需进一步验证。 十六、关于联合治疗 1.不推荐干扰素联合拉米夫定治疗 HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎 (I)。对 IFN α、拉米夫 定序贯治疗的效果尚需进一步研究 (Ⅱ-2)。 2.不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者 (I)。 3.有研究报道,拉米夫定和胸腺肽α1的联合治疗可提高持久应答率,但尚需进一步证实。 4.干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证 实。 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 10 十七、抗病毒治疗的推荐意见 (一) 慢性 HBV携带者和非活动性 HBsAg携带者 对慢性 HBV携带者,应动员其做肝组织学检查,如肝组织学显示 Knodell HAI ≥4,或≥G2 炎症坏死者,需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者,建议暂不进行治疗。 非活动性 HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每 3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎 蛋白和影像学检查,一旦出现 ALT ≥2×ULN,且同时 HBV DNA阳性,可用 IFN α 或核苷 (酸) 类 似物治疗 (Ⅱ-2)。 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 对于 HBV DNA 定量 ≥ 1×105拷贝/ml,ALT水平≥2×ULN者,或 ALT<2×ULN,但肝组织 学显示 Knodell HAI ≥4,或≥G2炎症坏死者,应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿, 选用 IFN α (ALT水平应<10×ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗。 对 HBV DNA阳性但低于 1×105拷 贝/ml者,经监测病情 3个月,HBV DNA仍未转阴,且 ALT异常,则应抗病毒治疗 (III)。 1.普通 IFN α 5 MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量),每周 3次或隔日 1次,皮下或 肌肉内注射,一般疗程为 6个月 (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至 1年或更长[52] (II)。应 注意剂量及疗程的个体化。如治疗 6个月无应答者,可改用其他抗病毒药物。 2.PegIFN α-2a 180 µg,每周 1次,皮下注射,疗程 1年 (I)。剂量应根据患者耐受性等因 素决定。 3. 拉米夫定 100 mg,每日 1次口服。治疗 1年时,如 HBV DNA检测不到 (PCR法) 或 低于检测下限,ALT复常,HBeAg转阴但未出现抗-HBe者,建议继续用药,直至 HBeAg血清学转 换,经监测 2次 (每次至少间隔 6个月),仍保持不变者可以停药[85] (II),但停药后需密切监测肝脏 生化学和病毒学指标。 4.阿德福韦酯 10 mg,每日 1次口服。疗程可参照拉米夫定 [85] (II)。 5.恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为 1mg),每日 1次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量 ≥1×104拷贝/ml,ALT水平≥2×ULN者,或 ALT<2ULN,但肝组织学检查 显示 Knodell HAI ≥4,或 G2炎症坏死者,应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点,因此,应 治疗至检测不出 HBV DNA (PCR法),ALT复常。此类患者复发率高,疗程宜长,至少为 1年 (I)。 因需要较长期治疗,最好选用 IFN α (ALT水平应<10×ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生 率低的核苷 (酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者,则应监测病情变化,如持续 HBV DNA 阳性,且 ALT异常,也应考虑抗病毒治疗 (III)。 1.普通 IFN α 5MU,每周 3次或隔日 1次,皮下或肌肉内注射,疗程至少 1年 (I)。 2.PegIFN α-2a 180µg,每周 1次,皮下注射,疗程至少 1年 (I)。 3.阿德福韦酯 10 mg,每日 1次口服,疗程至少 1年。 当监测 3次 (每次至少间隔 6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和 ALT正常时可以停药[87](II)。 4.拉米夫定 100 mg,每日 1次口服,疗程至少 1年。治疗终点同阿德福韦酯[87] (II)。 5.恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为 1mg),每日 1次口服。疗程可参照阿德福韦 酯。 (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为 HBV DNA ≥105拷贝/ml,HBeAg阴性者为 HBV DNA ≥104拷 贝/ml,ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和 HCC的发生。 1.拉米夫定 100 mg,每日 1次口服。无固定疗程,需长期应用。 2.阿德福韦酯 10 mg,每日 1次口服。无固定疗程,需长期应用。 3.干扰素 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小 剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。 (五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 11 治疗指征为 HBV DNA阳性,ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制,改善肝功能, 以延缓或减少肝移植的需求,抗病毒治疗只能延缓疾病进展,但本身不能改变终末期肝硬化的最终 结局。干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,属禁忌证 (Ⅱ)。 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者,在其知情同意的基础上,可给予拉米夫 定治疗,以改善肝功能,但不可随意停药。一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐 药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。 (六) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的 HBsAg阳性者, 即使 HBV DNA阴性和 ALT正常,也应在治疗前 1周开始服用拉米夫定,每日 100 mg,化疗和免 疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (II-1, II-3)。对拉米夫定耐药者,可 改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至 病情恶化,应十分注意。 (七) 肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的 HBV感染相关疾病患者,应于肝移植术前 1~3个月开始服用拉米夫 定,每日 100 mg口服,术中无肝期加用 HBIG,术后长期使用拉米夫定和小剂量 HBIG (第 1周每 日 800 IU,以后每周 800 IU),并根据抗-HBs水平调整 HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓 度至少大于 100~150 mIU/ml,术后半年内最好大于 500 mIU/ml),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。 (八) 其他特殊情况的处理 1.普通 IFNα治疗无应答患者 经过规范的普通 IFNα治疗无应答患者,再次应用普通 IFN α治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用 PegIFNα-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。 2.强化治疗 指在治疗初始阶段每日应用普通 IFN α,连续 2~3周后改为隔日或每周 3次的 治疗。目前对此疗法意见不一,因此不予推荐 (Ⅲ)。 3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗 拉米夫定治疗期间可发生耐药突变,出现 “反弹”, 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I) 并重叠 1~3 个月或根据 HBV DNA检测阴
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