帕金森病治疗指南

治疗反应直至死亡。 51运动波动和异动不仅见于帕金森病 ,也可发生在 MSA。早期运动波动是 MSA的指征 , MSA发病年龄多小于 帕金森病。 61不规则的肌张力障碍见于 2%帕金森病 ,尤其是青少 年发病的帕金森病 ,也是 PARK2帕金森症和左旋多巴反应 性肌张力障碍的典型特征。 71病理证实的帕金森病也可以有不典型特征 ,如早期 出现严重的痴呆 ,早期出现严重的自主神经功能障碍 ,波动 性谵妄状态 ,失用 ,肌阵挛和局灶肌张力障碍。 参 考 文 献 1 Calne DB, Snow BJ, Lee C1 Criteria for diagnosing Parkinson’s disease1 Ann Neurol, 1992, 32 Supp l: 12521271 2 Gelb GJ, O liver E, Gilman S1 D iagnostic criteria for Parkinson’s disease1 A rch Neurol, 1999, 56: 332391 3 Gibb WRG1 The neuropathology of Parkinson’s disease1 In: JankovicJ, Tolosa E, eds1 Parkinson’s disease and movement disorders1Baltimore: U rban and Schwarzenberg, 19881 205222314 KollerWC1 How accurately can Parkinson’s disease be diagnosed?Neurology, 1992, 42Supp l 1: 621615 Paulson HL, Stern M1 Clinical Manifestations of Parkinson ’sdisease1 In: W atts RL, Koller WC, eds1 Movement disorders1 NewYork: McGraw2H ill, 20041 233224516 Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, et al1 Accuracy of clinicaldiagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico2pathologicalstudy of 100 cases1 J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1992, 55: 181218417 The Guideline Review Panel of N ICE ( the national institute forclinical excellence ) 1 D iagnosis and management in p rimary andsecondary care1 In Parkinson’s disease—full guideline, secondconsultation, 20061 342381 (收稿日期 : 2006202208)(本文编辑 :陈秀华 ) 通信作者 :陈生弟 , 200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院 神经科 帕金森病治疗指南 中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组 　　帕金森病 ( Parkinson disease, PD ) , 又名震颤麻痹 (paralysis agitans) ,是一种常见的中老年神经系统变性疾 病。随着人口的老龄化 ,其发病率呈逐年上升趋势 ,给家庭 和社会都造成了负面影响。从 1817年 Parkinson首次描述 PD至今 ,对 PD的认识已将近 190年。最近的 30余年 ,尤其 是近 10多年 ,无论是对 PD发病机制的认识 ,还是对治疗手 段的探索 ,都有了长足的进步。而目前国内对 PD的治疗存 在众多的不规范 ,有必要制定一个符合我国实际的科学的治 疗指南。 治疗原则 一、综合治疗 PD的治疗应采取综合治疗 ,包括药物治疗、手术治疗、 康复治疗、心理治疗等 ,其中药物治疗是首选且是主要的治 疗手段。目前应用的治疗手段 ,无论药物或手术 ,只能改善 症状 ,不能阻止病情的发展 ,更无法治愈。因此 ,治疗不能仅 顾及眼前 ,而不考虑将来。 二、用药原则 应坚持“剂量滴定 ”、“细水长流、不求全效 ”的用药原 则 ;用药剂量应以“最小剂量达到满意效果 ”;治疗既应遵循 一般原则 ,又应强调个体化特点 ,不同患者的用药选择不仅 要考虑病情特点 ,而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承 受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症 状 ,并尽可能延长症状控制的年限 ,同时尽量减少药物的副 作用和并发症。 药物治疗 一、保护性治疗 保护性治疗的目的是延缓疾病的发展 ,改善患者的症 状。原则上 , PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗。目 前临床上作为保护性治疗的药物主要是单胺氧化酶 B型 (MAO2B)抑制剂司来吉兰。曾报道司来吉兰 +维生素 E (即 DATATOP)治疗可延缓疾病发展 (约 9个月 ) ,可推迟左 旋多巴使用的时间 [ 1 ] ,但事实上司来吉兰是否具有神经保护 作用仍然悬而未决 [ 2 ]。最近的几项临床试验提示多巴胺受 体 (DR)激动剂 (详见后述 )和辅酶 Q10也可能有神经保护 作用。辅酶 Q10 1200 mg/d有明确的延缓疾病运动功能恶 化的作用 [ 3 ]。 二、症状性治疗 (一 ) 早期 PD治疗 (Hoehn2Yahr Ⅰ～Ⅱ级 ) 1. 何时开始用药 疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响 ,应鼓励 患者坚持工作 ,参与社会活动和医学体疗。可适当暂缓用 药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力 ,则应开始症状 性治疗。 2. 首选药物原则 (图 1) (1)老年前期 ( < 65岁 )患者 ,且不伴认知障碍 ,可有如 ·904·中华神经科杂志 2006年 6月第 39卷第 6期　Chin J Neurol, June 2006, Vol 39, No16 图 1　PD的治疗策略 下选择 : ①DR激动剂 ; ②司来吉兰 ,或加用维生素 E; ③复方 左旋多巴 +儿茶酚氧位甲基转移酶 (COMT)抑制剂 ; ④金刚 烷胺和 (或 )抗胆碱能药 :震颤明显而其他抗 PD药物效果不 佳时 ,选用抗胆碱能药 ; ⑤复方左旋多巴 :一般在 ①、②、④方 案治疗效果不佳时可加用。但在某些患者 ,如果出现认知功 能减退 ,或因特殊工作之需 ,需要显著改善运动症状 ,复方左 旋多巴也可作为首选。 (2)老年 (≥65岁 )患者 ,或伴认知障碍 :首选复方左旋 多巴 ,必要时可加用 DR激动剂、MAO2B抑制剂或 COMT抑 制剂。尤其老年男性患者尽可能不用苯海索 ,除非是有严重 震颤并明显影响日常生活能力的患者。 3. 治疗药物 (1)抗胆碱能药 :主要药物有苯海索 (安坦 ) ,用法 1～ 2 mg, 3次 / d。此外有开马君、苯甲托品、东莨菪碱、环戊丙 醇和安克痉。主要适用于有震颤的患者 ,而对无震颤的患者 一般不用 ,尤其老年患者慎用 ,闭角型青光眼及前列腺肥大 患者禁用。 (2)金刚烷胺 :用法 50～100 mg,每日总剂量不要超过 200 mg , 2～3次 / d,末次应在下午 4时前服用。对少动、强 直、震颤均有改善作用 ,对伴异动症患者可能有帮助。肾功 能不全、癫 、严重胃溃疡、肝病患者慎用 ,哺乳期妇女禁用。 (3)复方左旋多巴 (苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多 巴 ) :初始用量 62. 5～125 mg, 2～3次 / d,根据病情而渐增剂 量至疗效满意和不出现不良反应为止 ,餐前 1 h或餐后 1. 5 h服药。活动性消化道溃疡者慎用 ,闭角型青光眼、精神病 患者禁用。 (4) DR 激动剂 :目前大多推崇 DR 激动剂为首选药 物 [ 4 ] ,尤其对于早期的年轻患者。因为这类长半衰期制剂能 避免对纹状体突触后膜 DR产生“脉冲 ”样刺激 ,从而预防或 减少运动并发症的发生 [ 5 ]。激动剂均应从小剂量开始 ,渐增 剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止。不 良反应与复方左旋多巴相似 ,不同之处是症状波 动和异动症发生率低 ,而体位性低血压和精神症 状发 生 率 较 高。目 前 国 内 有 : ①溴 隐 亭 ( bromocrip tine) :初始剂量 0. 625 mg,每日 1次 ,每 隔 5天增加 0. 625 mg,有效剂量 2. 5～15 mg/d,分 2～3次口服 ; ②培高利特 ( pergolide) :初始剂量 0. 025 mg,每日 1次 ,每隔 5天增加 0. 025 mg,逐 渐增量 ,有效剂量 0. 375～1. 5 mg/d,分 3次口服 ; ③吡贝地尔缓释片 ( p iribedil SR ) :初始剂量 50 mg,每日 1次 ,必要时每周增加 50 mg,有效剂量 50～250 mg,需用大剂量治疗时可分 3次口服 ; ④ α二氢麦角隐亭 : 2. 5 mg,每日 2次 ,每隔 5天增 加 2. 5 mg,有效剂量 30 ～50 mg/d,分 3 次口 服 [ 6 ]。上述 4种药物之间的剂量转换为 (①∶② ∶③∶④ = 10∶1∶100∶60) ,可作参考 [ 7 ]。国内尚未 上市的药物有卡麦角林 ( cabergoline)、罗匹尼罗 ( rop inirole)、普拉克索 ( p ram ipexole)、罗替戈汀 ( rotigotine)、麦角乙脲 ( lisuride)和阿朴吗啡 ( apomorphine)。 (5)MAO2B抑制剂 :目前国内有司来吉兰 ,用法为 2. 5～ 5 mg,每日 2次 ,应早、中午服用 ,勿在傍晚应用 ,以免引起失 眠。胃溃疡者慎用 ,禁与 52羟色胺再摄取抑制剂 ( SSR I)合 用。国内尚未上市的药物有拉扎贝胺 ( lazabem ide)和雷沙吉 兰 ( rasagiline)。 (6) COMT抑制剂 : 恩托卡朋 ( entacapone) 或托卡朋 ( tolcapone)。前者每次 100～200 mg,随左旋多巴制剂同时 服用 ,每日最多 1600 mg;后者每次 100～200 mg,每日 3次口 服 ,须与复方左旋多巴合用 ,单用无效。不良反应有腹泻、头 痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等。 托卡朋有可能导致肝功能损害 ,故须严密监测肝功能。若从 治疗之初就合用复方左旋多巴和 COMT抑制剂 ,有可能预防 或延迟运动并发症的发生 ,目前这一观点正在临床验证之 中 [ 8 ]。 (二 )中期 PD治疗 (Hoehn2Yahr Ⅲ级 ) 若在早期阶段首选 DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺 / 抗胆碱能药治疗的患者 ,发展至中期阶段时 ,则症状改善往 往已不明显 ,此时应添加复方左旋多巴治疗 ;若在早期阶段 首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者 ,症状改善往往也不显 著了 ,此时应适当加大剂量或添加 DR激动剂、司来吉兰或 金刚烷胺 ,或 COMT抑制剂。 (三 )晚期 PD治疗 (Hoehn2Yahr Ⅳ～Ⅴ级 ) 晚期 PD的临床现极其复杂 ,其中有药物的不良反 应 ,也有疾病本身进展因素参与。在此不得不重申的是 ,由 于对晚期 PD治疗应对乏术 ,早期治疗对策尤显重要 ,临床 医师应该在治疗初期即考虑长远效果 ,以免“亡羊补牢 ”。 晚期 PD患者的治疗 ,一方面继续力求改善运动症状 ,另一 方面处理一些可能产生的运动并发症和非运动症状。 ·014· 中华神经科杂志 2006年 6月第 39卷第 6期　Chin J Neurol, June 2006, Vol 39, No16 1. 运动并发症的治疗 :运动并发症 (症状波动和异动 症 )是晚期患者在治疗中最棘手的不良反应 ,治疗包括药物 剂量、用法等治疗调整和手术治疗 (主要是脑深部电刺 激术 )。 (1)症状波动的治疗 [ 6, 9 ] :症状波动包括剂末现象、延迟 “开 ”或无“开 ”反应、不可预测的“关期 ”发作。其处理原则 为 :在复方左旋多巴应用的同时 ,首选增加半衰期长的 DR 激动剂 [ 10, 11 ] ,或增加对纹状体产生持续性 DA能刺激 (CDS) 的 COMT抑制剂 [ 8 ] ,或增加 MAO2B抑制剂 ;也可以维持总剂 量不变 ,增加左旋多巴的次数 ,减少每次服药剂量 ;也可改用 控释片或缓释剂以延长左旋多巴的作用时间 ,但剂量要增加 20% ～30%。避免饮食 (含蛋白质 )对左旋多巴吸收及通过 血脑屏障的影响 ,餐前 1 h或餐后 1. 5 h服用 ,减少全天蛋白 摄入量或重新分配蛋白饮食可能有效。严重“关期 ”患者可 采用皮下注射阿朴吗啡 ( apomorphine)。持续性 DA能刺激 , 即微泵持续给予左旋多巴或 DR激动剂 ( lisuride) ,不仅能减 少“关期 ”,而且不会恶化异动症 ,甚至还能减少其发生 ,但 由于实施有困难 ,目前主要用于研究。无计可施时再考虑手 术治疗 (图 2)。 图 2　症状波动的处理原则 　　 (2)异动症的治疗 [ 6, 9 ] :异动症包括剂峰异动症、双向异 动症和肌张力障碍。其治疗首先考虑减少左旋多巴的用量。 如果患者是左旋多巴单药治疗 ,那么先考虑合用 DR激动 剂 ,并逐渐减少左旋多巴剂量 ;也可加用 COMT抑制剂 ,但要 注意加药后的头一两天异动症会加重 ,这时需要减少左旋多 巴的用量。如果患者对左旋多巴的剂量很敏感 ,可以考虑应 用水溶性制剂。最好停用控释片 ,避免累积效应。已有研究 显示持续输注 DR激动剂或左旋多巴可以同时改善异动症 和症状波动 ,现正在试验口服制剂是否能达到同样效果。其 他抗异动症的药物也在研究之中 ,文献报道金刚烷胺有抗异 动症的效果。非典型镇静药和各种作用于基底节非 DA能 的药物也正在研发之中。手术治疗是最后的考虑 (图 3)。 2. 非运动症状 : PD的非运动症状包括神经精神障碍、自 主神经功能紊乱、摔跤和睡眠障碍等。对它们的治疗必须遵 循一定的原则。 图 3　异动症的处理原则 　　 (1)神经精神障碍的治疗 [ 12 ] :出现精神症状时 ,先停用 最后应用的药物或首先考虑依次逐减或停用如下抗 PD药 物 ,抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、DR激动剂。若采取以 上措施患者仍有症状 ,则将左旋多巴逐步减量。如果药物调 整效果不理想或必须以加重 PD症状为代价 ,就要考虑对症 下药。对于认知障碍和痴呆 ,可应用胆碱酯酶抑制剂 ,如石 衫碱甲、多奈哌齐 ( donepezil)、利伐斯明 ( rivastigm ine)或加 兰他敏 ( galantam ine)。对于幻觉和谵妄 ,可选用氯氮平 ( clozap ine)、奥氮平 (olanzap ine)等 ,因可能有骨髓抑制作用 , 应定时做血常规检查。对于抑郁 ,可考虑选择性 52羟色胺再 摄取 抑 制 剂 ( SSR I)。对 于 易 激 惹 状 态 , 劳 拉 西 泮 ( lorazepam)和地西泮 ( diazepam)比较有效。 (2)自主神经功能障碍的治疗 [ 13 ] :最常见的自主神经功 能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。对于便秘 , 增加饮水量和高纤维含量的食物对大部分患者行之有效。 可以考虑停用抗胆碱能药。乳果糖 ( lactulose)、龙荟丸、大黄 片、番泻叶等治疗有效。有泌尿障碍的患者需减少晚餐后的 摄水量 , 也可试用奥昔布宁 ( oxybutynin )、溴丙胺太林 ( p ropantheline )、托 特 罗 定 ( tolterodine ) 和 莨 菪 碱 ( hyoscyam ine)等外周抗胆碱能药。位置性低血压患者应增 加盐和水的摄入量 ;睡眠时抬高头位 ,不要平躺 ;可穿弹力 裤 ;不要快速地从卧位起来 ;α2肾上腺素能激动剂米多君 (m idodrine)治疗有效。教育患者和家属认识到食物、高温和 用力会降低血压也是项必需措施。 (3)姿势反射障碍、冻结和慌张步态的治疗 [ 14 ] :姿势反 射障碍、冻结和慌张步态是 PD患者摔跤的最常见原因 ,目 前缺乏有效的治疗措施。姿势反射障碍容易在变换体位 ,如 转身、起身和弯腰时发生 ,关键是做好预防工作。对于冻结 和慌张步态 ,药物治疗通常无效 ,调整左旋多巴或 DR激动 剂剂量偶尔会有效。主动调整重心、摇摆身体走路、踏步走、 大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走以及跨越物体 (真实的 或假想的 )等可能有所帮助。必要时使用拐杖、三脚架甚至 轮椅 ,做好防护。 (4)睡眠障碍的治疗 [ 15 ] :睡眠障碍主要包括失眠、不宁 腿综合征 (RLS)和周期性肢体运动病 ( PLMS)。失眠如果与 夜间的 PD症状相关 ,加用左旋多巴控释片、DR激动剂或 ·114·中华神经科杂志 2006年 6月第 39卷第 6期　Chin J Neurol, June 2006, Vol 39, No16 COMT抑制剂会有效。但如果是异动症引起的 ,需将睡前服 用的抗 PD药物减量。如果患者正在服用司来吉兰或金刚 烷胺 ,考虑减量或停用。特发性失眠患者可以选用短效的镇 静安眠药。多数患者 DR激动剂治疗 RLS和 PLMS有效 ,增 加睡前左旋多巴控释片的剂量也可奏效。其他治疗包括服 用小剂量氯硝西泮。 手术治疗 早期药物治疗显效 ,而长期治疗疗效明显减退 ,同时出 现异动症者并药物治疗难以改善者可考虑手术治疗。需强 调的是手术仅是改善症状 ,而不能根治疾病 ,术后仍需应用 药物治疗 ,但可减少剂量。手术须严格掌握适应证 ,非原发 性 PD的帕金森叠加综合征患者是手术的禁忌证。对处于 早期 PD、药物治疗显效的患者 ,不宜手术治疗。手术对肢体 震颤和 (或 )肌强直有较好疗效 ,但对躯体性中轴症状 ,如姿 势步态异常、平衡障碍无明显疗效。手术方法主要有神经核 毁损术和脑深部电刺激术 (DBS) , DBS因其相对无创、安全 和可调控性而作为主要选择。手术靶点包括苍白球内侧部、 丘脑腹中间核和丘脑底核 ,其中丘脑底核 DBS对震颤、强 直、运动迟缓和异动症的治疗效果最为显著 [ 16 ]。 康复与心理治疗 教育、心理疏导、支持、营养和锻炼也是 PD治疗中不容 忽视的辅助措施。 总之 , PD的治疗没有绝对的固定模式 ,因为不同患者之 间的症状可有区别 ,对治疗的敏感性也存在差异 ,同一患者 在不同病情阶段对治疗的需求也不一样 ,所以 PD的治疗也 要相应个体化。因此 ,以上观点可能仅适用于一般规律 ,在 临床应用时 ,需注意详细了解患者的病情 (疾病严重度、症状 类型等 )、治疗反应情况 (是否有效、起效时间、作用维持时 间、“开期 ”延长和“关期 ”缩短时间、有无不良反应或并发 症 )等 ,结合自己的治疗经验 ,遵循原则 ,正确使用 ,灵活掌 握 ,以期达到理想的治疗效果。 参 考 文 献 1 Parkinson Study Group. 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