肝素诱发的血小板减少治疗指南

国际输血及血液学杂志 2006年第 29卷第 6期 肝素诱发的血小板减少治疗指南 Keeling D，Davidson S，W atson H 英 国血液学委 员会血栓与止血工作组 曹丽娟 编译 王兆钺 审校 推荐总结 所有 患者 使用 任何 一种 肝素 时 ，用 药开 始都 要 计数 血小 板 。 在 1OO天之内 曾接受肝 素治 疗的患者 ，需要计 数血小 板用 药前 及用药 24小 时后血小板数 目。 所有使用普通肝 素的患者 ，在 用药的 4～ 14天之间需 要隔 日计数血小板 。 外科患 者在接受低分子量肝 素治疗时 ，在用 药 的 4～14天 需每隔 2～4天计 数血小板一次。 内科及产 科患者 接受低 分子量 肝素治疗 时 ，危险 性很 低 ， 不用 常规监测血小 板。 如 果患者在接受肝 素治疗 的 4～14天期间 ，出现 血小板下 降一半或更 多，或患者新发血栓性皮肤反应 ，应考虑到 HIT并作临床评估 。 如果评估示 HIT的发生率很高，在实验室检测期间就应该 停用肝素 ，更换 替代抗 凝剂足 量治疗 ，除非有严 重 的禁忌 症。 洗涤血小板 活性 检测 比血小板 聚集 实验的敏感性 要高 ，但 前者技术要求较高 ，应 限于技术经 验丰富的实验室。 非 专门 的实 验室应使 用高 度敏感 的抗原 检测 法。仅检 测 IgG类抗体，结果需报告实际的吸光度、肝素抑制及阳性 结果的消减反应，因与单纯的报告阴性或阳性结果相比， 意义更大。 临床 医师评价 HIT 的可 能性 时需 综合考虑 检测 的类 型及 ELISA量的结果 (仅指 ELISA)。 在充分考虑使用替代抗凝剂的风险与受益之后，才能做出 临床决策 。 对于那些 高度怀 疑或已确诊 的 HIT 患者应 停止使 用肝素 ， 在没有明显禁忌症的情况下，足量应用替代抗凝剂，如重 组水蛭素或达那肝素 。 华法林在血小板计数恢复正常以前不主张使用。如果需要 使用 时，另一种抗凝剂必须继续使用直到 INR连续两天达 到预期值 。 · 不应 预防性输 入血 小板。 · 调整重组水蛭 素用 量，使 APTT比达到 1．5～2．5，可减 少 HIT和 HITT患者的 出现截肢 、死亡及新 血栓形成复合终 止事 件的危险。 大 出血 的危险直接 与 APTT 比率 、重组水蛭素水平及血清 肌酐水平有关 。在使用重组水蛭 素前需 要仔细 考虑患者肾 功能 。 · 545 · · 译 文 · · 使用重组水 蛭素极少发 生严 重的过敏 反应 ，但在 曾接受其 治疗的患者 中较常见 。 · 在治疗 HIT或 HITT时，高剂量的达那肝素与重组水蛭素 等效 。 · 在治疗 HIT或 HITT时，不推荐使用预防剂量的达那肝 素。 · 对于有 HIT病史且抗体 阴性 (通常 1OO天 以后 )的患者 ，需 要 心脏手 术时 ，术 中给予普 通肝 素要优 于其 他 的抗凝 剂 ， 术前或术后应给予除普通肝素和低分子肝素外的替代抗 凝剂 。 · 对于有过 或正患有 HIT的患者 ，如需 要手术 治疗 ，应 检查 抗体并等待 直到抗体 阴性 ，然后按 上法给药 。如 果认 为早 期手术比较恰当的话，可给予替代抗凝剂，再进行手术。 · 对于那 些复 杂 的病 例需手 术时应 请有 经验 的治疗 中心会 诊 。 · 对于 HIT的诊断应清楚地记 录在病 历中 。 1 目的 目 前 已 有 许 多 关 于 肝 素 诱 发 的 血 小 板 减 少 (heparin induced thrombocytopenia HIT；如 伴有 血 栓则 称 为 HITT，不 伴有则称为 HIT)及其治疗的综述(Chong 2003，Hirsh，et al 2004，Warkentin 2003，Warkentin和 Greinacher 2004)。本篇 指南重点讨论了诊治的关键部分，为临床医师诊治 HIT提供 实际指导意义 。 2 方 法 该指南 由英 国血 液学标准 委员会血栓与止 血工作组拟定 。 以 “肝 素诱 导血 小 板 减少 ”为 主题 词 ，以“病理 ”、“实 验 室 检 查”、“诊断”、“临床现”、“病史”及“治疗”为副主题词，检索 PubMed文献 。同时查 看了近几年的综述 (Chong 2003，Hirsh， et al 2004，W arkentin 2003，W arkentin和 Greinacher 2004)， 确保没有漏 检主要文献。 3 发病机制 目前很 多文 章已对 HIT发病机制作 了详细 的综 述 (Kehon 2005，Warkentin 2003)，认 为 HIT 的 发 生是 因为 产生 了 IgG 抗体 ，能识别血小 板第 4因子 (PF4)多聚体 肝素复 合物 。PF4 是 一种含 7O个氨 基酸 的蛋 白 ，能 自聚成 分子量 约 为 3lkDa的 四聚体 ，其周边是 一圈 含正 电荷的氨 基酸 ，可与肝 素样糖胺 聚 糖作用 。二者的相互 作用可导致 PF4四聚体构象的改变 ，抗 体 识别并结合构象 改变的 PF4四聚体 ，而这种诱导能力取决于葡 维普资讯 http://www.cqvip.com ·546 · 胺聚糖链的长度及硫化的程度。不同类型的肝素其糖链的长度 及硫 化的程度 不同 ，诱 导能 力不 同，HIT 的发 生也 就有一定 的 区别 。PF4／肝素复合物结合于血小板 ．抗体与 PF4四聚体的氨 基末端结合 ，这样在血小板表面形成抗体 ／PF4／肝素复合物 。抗 体 的 Fc段与 血小板 Fc7Ⅱa受体 结合 ，可活 化血小 板 ，从 而导 致 微血栓 的形成 。PF4还能 与内皮细胞硫 酸乙酰肝素结合 ，故 有一种假说 认为 ，抗体 的结合导 致 内皮 细胞 损伤 ，进而组 织 因 子表达 ，血栓形成 。这些事件导致 了血小板减 少 ，动静脉血栓形 成 。 4 临床 表现 及诊 断 Lee和 Warkentin在 2004年 就 已详 述 了在不 同的条件下 HIT的发 生率 ，牛 源性肝素 比猪源性 高 ，普通肝 素 比低 分子量 肝素 (LMwH)高 ，且外科 比内科高 。在矫形科患 者术 后预防性 皮 下给予肝 素 ，应用 普通肝 素 HIT发 生率 为 5 ，应用 低分 子 量 肝 素为 0．5 。内科患者 使用 猪源 性 的普 通肝 素发 生率 为 0．7 ，妊娠 时更低 。内科及产科 的发病率极低 ，如在 3个研究 组 中共 观察 1 167例经 LMWH 治 疗 的 孕妇 ，仅 有一 例 发 生 HIT。因此，内科及产科患者，使用 LMWH治疗或预防时不需 常规监 测血 小板 ；但如 出现皮肤损伤或血栓形 成 ，要考虑 HIT。 HIT典 型的临床 表现 为肝素治疗 后 5～1O天血 小板 开始 下降，但 3个月内使用过肝素的患者由于预先存在的抗体，血 小板降低可很快发生。有时也可发生使用肝素 1o天之后，但不 会晚于 15天。血小板多降低一半以上 ，或中数值为 55×1o。／L， 严重的血小板减少(< 10×10 ／L)非常少见 。约 1O ～2O 的 患者会 在注 射部位 出现皮 肤损 伤 ，5O 的 HIT 患者伴 有血 栓 形成，且不伴有血栓的患者若继续应用肝素或改变肝素的剂量 发生血栓的危险性也很高 。 如果患者在接受肝素治疗时出现血小板下降，基于临床可 考虑诊 断 HIT。以下 4个特征对评价 HIT 的发 生具有特定的意 义：血小板减少的程度、发生的时间、伴有新发或进行性血栓和 是否存在其他引起血小板减少的原因。目前已建立起一套评分 系 统 来 预 测 HIT 发 生 的 可 能 性 (表 1)(Warkentin 2003， Warkentin和 Heddle 2003)。如果评分示可能性很高 ，在实验室 检查期间就应停止使用肝素，给予替代的肝素抗凝剂。 国际输血及血液学杂志 2006年第 29卷第 6期 · 在 100天之 内曾接受肝 素治疗 的患者 ，需要 计数血小 板用 药 前及用药 24小时后血小板数 目。(水平 C级 ，推荐 Iv度) · 所有使用普通 肝素的患者 ，在用药 的 4～14天之 间需 要隔 日计数血小板 。(水平 C级 ，推荐 Iv度) · 外科患者在接 受低分子量肝 素治疗时 ，在用药 的 4～14天 需每隔 2～4天计 数血 小板一次 。(水平 C级 ，推荐 Iv度) · 内科 及产科 患者接 受低分 子量 肝素治疗 时 ，危 险性很 低 ， 不用常规监测血小 板。(水平 C级 ，推荐 Iv度 ) · 如果患者 在接受肝素治疗 的 4～14天期 间，出现 血小板下 降一半或更多，或患者新发血栓性皮肤反应 ，应考虑到 HIT并作临床评估 。(水平 C级 ，推荐 Iv度) · 如果评估示 HIT 的发生率很高 ，在实验室检测期 间就应该 停用 肝素 ，在无 严重 的禁 忌 时更换替 代抗 凝剂 足量 治疗 。 (水 平 C级 ，推荐 Iv度) 5 实验室检查 目前 HIT抗体检测分 为血小板活性 检测和基于 PF4抗 原 的免疫检测 。 血小板活性检测 Chong和 Warkentin提 出用 标准血 小 板聚集 仪检 测正 常 人血小板在加有肝素的患者血浆中的聚集活性，其敏感性可达 85 。此法 中供者血小板 的选择是很重要 的 ，因血 小板对 HIT 抗体的反应会随着正 常供 者的不同而波动 。其次 ，在浓 度为 0．1 ～ 0．3 IU／ml的肝 素中 HIT抗体 可介导血小板 聚集 ，而 浓度为 100 Iu／ml时却抑制血小板聚集。另外，使用洗涤的血小板做 活性检测敏 感性 会 增高 。血 小板 活性 检 测 的方 法很 多 ，包 括 5一HT释放实验 。虽然此法敏感性很高 ，但技术 因素依赖性也较 高，不同的实验室的结果波动很大。故使用洗涤血小板应限于 技术经验丰 富的实验室 。 抗原检测 现有两种商用的检测血小板膜表面肝素一PF4或聚乙烯硫 酸酯一PF4复合物的EI ISA法，各需 2 h并提供质控材料。如果 EI ISA检测 GTI—PF4阳性 ，可用 高剂量的肝素 (100 IU／m1)重 复实验，阳性结果的OD值减少 5o ，是HIT抗体的特性。虽 然阳性或阴性结果阈值由厂家提供，但 ELISA阴性结果的吸 收范 围需根据 当地情 况按标 准值±3来 界定 。 表 1 预测 HIT的评分系统 血小板减少 血小板减少 的时间 或其他并发症 血栓或其他并发症 血小 板减 少> 5O 或最 低值 在 2O ～ 1 0O×100／L 明确血小板减少 出现在 5～10天之 间或 1天内(1 0O天内曾用过肝素 ) 新 发血栓 ；皮肤 坏死 ；大剂 量肝 素用 后 急性全身性反应 血 小 板减 3O ～5O 或 最低 值 在 10～ 19× 1O0／I 由免疫机制所致血小板减少但未明 确时间 (如未计数血小板 )，或 10天 后 出现血小板减少 进 展性或再发 性血栓 ；皮肤红 斑损 害 ；怀疑有血栓但未确诊 血小板减少<3O 或最低值<10× 10 ／I 出现血小板减少很早(无肝素用药 史) 无 其他原因引起血小板减少 没有其他 明显原 因 可能有其他明显原因 肯定有其他原因存在 预测分数：6～8高度；4～5中度；O～3低度 接受肝素治疗的第一天评为 0分；血小板计数降低的时间认为是血小板减少开始的时间。 维普资讯 http://www.cqvip.com 国际输血及血液学杂志 2006年第 29卷第 6期 另外，快速乳胶颗粒凝聚实验也可用来检测 HIT抗体。用 肝 素／PF4包 被 的多 聚颗 粒作 为 固相 ，与患 者血 清 混合 ，孵 育 5min后离心 ，肉眼可见 颗粒 聚集 ，并位 于凝 胶 的上层 ，即为 阳 性 ；如颗粒位 于凝 胶的底层 为阴性。整个检测过程 中有阳性和 阴性对照 。 免疫法检测肝素／PF4抗体敏感性较高(约 8O％～100％)， 但特异性很低 ，强阳性结 果 比弱阳性更能预示 HIT 的发生 。此 外 ，使用 聚 乙烯 硫酸 酯一PF4复合物 作 ELISA检 测 ，吸光 度 的 高低 与血栓 的发生呈 正相关 。 酶免疫法还可以检测除 IgG外的其他两种免疫球蛋 白 (IgA、IgM)。Warkentin等用 ELISA 法同时检测 IgG、IgM 和 IgA抗体，结果检测到许多非致病性抗体，从而降低特异性。而 且 ，在非 HIT 的免疫反 应 中 IgA 与 IgM 抗 体形成 的频率 和强 度与 HIT患 者不 同。因此 ，单独检测抗 PF4／多聚阴离子复合物 抗体 IgG 比合并检测 IgA和 IgM，临床价值更高 。 6 诊断 临床 上 HIT 可疑患者洗涤 血小板活性 检测与抗 原检测具 有相似 的高敏感性 ，阴性结 果预示发生 HIT可能性很小 。但前 者的特异性 比后者要高 ，因后者较易检测 到无关抗体 。临床医 师在评价 HIT的发 生的可 能性 时，需 考虑 到检测 的类 型及 量 的结果 。建议检测结果应报 道实际的吸光度 ，是否存 在肝 素抑 制及阳性结果的消减效应 ，而不应该单 纯的报道结果 的阳性和 阴性 。 推荐 · 洗涤血小板活性检测 比血小板聚集实验 的敏感性要 高 ，但 前者技术要求较高，应限于技术经验丰富的实验室。(水平 C级 ，推荐 Ⅳ度 ) · 非专门的实验室应使用高度敏感的抗原检测法。仅检测 IgG类 抗体 ，结果 需报 告实际 的吸 光度 、是否 有肝 素抑 制 及 阳性结果 的消减反应 。这与单纯 的报告 阴性 或阳性结 果 相比，意义更大 。(水平 B级 ，推荐 Ⅲ度) · 临床医师评价 HIT的可能性时需综合考虑检测的类型及 ELISA量 的结果 (仅指 ELISA)。(水平 C级 ，推荐 Ⅳ度 ) 7 治疗 总体原则 英国治疗 HIT的替代抗凝剂有达那肝素和重组水蛭素， 美国主要使用阿加 曲班 。如 HIT 由普通肝 素所致 ，则低分子肝 素不能 作为替代抗凝 剂 ，因为二者在 体 内有 5O 的交叉反 应 。 磺达肝素是一种仿戊聚糖结合抗凝血酶的合成抗凝剂，可结合 PF4，但 比结合 于 PF4所导 致的 与 HIT抗 体强 烈反 应所 需 的 1O～12糖要短 。因此 ，推测 戊聚糖不具 有免疫原 性 ，不 能引起 HIT。而 Warkentin等指出，尽管磺达肝素和低分子肝素具有相 同的免疫原性，但前者所产生的抗体不能识别 PF4／磺达肝素 复合物，故应用磺达肝素发生 HIT的几率很低。华法林会增加 HIT患者微血管血栓的危险，应待血小板减少治疗有效时，可 与替代抗凝剂同时使用。 · 547· 输注血小板是治疗的相对禁忌症，因 HIT患者出血并不 常见 ，且输注会增加血栓形成 的危险。 无 论使用 哪种抗凝 剂 ，首先 选择合 适 的剂量 ，预防剂 量抗 凝剂适用于某些情况，但在 HIT中却无效，需考虑在诊断时是 否 伴有血栓 形成 。Farner等 在肝 素与血 小板减 少 的研 究 中表 明 ，预防剂量 的达那肝 素(750 U)同调 整剂量 的重组 水蛭素 ，或 高剂 量的达 那肝 素 (2500 U 推注伴 连续 的输注 )相 比，更易 发 生 HIT。 并发大出血的HIT患者应用替代抗凝剂治疗时，情况会 更复杂。临床医师在制定临床决策时需权衡治疗的风险和 受益两方面 的因素。表 2为给药剂量方案 。 表 2 达那肝素和重组水蛭素在 治疗 急性 HIT时的给药方案 使用重组水蛭素时．体重<100 kg的患者需计算用量．有肾功能 不全的需调整剂量。 应与重组水蛭素 0．6～1．4 mg／ml的血浆浓度相 符 。 推荐 · 在充分考虑使用替代抗凝剂的风险与受益之后，才能做出 临床决策 。(水平 C级 ，推 荐 Ⅳ度) · 对于那些高度怀疑或 已确诊 的 HIT患者应停 止使用肝素 ， 在没有明显禁忌症的情况下，足量应用替代抗凝剂，如重 组水蛭素或达那肝素。(水平 B级，推荐 Ⅲ度) · 在血小板计数恢复正常以前不主张使用华法林。如果需要 使用时 ，另一个抗凝 剂必须继续使用直 到 INR连续两 天达 到预期值。(水平C级，推荐lv度) · 不应预 防性输入血小 板。(水平 C级 ，推荐 Ⅳ度 ) 7．1 重组水蛭 素 重组 水蛭 素 是通 过重 组技 术合 成 的含 65个氨 基酸 的多 肽 ，分子量约为 7000Da，能不可逆地结 合游离 的或血凝块 中 的 凝血酶 ，从而直接抑制凝血酶活性 。其主要通过 。肾脏分 泌，半衰 期为 6O～90 min。 Eichler和 Grinacher通过对 文献 系统 性 回顾 ，在 大批 使用 重组 水蛭 素治疗 的 HIT 和 HITT 患者 中开 展了 3个 重要的 前 瞻性研究 。130例 HITT 患者按表 2的方案给予重组水蛭素 治 疗，与 75例分别接受达那肝素、香豆素类或接受其他治疗的历 史 对照相 比，前 者具有 较低 的终 止事 件发 生率 ，且具 有明显 的 统计学 意义。另外 ，单独分析这些终止事件发 现 ，重组水蛭素 治 疗组 死亡率和截肢事件 有降低趋势 ，而新血栓形 成率降低更 为 明显 。91例在诊断时不伴 有血 栓形成 的 HIT患者也按表 2的 方案给予重组水蛭素治疗 ，与 47例没有应用重组水蛭素或达 那肝素的患者比较，使用重组水蛭素组新血栓形成及复合终止 事件的发生减少，且具有明显的统计学意义。在所有使用抗栓 维普资讯 http://www.cqvip.com · 548 · 药物 治疗 中，抗凝 的 同时存 在 着 出血 的危 险。Eichler和 Grinacher的研 究表 明，推 注和 静滴重 组 水蛭 素的 HITT患 者 出血和大量 出血 的几率明显增 加。因此 ，重组 水蛭素降低 血栓 形成的临床受益被增加大 出血 风险所抵消 了。有 两个研 究阐明 了 APTT 比与 出血 的关 系 ，APTT 比增高 预示出血 的危 险增 高，并依次与重组水蛭素和肌酐血浆水平有关。故对于存在或 可能存在 肾功能不全 的患 者应 用重 组水蛭素时要慎重 。 在 检 测 试 剂 中重 组 水蛭 素浓 度 为 0．6～ 1．4 mg／I 时 ， APTT 比率推 荐为 1．5～2．5。重组 水蛭 素浓 度较 高 时，可 用 ECT替代 APTT作 为监测指标 ，因为在高浓 度时 ECT 与出血 更具有线性 关系 。重组水蛭 素是一种外源性 蛋 白，可介 导抗体 产 生 ，进 而延长其 作用时 间 ，所 以使用 时需 要大幅 度降低 治疗 剂量。据推测这可 能与其经 肾排 泄有 关 ，因抗体／重组水蛭素复 合物太大不能经肾分泌，导致其半衰期延长。在 1994～2002年 间 ，共报道 了 26例过敏反应或严重的变态反应病例 。其 中 9例 静脉输入重 组水 蛭素后 数分钟 即发生 过敏反 应 ，有 4例死 亡 ， 这 4例死亡病例均 曾使用过重组水蛭 素，且无 异常反应 。也有 将近 35 000例患者使用过重组水蛭素 ，过敏反应 的发生率在初 次和再次使用的患者分别约为 0．015 和 0．16 。表 2给 出了 治疗剂量方案 。 推荐 · 调整重组水蛭素用量，使 APTT比达到 1．5到 2．5，可减 少 HIT 和 HITT 患者 的出现截肢、死亡及新 血栓 形成复合 终止事件的危险。(水平 B级 ，推荐 m度) · 大出血的危险直接与 APTT 比率 、重组水蛭素水平及 血清 肌酐水平有关。在使用重组水蛭素前需要仔细考虑患者肾 功能 。(水平 B级 ，推荐 m度 ) · 使用重组 水蛭 素极少发生严重 的过敏反应 ，但在 曾接 受其 治疗的患者 中较常见 。(水平 C级 ，推荐 Ⅳ度) 7．2 达那肝素 达那肝 素是低 分子肝素 混合 物 ，由硫酸肝 素、硫 酸皮肤 素 和硫酸软骨素混合而成。其作用的机理并不是非常清楚，目前 只知道其可抑制 F x a的活性 ，降低凝血酶 的水平 。虽然约 2O 的病例 达那肝 素在体 内与介 导 HIT 的抗体 存在 交叉 反应 ，但 在体外 这种交叉 反应很 少见 。达那 肝素有很 长 的半衰期 及近 1()()％的生物活性 。抗 F X a活性 检测 已被应用监测达那肝素的 使 用 ，但并不 清楚 在多数情况下是 否具有临床价值 。有 专家指 出这种方法只有 在肾功能严重损 伤及体重极轻或极 重(<55kg 或 ~90kg)的患者 中有 使用价值 。在英 国．达那 肝素有两种不同 的给药方案：一种是低剂量(预防量)的给药，即 750抗 x a单位 一 天两次或三次 ，皮下注射 ；另一种为 高剂 量(治疗 剂量)给药 ， 即大剂量静推随后连续静 滴并 逐渐减少剂量 (2500抗 x a单位 静推 ，其后 400 U／h静 滴 4 hrs，300 U／h静滴 4 h，200 U／h维 持 )。 对 于无并 发症 的 HIT 患 者，达那肝 素 的适宜 剂量 一直存 在争论 。小样本研究表 明，达那 肝素用 6OO～800抗 Xa单位或 10 U／kg每天两次 ，可以达到较好 的效果 。但 大样本 系列研究 国际输血及血液学杂志 2006年第 29卷第 6期 表明，与大剂量的重组水蛭素或达那肝素相比，低剂量达那肝 素更容易发生复合终止事件，该剂量并不适用于不伴有血 栓的 H1T患 者治疗 ；另一方面 ，高剂量 的达那肝 素预防新 发血 栓的作用与重组水蛭素 等效。研究还发现 使用重组 水蛭 素的患 者出血较常见 ，这可能反 映了许多接受 预防剂量达那肝 素的患 者低水平 的抗凝作 用。 此外 ，Chong在 42例 患者 的随机 研究 中证 明达 那肝素 的 疗效 明显优 于右旋 糖苷。 7．3 有 HIT 史的患者抗凝治疗 这些 患者对药物敏感性 增加 ，如果可能应避免再 次使用 同 种 药物。多数情况下 ，有 HIT病 史的患者需要抗凝治疗或 预防 性抗 凝时 ，最好使用普通肝素 或低 分子肝素 的替代抗凝 剂。 血液透析 达那肝素和重组水蛭 素均已用于血液透析 。表 3给 出了隔 日透析 方案 。 表 3 有 H1T史 的患者隔 日血液 透析时 达那肝 素 和重 组水 蛭 素 的给药方案 圆括号中的表示体重<55 kg的患者达那 肝素用量。 心 脏手术 在心 脏手术 时 ，肝素使 用的经 验 ，床头监 测及 可快速逆转 的肝素作 用都 表明可以考虑使用低分 子量肝 素。对 于有 HIT 病史 的患者 ，理 论及 某些资 料都 表 明使用低 分 子量 肝素是安全 。在典 型的 HIT 患者中 ，发病 的时间与使用肝素的 时 间并 没有 联系 。急性发 病的 HIT患者与 近期 (1OO天 内)使 用肝素有关 ，与更早 的肝素使用无关 。此 外 ，HIT抗体生存期很 短暂 ，只有 5O～80天 。以上资料表 明，抗体介导 的 HIT是一过 性 的，急性 HIT复发 现象 是 由于再 次接触 肝素 导致 抗体重 新 产生 ，而非记忆性免疫应答所致 。 对有 HIT史 的患 者 ，已有 成功地 再次 使用 肝素 来进行 心 血管手 术的报道 ，但 最近或 现患有 HIT 的患者行 心脏手术 时 ， 再次应用肝 素危险性较高 ，应尽 可能避免 。也有报 道使用抗血 小板集聚剂，如替罗非班和依前列醇来替代低分子肝素的抗凝 作用 。但 这些报道 中的病例数较 少 ，且经验仅 限于极 少的中心 。 另外 ，前列 腺素类 药物 的外 科并 发症很 重并 且难 于治疗 ，而生 产替罗非班 的药 厂提出其不适用于这种情况 。还有 报道心脏外 科使用重组 水蛭素、比伐卢定 和达那肝素成功的病例。使用 ECT指标监测重组水蛭素和比伐卢定的使用，抗 F X a活性监 维普资讯 http://www.cqvip.com 国际输血及血液学杂志 2006年第 29卷第 6期 测达那肝素的使用。如术后并发肾功能不全，则可能出现药物 的半衰期延长并且缺乏有效 的拮抗 药物 。Koster报道应用最 大 剂量的重组水蛭素，患者无血栓生存率达 95 。过量出血合并 药物清除减慢在肾功能不全的患者中可见，但并没有引起出血 致死 。按给 药方案应用 固定剂量 的达那肝素 ，21 的患者 出现 术后严重 出血 。此外 ，1／3的患者在手术区可见血栓形成 。 推荐 · 对于有 HIT病史且抗体阴性 (通 常 100天以后 )的患 者，需 要心脏 手术 时 ，术 中给予普 通肝 素要优 于其 他 的抗 凝 剂 ， 术前 或术后应 给予 除普通 肝素和低 分子 肝素外 的替 代抗 凝剂 。(水平 c级 ，推荐 Ⅳ度 ) · 对于有过或 正患有 HIT 的患 者 ，如 需要手术 治疗 ，应检查 抗体并等待直到抗体 阴性 ，然 后按上法给药 。如 果认为早 期手术比较恰当，可给予替代抗凝剂+再进行手术。(水平 c级 ，推荐 Ⅳ度 ) · 对 于那 些复杂 的病例 需手术 时应请有 经验 的治疗 中心 会 诊 。(水平 c级 ，推荐 Ⅳ度 ) 8 病史 HIT 的诊断应清楚 的记 录在 病历 本上 ，有用药过敏反应 时 · 549 · 需注明。同时 ，向患者解释清楚这张信息卡的重要性，并发给患 者 HIT抗 体诊断证 明。 推荐 · 对 于 HIT 的诊 断应 清楚地记录在病历 中。(C级 ，Ⅳ度 ) 附录 证据分级 和推 荐级别 水平 证据类型 1 a 根据随机对照试验制作的荟萃分析结论 1 b 至少一个随机对照实验结论 I a 至少一个设计严格的对照研究但未随机分组的试验证据 I b 至少一个其他严格设计 的拟实验研究 Ⅲ 设计严格 的非实验性 描述性研究 ，如对 比研 究、相关研究 、 病例对照研究 Ⅳ 专家委员会报告或权威人士的意见或经验 级 别 推荐 (卫生保健 政策研 究所) A(水平 1 a，1 b) B(水 平 I a，I b，Ⅲ) C(水平 Ⅳ) 至少一个与特定 的推荐内容一致性 及质量较 高的随机对照研究结论 证 据基 于非随机但有 严格设 汁的临床实验结 论 证据源于专家委员会报告或权威人士的意见 或经验 087．简单实用的特异性抗原检测用于血小板抗体试验[英]／ Meyer O⋯／／Transfusi0n·一2006，46(7)·一1226 背 景 目前用于鉴 定血小 板 (PLT)自身和 同种 抗体 反应 的特异性抗 原测 定法对大 多常 规实验室 来说 太复杂 ，不实 用 。 本文 介绍一新 的类似红细胞 的特异性抗 原微粒 检测 (AsPA)。 研究设计 与方法 溶解 血小板 ，然 后同包被有针 对不 同血 小板 糖蛋 白复合物的单克隆抗体(MoAbs)的红染聚苯乙烯微粒孵 育 。这 些微粒直接测定包被的 自身抗体 (”一8)或 间接测 定血清 中的 自身抗 体("一33)或抗 HPA—la异体抗 体 (”一4)或 HPA一 5b (”一5)。健 康供血 者 (”一100)的血 清标本 作 为阴性 对 照。 结果 能从 阳性 反应 中清楚 的区分阴性反应 ，微粒测定 法与标 准特异性单 克隆抗 体固相血小板抗 原检测 (MAIPA)检 出的同 种抗体结果一致。3例 MAIPA完全不能检 出的 自身抗体仅 ASPA 能检出 。相反 ，1例 MAIPA检 出的 自身抗 体而 ASPA未 能检 出。结论 新 的 ASPA似乎是可靠 的，相 比目前应用 的检 测降低 了复杂性 ，更省时 ，能应用于任何常规实验室 。 黄石 市输血研 究所 杨华松 摘译 088．ceRA：RH等位基因变异产生新的稀有血型[英]／Noizat— Pirenne F⋯／／Transfusion·～2006，46(7)·一1232 背景 抗一RH 有临床意 义 ，一些稀 有 RH 表型惟一 出现在 非 洲血 统的黑人 ，例如 RH：一46(R )、RH：一18(Hr ～)、RH： 一 34(Hrb～)和RH5(e)部分纯合子。因为这些等位基因能引起 配血困难 ，所 以需 要定量定性鉴定 RHCE变异体 。研究设计与 方 法 通过血清学 (凝集反 应和流式细胞 计量)、分子 和免疫印 迹分析一印度患者新发现的 RH5变异体@eRA)。结果 患者 血 型 为 RH：一1，一2，一3，4，w5的红 细胞 ，表达极 低 的 RH5抗 原， 无高频抗原 TH19(h)。分子分析发现新的Rhce等位基因(纯合 状态)，此后命名为 ceRA。新等位基因显示外显子 1的G48C突 变 和 外 显 子 4的 G538C 突 变，分 别 代 表 Trp1 6Cys和 Glyl80Arg置换 ，二者均位 于 RHce多肽 内膜域 。免疫印迹分析 显示这些缺陷 导致 RBC膜 内 RHCE多肽的大量丢失 。凝集反 应和 流式细胞 计量技 术证 明大多数 抗一RH5无 反应 便是证 据。 结论 血清学结果 和 Glyl80Arg置换位 置均说明 ，在 纯合状态 表达 的这种新 等位基 因 ceRA 的病 人有产 生抗一RH5同种免疫 的风险 。这些结 果说 明，该例 患者需要输血 的话 ，需从冰冻稀有 血 型库获得血 液。 黄石 市输血研 究所 杨华松 摘译 维普资讯 http://www.cqvip.com