白三烯在哮喘中的调节作用

null白三烯调节剂 在哮喘治疗中的作用和地位白三烯调节剂 在哮喘治疗中的作用和地位null白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用和地位 白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用 白三烯调节剂在哮喘治疗中的地位白三烯调节剂的作用白三烯调节剂的作用降低气道的炎症反应 减少哮喘的发作 改善肺功能 减少哮喘症状 一定的支气管扩张作用 Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006炎症在哮喘中的重要性炎症在哮喘中的重要性AAAAI Pediatric Asthma: Promoting Best Practice –Guide for Managing Asthma in Children 白三烯在哮喘发病中的生物学作用 白三烯在哮喘发病中的生物学作用 Hay DWP.Chest 1997;111:35S-45S 气道平滑肌炎症细胞 (例如肥大细胞, 嗜酸粒细胞)气道上皮感觉神经 (C-纤维)半胱氨酰白三烯水肿血管粘液分泌增加降低粘液转运嗜酸粒细胞流入气道释放阳离子蛋白, 损伤上皮细胞收缩 和增殖 白三烯受体在炎症细胞的达白三烯受体在炎症细胞的表达单核细胞 肺巨噬细胞B淋巴细胞嗜酸粒细胞Figueroa DJ et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:226–233 Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006白三烯是重要的炎症介质，在各种炎症细胞中都有其受体的表达 白三烯是唯一通过抑制其作用可同时改善肺功能和哮喘症状的炎症介质 白三烯受体在大/小气道的表达 白三烯受体在大/小气道的表达中心气道周围气道 Evans J, et al. Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4呼吸性细支气管上皮平滑肌肺泡肺泡管白三烯存在于哮喘患者的气道中白三烯存在于哮喘患者的气道中 每天吸入糖皮质激素的剂量: 1444 µg 933 µgPavord ID et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-190902468101214对照组所有哮喘患者持续哮喘患者48小时内 哮喘急性发作p<0.02*p<0.05*p<0.02*即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯*与正常对照组比较痰液中白三烯的浓度（ng/ml)白三烯调节剂降低 气道组织嗜酸粒细胞水平白三烯调节剂降低 气道组织嗜酸粒细胞水平Nakamura Y, et al. Thorax 1998;53:835-41 P < 0.05白三烯受体拮抗剂对照组#:活化嗜酸粒细胞：EG2阳性嗜酸粒细胞活化嗜酸粒细胞（细胞数/mm2）白三烯调节剂降低 支气管肺泡灌洗液淋巴细胞水平白三烯调节剂降低 支气管肺泡灌洗液淋巴细胞水平Calhoun WJ et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1381–1389 # P<0.01 白三烯调节剂支气管肺泡灌洗液淋巴细胞（k\mL)抗原种类盐水低水平抗原中等水平抗原高水平抗原安慰剂#100806040200白三烯调节剂可以提高肺功能白三烯调节剂可以提高肺功能 双盲、安慰剂对照、交叉试验 19例18～60岁轻度哮喘患者 孟鲁司特治疗剂量为10mg 每阶段为4周治疗期, 2周洗脱期 评价指标：比气道传导率（sGaw）、残气量（RV） 及1秒用力呼气容积（FEV1）Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32 白三烯调节剂可以提高肺功能白三烯调节剂可以提高肺功能Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32p = 0.008孟鲁司特治疗组FEV1平均提高160mlFEV1自基线改变（L）-0.1-0.0500.050.10.150.2安慰剂孟鲁司特白三烯调节剂可以 改善气体陷闭及哮喘症状白三烯调节剂可以 改善气体陷闭及哮喘症状Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32p = 0.006p = 0.0075sGaw (L/s/cm H2 O/L)RV（L）RV的改善，与哮喘患者的早晨气短、喘息和胸闷 的改善密切相关 (r＝0.51-0.64, p＝0.008-0.06)-0.16-0.13-0.1-0.07-0.04-0.010.020.05安慰剂孟鲁司特不同剂量的白三烯调节剂 对哮喘患者肺功能的改善不同剂量的白三烯调节剂 对哮喘患者肺功能的改善双盲、平行、随机对照临床研究 481例慢性哮喘患者，分为4组：安慰剂组、孟鲁司特 2mg、10mg、50mg组 3周的干预治疗，1周的安慰剂洗脱期 评价指标：包括FEV1 、 PEFR (呼气流速峰值)Noonan MJ et al .Eur Respir J 1998; 11: 1232–1239null不同剂量的白三烯调节剂 对哮喘患者肺功能的改善Noonan MJ et al .Eur Respir J 1998; 11: 1232–1239##########与安慰剂比较P<0.05自 基 线 改 变 （％）-12581114172023早晨FEV1下午FEV1早晨PEFR下午PEFR安慰剂孟鲁司特2mg孟鲁司特10mg孟鲁司特50mg不同剂量的白三烯调节剂 对哮喘患者症状的改善不同剂量的白三烯调节剂 对哮喘患者症状的改善日间症状评分β2受体激动剂的应用夜间觉醒Noonan MJ et al .Eur Respir J 1998; 11: 1232–1239######## P<0.05自 基 线 改 变-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20安慰剂孟鲁司特2mg孟鲁司特10mg孟鲁司特50mg 白三烯调节剂的支气管扩张作用 白三烯调节剂的支气管扩张作用Spector SL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6 随机、双盲、安慰剂对照研究 14例咳嗽变异性哮喘患者 8例接受孟鲁司特10 mg治疗，6例接受安慰剂 7－10天导入期， 4周治疗期 评价指标：咳嗽频率 白三烯调节剂对哮喘患者咳嗽症状的改善咳 嗽 频 率 自 基 线 降 低 (%) 白三烯调节剂对哮喘患者咳嗽症状的改善Spector SL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6-20.70%-75.70%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%安慰剂孟鲁司特null白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用和地位 白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用 白三烯调节剂在哮喘治疗中的地位nullGINA 2006－白三烯调节剂 白三烯调节剂作为哮喘控制药物，突出了它的治疗地位，尤其是在成人治疗领域Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006null哮喘教育 环境控制缓释茶碱低剂量ICS 加白三烯调节剂抗IgE治疗白三烯调节剂中/高剂量ICS白三烯调节剂 （受体拮抗剂或 合成抑制剂）口服糖皮质激素 (最小剂量)中/高剂量ICS 加长效2-激动剂低剂量ICS 加长效2激动剂低剂量 吸入性糖皮质 激素(ICS)加用一种 或多种加用一种 或多种选择一种选择一种 可选择 控制药物按需使用速效2-激动剂 按需使用 速效2-激动剂第一步第二步第三步第四步第五步增加降低Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006低剂量ICS 加缓释茶碱白三烯调节剂在哮喘治疗中的新地位白三烯调节剂单药治疗轻度哮喘白三烯调节剂单药治疗轻度哮喘Theodore F. R et al .Arch intern med 1998, 158(8): 1213- 1220 多中心、双盲、平行、随机对照临床研究 681例慢性轻度哮喘患者 408例接受孟鲁司特10mg，273例接受安慰剂 2周导入期，治疗12周，3周洗脱期 评价指标：FEV1和外周血嗜酸性粒细胞计数白三烯调节剂单药治疗减少气道炎症白三烯调节剂单药治疗减少气道炎症嗜 酸 粒 细 胞 自 基 线 的 改 变 P<0.001Theodore F. R et al .Arch intern med 1998, 158(8): 1213- 1220×109/L-0.12-0.09-0.06-0.0300361215研究观察时间（周）安慰剂孟鲁司特白三烯调节剂单药治疗改善肺功能白三烯调节剂单药治疗改善肺功能Theodore F. R et al .Arch intern med 1998, 158(8): 1213- 1220P<0.001FEV1自基线的改变（％）0246810121403691215研究观察时间（周）安慰剂孟鲁司特白三烯调节剂单药治疗改善哮喘症状白三烯调节剂单药治疗改善哮喘症状日 间 症 状 评 分 自 基 线 的 改 变Theodore F. R et al .Arch intern med 1998, 158(8): 1213- 1220P<0.001-0.6-0.4-0.2-003691215研究观察时间（周）安慰剂孟鲁司特白三烯调节剂单药 治疗哮喘合并过敏性鼻炎 白三烯调节剂单药 治疗哮喘合并过敏性鼻炎 安慰剂安慰剂 (n=230)孟鲁司特 (n=225)*Day –14Day –4Week 0 Week 3第 I 阶段 安慰剂 导入第 II 阶段 双盲治疗洗脱期* 孟鲁司特的剂量为每晚10 mg 两组必要时均应用SABA 纳入标准为18岁以上、同时存在过敏性鼻炎的慢性哮喘患者 Busse WW et al .Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:60–68白三烯调节剂单药治疗 显著改善哮喘的控制白三烯调节剂单药治疗 显著改善哮喘的控制–0.7–0.6–0.5–0.4–0.3–0.2–0.100.1评 分 自 基 线 的 改 变 –0.34安慰剂 (n=229)–0.54孟鲁司特 (n=223)p=0.002Busse WW et al .Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:60–68白三烯调节剂单药治疗 显著改善哮喘的控制白三烯调节剂单药治疗 显著改善哮喘的控制0自 基 线 的 改 变–0.4% (–0.6 to –0.2)β激动剂的使用夜间症状评分–0.8% (–1.0 to –0.6)安慰剂 (n=416) 孟鲁司特(n=415)p=0.003p<0.001–0.2–0.1–0.3–0.5–0.4–0.6–0.7–0.8–0.9–0.07% (–0.12 to –0.02)–0.17% (–0.22 to –0.12)0–0.10–0.05–0.15–0.20Busse WW et al .Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:60–68白三烯调节剂单药治疗显著改善肺功能 白三烯调节剂单药治疗显著改善肺功能 20自 基 线 的 改 变1.3% (–4.4 to 7.0)早晨PEFR (L/min)晚上PEFR (L/min)17.2% (11.3 to 23.1)p<0.001p<0.001151050–5–2.0% (–7.7 to 3.6)11.3% (5.5 to 17.1)安慰剂 (n=416) 孟鲁司特 (n=415)Busse WW et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:60–68null白三烯调节剂单药治疗 显著改善过敏性鼻炎总体评分 *评分越低表示自研究开始后鼻炎的症状改善越好 Busse WW et al .Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:60–68评 分* 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 02.40安慰剂 (n=218)2.15孟鲁司特 (n=205)p=0.054（LS mean +SE)白三烯调节剂单药治疗运动诱发哮喘白三烯调节剂单药治疗运动诱发哮喘多中心、双盲、平行、随机对照临床研究 106例运动诱发哮喘患者 52例 接受孟鲁司特10mg，54例接受安慰剂 12周治疗期，2周洗脱期 评价指标： FEV1、运动后FEV1恢复的时间Jonathan,et al.N Engl J Med 1998,339;(3):147-152白三烯调节剂单药治疗运动诱发哮喘 显著改善肺功能白三烯调节剂单药治疗运动诱发哮喘 显著改善肺功能Jonathan,et al.N Engl J Med 1998,339;(3):147-152孟鲁司特安慰剂运动后时间(min)孟鲁司特减少运动后FEV1的下降FEV1改变（％）0-5-10-15-20-25-30-35-40051015304560（n=54）（n=52）白三烯调节剂单药治疗运动诱发哮喘 显著改善肺功能白三烯调节剂单药治疗运动诱发哮喘 显著改善肺功能洗脱期孟鲁司特缩短最低FEV1恢复至基线的时间（min）**** P<0.05最 低 FEV1 恢 复 至 基 线 的 时 间 （min）Jonathan,et al.N Engl J Med 1998,339;(3):147-15225303540455055606570基线4周8周12周14周试验观察时间安慰剂孟鲁司特 白三烯调节剂与ICS 长期疗效具有相似性（MIAMI研究） 白三烯调节剂与ICS 长期疗效具有相似性（MIAMI研究）为期1年、平行对照、多中心的研究 380例15～85岁轻度持续哮喘患者 189例 接受孟鲁司特10mg，191例 接受氟替卡松 88ug，Bid 治疗12周，随访36周 评价指标：无需缓解药物治疗天数Robert S.et al. Am J of Med 2005 ;118: 649-657白三烯调节剂与ICS 长期疗效具有相似性（MIAMI研究）白三烯调节剂与ICS 长期疗效具有相似性（MIAMI研究） Robert S.et al. Am J of Med 2005 ;118: 649-657无 需 缓 解 治 疗 天 数双盲期开放标志期基线FEV>86%氟替卡松孟鲁司特1009080706050403020100基线周6周12周16周32周48Bnull哮喘教育 环境控制缓释茶碱低剂量ICS 加白三烯调节剂抗IgE治疗白三烯调节剂中/高剂量ICS白三烯调节剂 （受体拮抗剂或 合成抑制剂）口服糖皮质激素 (最小剂量)中/高剂量ICS 加长效2-激动剂低剂量ICS 加长效2激动剂低剂量 吸入性糖皮质 激素(ICS)加用一种 或多种加用一种 或多种选择一种选择一种 可选择 控制药物按需使用速效2-激动剂 按需使用 速效2-激动剂第一步第二步第三步第四步第五步增加降低Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006低剂量ICS 加缓释茶碱白三烯调节剂在哮喘治疗中的新地位null对于未达控制的中重度哮喘 增加ICS剂量临床受益有限 超过通常剂量范围增加ICS剂量可能并不能带来疗效的进一步改善 高剂量ICS增加局部和全身的副作用 指南建议：尽可能用最少的剂量控制疾病治 疗 反 应ICS剂量 (µg)0 50 100 200 400 800 1600疗效 全身副作用 Global Initiative for Asthma (GINA): Pocket Guide for Asthma Management and Prevention National Institutes of Health Publication No. 95-3659B, Bethesda, MD, 1998 Lipworth BJ, et al. Semin Respir Crit Care Med 1998;19(6):625-646 Bisgaard H Pediatr Pulmonol 1997;Suppl 15:27-33LABA治疗哮喘的优缺点LABA治疗哮喘的优缺点长效β2-激动剂（LABA）作为哮喘的联合用药，可以改善肺功能、减轻哮喘症状 单用可能掩盖气道的炎症反应，使哮喘恶化无法得到及时治疗 单用可能与增加哮喘死亡率相关 Global Initiative for Asthma (GINA):Pocket Guide for Asthma Management and Prevention McIvor RA et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;158:924-930.ICS与白三烯调节剂联合 共同影响气道的炎症过程ICS与白三烯调节剂联合 共同影响气道的炎症过程抑制激素敏感炎症介质 (如细胞因子)白三烯调节剂Sampson DZ..Clin Exp Allergy 1999;29:1449–1453 Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21–S27 Claesson H-E, et al. J Intern Med 1999;245:205–227 Price DB et al Thorax 2003;58:211–216吸入型糖皮质激素阻断白三烯半胱氨酰白三烯激素敏感炎症介质 (如细胞因子)null双盲、随机对照、平行进行的临床观察研究 639例18~70岁轻到中度哮喘患者 治疗16周 评价布地奈德联合孟鲁司特的疗效M J Vaquerizo, et al .Thorax 2003;58;204-210 ICS联合白三烯调节剂治疗哮喘（CASIOPEA研究） 布地奈德+安慰剂组（313例） 布地奈德+10mg孟鲁司特组 (326例） null哮喘未 发作时间比例哮喘发作 时间比例夜间 觉醒比例ICS联合白三烯调节剂改善哮喘的控制（CASIOPEA研究）M J Vaquerizo, et al .Thorax 2003;58;204-210 比 例 (%)P=0.001P=0.03P=0.01010203040506070布地奈德加安慰剂布地奈德加孟鲁司特null布地奈德+10mg孟鲁司特治疗组，应用β2激动剂的比率下降3020100-10-20-30-4036912151821天试验开始治疗21天中β2受体激动剂应用β2激动剂的应用（％，与基线比较）P = 0.05布地奈德布地奈德 + 10 mg 孟鲁司特M J Vaquerizo, et al .Thorax 2003;58;204-210 ICS联合白三烯调节剂改善哮喘的控制（CASIOPEA研究）null布地奈德+10mg孟鲁司特治疗组，日间哮喘症状评分下降试验治疗时间0.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7246810121416周P = 0.05布地奈德布地奈德 + 10 mg 孟鲁司特M J Vaquerizo, et al .Thorax 2003;58;204-210 日间哮喘症状评分（自基线的改变）ICS联合白三烯调节剂改善哮喘的控制（CASIOPEA研究）ICS联合白三烯调节剂可降低ICS的用量ICS联合白三烯调节剂可降低ICS的用量Löfdahl CG, BMJ 1999;319;87-90多中心、随机、双盲、安慰剂控制试验 226例应用高剂量ICS治疗的慢性哮喘患者 每2周根据病情调整ICS的剂量，共12周 评价指标：所需ICS剂量的变化 ICS+安慰剂组（113例） ICS+10mg孟鲁司特组 (113例） ICS联合白三烯调节剂可降低ICS的用量 ICS联合白三烯调节剂可降低ICS的用量下 降 30%下 降 47%# 与安慰剂比较P=0.046#Löfdahl CG, BMJ 1999;319;87-904006008001000安慰剂孟鲁司特分组前需量试验中最低需量null为期12周、多中心、随机、双盲、平行对照临床研究 889例18~70岁轻到中度哮喘患者 1个月导入期，12周治疗期 评价布地奈德联用孟鲁司特的疗效Price, et al. Thorax 2003;58:211–216 布地奈德1600 µg +安慰剂组（441例） 布地奈德800 µg +10mg孟鲁司特组（448例）ICS联合白三烯调节剂 与双倍剂量ICS疗效相当 (COMPACT) ICS联合白三烯调节剂 与双倍剂量ICS疗效相当(COMPACT) ICS联合白三烯调节剂 与双倍剂量ICS疗效相当(COMPACT) AM PEF 440天数390400410420430-14-7071421283542485663707784孟鲁司特 + 布地奈德 800 µg布地奈德 1600 µg导入P>0.05Price, et al. Thorax 2003;58:211–216(L/min) ICS联合白三烯调节剂 与双倍剂量ICS疗效相当(COMPACT) ICS联合白三烯调节剂 与双倍剂量ICS疗效相当(COMPACT) 降低哮喘症状评分减少β2受体激动剂的应用哮 喘 症 状 评 分Β2 激 动 剂 使 用 P＝0.510P＝0.908Price, et al. Thorax 2003;58:211–216(喷/天）1.822.22.42.62.83024681012试验周次1.61.71.81.922.12.22.3024681012试验周次布地奈德1600 ug布地奈德800ug+孟鲁司特10mg白三烯调节剂联合ICS治疗未达控制的哮喘 （IMPACT研究）白三烯调节剂联合ICS治疗未达控制的哮喘 （IMPACT研究）为期52周、多中心、随机、双盲对照研究 1490例15～72岁经ICS治疗未达控制的慢性哮喘患者 4周导入期 ， 48周治疗期 评估指标：哮喘发作、外周血嗜酸粒细胞计数Bjermer L,et al. BMJ 2003;327;891－6 孟鲁司特10 mg + 氟替卡松 100μg（ 747例 ） 沙美特罗100ug + 氟替卡松 100μg（ 743例） 外 周 血 嗜 酸 粒 细 胞 计 数 自 基 线 下 降 沙美特罗 氟替卡松孟鲁司特 氟替卡松P＝0.011Bjermer L,et al. BMJ 2003;327;891－6白三烯调节剂联合ICS减少气道炎症（IMPACT研究） 白三烯调节剂联合ICS减少哮喘发作（IMPACT研究） 白三烯调节剂联合ICS减少哮喘发作（IMPACT研究） 哮喘发作病例数 %治疗时间（周）孟鲁司特 + 氟替卡松 沙美特罗 + 氟替卡松P＝0.599Bjermer L,et al. BMJ 2003;327;891－6白三烯调节剂与β2激动剂的选用白三烯调节剂与β2激动剂的选用慢性持续性哮喘每日吸入400-800ug/d BDP（或相当剂量）评价吸入方法 检查顺应性 排除诱发因素肺功能变化不大 或合并过敏性鼻炎加白三烯受体拮抗剂症状控制加LABAnoyesno加LABA制订长期随访计划 肺功能下降症状控制加白三烯受体拮抗剂Currie GP et al.Chest 2005, 128:2954-62总 结总 结 2006GINA推荐白三烯调节剂为除ICS外惟一的单用长期控制药物 白三烯调节剂作为联合用药 －显著改善应用ICS未能控制的哮喘 －减少中、重度哮喘患者ICS的用量 －减少哮喘发作谢 谢!谢 谢!