慢性乙型肝炎防治指南

现代消化及介入诊疗 2006年 第 1 1卷 第 4期 Modem Digestion&Intervention 2006，Vo1．1 1，No·4 — 245一 慢性乙型肝炎防治指南 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一 ，严重危害 人民健康。为进一步慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗， 中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国 内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循 证医学的原则，制订了《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称 《指南》)。其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别 5 个等次【lJ，文中以括号内斜体罗马数字表示。 本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正 确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝 炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者 时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源 ，并在 全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据 自己的知 识和经验 ，制定合理的诊疗。由于慢性乙型肝炎的研究 进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。 一 、病原学 乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝 DNA病毒科(hepadnaviri— dae)，基因组长约 3．2 kb，为部分双链环状 DNA。 HBV侵人人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去外包 膜，穿人肝细胞质内，然后脱去衣壳 ，部分双链环状 HBV DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链 DNA为 模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状 DNA(cccDNA)，然后以 cccDNA为模板 ，在宿主 RNA聚合 酶 Ⅱ的作用下 ，转录成几种不同长短的 mRNA，其中 3．5 kb 的mRNA含有 HBV DNA序列上全部遗传信息，称为前基 因组 RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在 HBV逆转录酶 作用下，合成负链 DNA；再以负链 DNA为模板，在 HBV DNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环 状 DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中 的子代部分双链环状 DNA也可进入肝细胞核内，再形成 cccDNA并继续复制。cccDNA半衰期长，很难从体内彻底清 除0,21。 HBV含 4个部分重叠的开放读码框 (ORE)，即前 S／S 区、前 C／C区、P区和 x区。前 S／S区编码大(前 s1、前 s2及 s)、中 (前 s2及 s)、小 (s)3种包膜蛋白；前 C／C区编码 rmeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；x区编码x蛋白。 前 c区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生 HBeAg 阴性变异株。前 c区最常见的变异为 G1896A点突变．形成 终止密码子(TAG)，不表达 HBeAg。BCP区最常见的变异是 A1762T，G1764A联合点突变，选择性地抑制前 C mRNA的 转录，降低 rmeAg合成[31。 P基因变异主要见于 POL／RT基因片段 (349～692 aa． ·共识意见· 即rtl～rt344)。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸一蛋氨 酸一天门冬氨酸一天门冬氨酸(YMDD)变异 ，即由 YMDD变 异为 YIDD (rtM204I)或 YVDD (rtM204V)，并常伴 有 rtL180M变异 ．且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的 优势株 (I)。 s基因变异可导致隐匿性 HBV感染 (occult HBV infec- tion)，表现为血清 HBsAg阴性 ，但仍可有 HBV低水平复制 (血清HBV DNA常<10 拷贝 )阎。 根据 HBV全基因序列差异 ≥8％或 s区基 因序列差 异≥4％，目前 HBV分为 A～H八个基因型；各基因型又可 分为不同基因亚型。A基因型慢性乙肝患者对干扰素治疗的 应答率高于 D基因型，B基因型患者高于 c基因型 嗍(I)。 基因型是否影响核苷(酸)类似物的疗效尚未定论。 HBV易发生变异。在 HBV感染者体内，常形成以一个 优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种(quasispecies)， 其确切的临床意义有待进一步证实。 HBV的抵抗力较强，但65℃10h、煮沸 10 min或高压蒸 气均可灭活 HBV。含氯制剂 、环氧乙烷 、戊二醛、过氧乙酸、 碘伏也有较好的灭活效果。 二、流行病学 HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行 强度差异很大。据世界卫生组织 ，全球约 20亿人曾感染 过 HBV，其中3．5亿为慢性 HBV感染者，每年约有 100万人 死于 HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)m。 我国属 HBV感染高流行区，一般人群的 HBsAg阳性率 为 9．09％。接种与未接种乙肝疫苗人群的HBsAg阳性率分别 为 4．51％和 9．51％t8~(皿)。我国流行 的 HBV血清型主要是 adrq+和 adw2，少数为 ayw3(主要见于新疆 、西藏和内蒙古)； 基因型主要为C型和B型【91。 HBV主要经血液和血液制品、母婴、经破损的皮肤和黏 膜及性接触传播17]。围产(生)期传播是母婴传播的主要方式， 多为在分娩时接触 HBV阳性母亲的血液和体液传播 (I)。 经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、 注射器、侵人性诊疗操作和手术【Llol(／it-2)，以及静脉内滥用 毒品等(I)。其他，如纹身、扎耳环孔 、医务人员工作中的意 外暴露 、共用剃须刀和牙刷等也可传播(皿)。与 HBV阳性者 性接触，特别是有多个性伴侣者 ，其感染 HBV的危险性增高 (I)。由于对献血员进行实施严格的 HBsAg筛查，经输血或 血液制品引起的HBV感染已很少发生。 日常工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计 维普资讯 http://www.cqvip.com — — 246—— 现代消化及介入诊疗 2006年 第 ll卷 第4期 Modem Digestion&Intervention 2006，Vo1．11，No．4 算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和 共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染 HBV。经吸血 昆虫(蚊、臭虫等)传播未被证实。 三、自然史 人感染 HBV后 ，病毒持续 6个月仍未被清除者称为慢 性 HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在 围生 (产 )期和婴幼儿时期感染 HBV者中，分别有 90％和 25％～30％将发展成慢性感染【ll (I)；其I-IBV感染的自然史 一 般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或 低(非)复制期㈣。免疫耐受期的特点是：HBV复制活跃，血清 HBsAg和 HaeAg阳性 ，HBV DNA滴度较高 (>l05拷贝， na)。血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常 ，肝组织学无明 显异常。免疫清除期则表现为血清 HBV DNA滴度 >105拷 贝／m1．但一般低于免疫耐受期．AI lT，天门冬氨酸氨基转移酶 (AST)持续或间歇升高 ，肝组织学有坏死炎症等表现。非活 动或低(非)复制期表现为 I-meAg阴性肮 一I-IBe阳性 ，I-IBV DNA检测不到(r'CR法)或低于阈值， 水平正常，肝组织 学无炎症或仅有轻度炎症。 在青少年和成人期感染 HBV者中，仅 5％～10％发展成 慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动 性慢性乙型肝炎 ；后期为非活动或低(非)复制期 。肝脏疾病 缓解。无论是围生(产)期和婴幼儿时期，或是在青少年和成 人期感染 HBV者，在其非活动或低(非)复制期的 HBV感染 者中，部分病人又可再活动，出现 HBeAg阳转 ；或发生前—c 或 C区启动子变异 。HBV再度活动。但 HBeAg阴性。两者均 表现为活动性慢性乙型肝炎。 儿童和成年 naeAg阳性慢性乙型肝炎患者 中．于 5和 10年后发展为非活动或低(非)复制期的比例分别为 50％和 70％Pa (Ⅱ-3，Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低(非) 复制期慢性 HBV感染者自然史的研究尚不充分。但有资料 表明，这些病人可有肝炎反复发作阳l。对 684例慢性乙型肝炎 、 的前瞻性研究表明。慢性乙型肝炎患者发展肝硬化估计的年 发生率为2．1％【l51。另一项对I-meag阴性慢性乙型肝炎进行 平均 9年(1～18．4年)随访，进展为肝硬化和 HCC发生率分 别为23％和4．4％【l 71。发生肝硬化的高危因素包括病毒 量 高、HBeAg持续阳性、 水平高或反复波动、嗜酒、合并 HCV、HDV或HIV感染[1a--~l(I)。HBeAg阳性者的肝硬化发 生率高于 HBeAg阴性者“，10．15](Ⅱ．2)。 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3％． 5年累计发生率约 16％n伽(I o慢性乙型肝炎、代偿期和失代 偿期肝硬化的5年病死率分别为0％～2％、14％一20％和 70％～86％。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水 平、血小板计数和脾肿大等n伽(Ⅱ．2)。自发性或经抗病毒治 疗后 HBeAg血清转换，且 I-IBVDNA持续转阴和 持续 正常者的生存率较高[1o211(I。Ⅱ-3)。 HBV感染是 HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg 均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者阎f／7 - e)。肝硬化患者发生 HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜 酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持 续 HBeAg阳性及 HBVDNA持续高水平 (≥1o5拷贝／na)Ⅱ哪 (J)。在6岁以前受感染的人群中，约25％在成年时将发展 成肝硬化和 HCCm](Ⅱ_2)。但有少部分与 HBV感染相关的 HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素，但在同 样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要 (Ⅱ．3)。 四、预防 (一)乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防 HBV感染的最有效方法。我 国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入免疫管理，对 所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家 长支付；自2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费 接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自2005年6月 1日起 改为全部免费。 乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿阎。其次为婴幼 儿和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构 工作人员、器官移植患者 、经常接受输血或血液制品者、免疫 功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男同 性恋或有多个性伙伴和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫 苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第 1针疫 苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种 乙型肝炎疫苗越早越好 ，要求在出生后 24 h内接种。新生儿 接种部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人在上臂三角肌 中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率 为 87．8％ (Ⅱ-3)。 对于 HBsAg阳性母亲的新生儿 。应在出生后 24 h内尽 早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HSm )。最好于出生后 12 h内． 剂量应≥100 IU。在不同部位同时接种 10 g重组酵母或20 g中国仓 鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗 ，可显著提高阻 断母婴传播的效果【·q蝴 (／7-、3)；也可在出生后 12 h内先注 射 I针 HBIG，1个月后再注射第 2针 HBIG。并同时在不同 部位接种 I针 10 g重组酵母或20 g CHO乙型肝炎疫苗， 间隔 1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各 10 g重组酵母或20 CHO乙型肝炎疫苗)嘲。后者不如前 者方便，但其保护率高于前者。新生儿出生 12 h内注射 HBIG和乙型肝炎疫苗后 ，可接受 HBsAg阳性母亲哺乳伫9l (皿)。 、 对母亲 [-msAg阴性的新生儿可用 5 g重组酵母或 l0 g CHQ乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎 疫苗的儿童应进行补种，剂量为5 g重组酵母或 10 CHO乙型肝炎疫苗 对成人建议接种20 g重组酵母或20 CHO乙型肝炎疫苗；对免疫功能低下或无应答者，应增加 疫苗的接种剂量和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种 3针，于第二次接种3针乙型肝炎疫苗1～2个月后检测血清 中抗一HBs水平。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至 少可持续 12年，因此一般人群不需要进行抗一HBs监测或加 强免疫。但对高危人群可进行抗一I-IBs监测，如抗-HBs<10 mlU／ml，可给予加强免疫嗍(皿)。 (--)传播途经预防 维普资讯 http://www.cqvip.com 现代消化及介入诊疗 2oo6年 第 11卷 第 4期 M0dem Dige~on&InteⅣe 0n 2006，Vo1．11，No·4 — 247 一 应大力推广安全注射(包括针刺的针具)，对牙科器械、 内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医院感染管理 中标准预防的原则，在接触患者的血液、体液及分泌物时，均 应戴手套。严格防止医源性传播。服务行业中的理发、刮脸、 修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生，不共 用剃须刀和牙具等。进行正确的性教育 ，若性伴侣为 髓 sAg 阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；对有多个性伴侣者应定期检 查，加强管理，性交时应使用安全套。对髓 sAg阳性的孕妇， 应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽 量减少新生儿暴露于母血的机会。 (三)意外暴露 髓 v后预防 在意外接触髓 v感染者的血液和体液后。可按照以下 方法处理： 1．血清学检测 应立即检测 髓 sAg、抗一髓 s、 等水 平 。并在 3和 6个月内复查。 2．主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且抗 一 髓 s≥10 mIU／~ 者，可不进行特殊处理。 如未接种过乙型 肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗 ，但抗-}ms<10 mIU／~ 或不详者，应立即注射髓 IG 2oo～40O IU，并同时于不同部位 接种第 l针乙型肝炎疫苗(20 )，于 l和 6个月后分别接 种第 2和第 3针乙型肝炎疫苗(各 20 g)。 (四)对患者和携带者的管理 各级医务人员诊断急性或慢性乙型肝炎患者时。应按照 中华人民共和国传染病防治法，及时向当地疾病预防控制中 心(CDc)报告 ，并应注明是急性乙型肝炎抑或慢性乙型肝 炎。建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清 髓 sAg、抗-}mc和抗-}ms检测，并对其中的易感者(该 3种 标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。 对急性或慢性乙型肝炎患者 ，可根据其病情确定是否住 院或在家治疗。患者用过的医疗器械及用具(如采血针、针灸 针、手术器械、划痕针、探针、各种内窥镜及口腔科钻头等)应 严格消毒，尤其应加强对带血污染物的消毒处理。 对慢性髓 v携带者及 衄 sAg携带者(见本《指南》“五、 临床诊断”)，除不能献血及从事直接接触食品和保育员工作 外，可照常工作和学习，但要加强随访。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液 中髓 V DNA水平，而与血清 、AST或胆红素水平无关。 对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“二十一、患者 的随访”。 五、临床诊断 有乙型肝炎或 髓 sAg阳性史超过 6个月，现 髓 sAg和 (或)髓 V DNA仍为阳性者，可诊断为慢性 髓 v感染。根据 耶 V感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅 助检查结果，可将慢性 髓 v感染分为： (一)慢性乙型肝炎 1．髓 eAg阳性慢性乙型肝炎 血清 髓 sA暑、髓 v DNA 和 髓 eAg阳性，抗-}me阴性 ，血清 IT持续或反复升高 ， 或肝组织学检查有肝炎病变。 2．髓 eAg阴性慢性 乙型肝炎 血清 髓 和 髓 v DNA阳性 ，衄 eAg阴性、抗-}me阳性或阴性，血清 持 续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 上述两型慢性乙型肝炎根据生化学试验及其他临床和 辅助检 结果，也可进一步分为轻度 、中度和重度(见 2oo1 年《病毒性肝炎防治方案》阎)。 (二)乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织病 理学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成 ，二者必须同时具 备 。才能作出病理诊断。 1．代偿期肝硬化 指早期肝硬化，一般属cllild—PIlgtI A 级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状， IT和 AST可异 常，但尚无明显肝衰竭表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢 进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出 血、无腹水和肝性脑病等。 2．失代偿期肝硬化 指中、晚期肝硬化，一般属cllild— PIlgtI B或 C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝 性脑病、腹水等严重并发症。多有明显肝衰竭表现，如血清白 蛋白<35 g，L，胆红素 >35 mol，L， IT和 AST不同程度升 高，凝血酶原活动度(PrA)<6o％。 亦可参照2oo1年《病毒性肝炎防治方案 等千 磬期和失 代偿期肝硬化再分为活动期或静止期嘲。 (三)携带者 1．慢性 髓 V携带者 血清 髓 sAg和 髓 v DNA阳性， 髓 eAg或抗-}me阳性 ，但 1年内连续随访 3次以上，血清 IT和 AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。 对血清髓 v DNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进 一 步确诊和作相应治疗。 2．非活动性 髓 sAg携带者 血清 HBsAg阳性、髓 eAg 阴性、抗-}me阳性或阴性 ，髓 v DNA检测不到(PCR法)或 低于阈值，1年内连续随访 3次以上， 们 均在正常范围。肝 组织学检查显示：l(Il0deu肝炎活动指数(HAI)<4或其他的 半定量计分系统病变轻微。 (四)隐匿型慢性乙型肝炎 血清 髓 sAg阴性，但血清籼或肝组织中髓 v DNA阳 性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-}ms、 抗-}me和(或)抗-}mc阳性 ；另约 20％隐匿性慢性乙型肝 炎患者除耶 V DNA阳性外，其余 衄 v血清学标志均为阴 性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 六、实验室检查 (一)生物化学检查 1． 和 AST血清 和AST水平一般可反映肝细 胞损伤程度，最为常用。 2．胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有 关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。 肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升 l 倍正常值上限 (uLN)，且≥10×ULN；也可出现胆红素与 IT和 AsT分离现象。 3．凝血酶原时间及凝血酶原活动度 凝血酶原时间(Prr) 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，凝血酶原活动度 维普资讯 http://www.cqvip.com — — 248．— 现代消化及介入诊疗 2006年 第 1l卷 第 4期 ModemDigestion&Intervention2006，Vo1．1l，No．4 (ZrA)是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预 后有较大价值。近期内PTA进行性降至 40％以下为肝衰竭 的重要诊断标准之一。<20％者提示预后不良。亦有用国际标 准化比(Ⅱ )来表示此项指标，INR值升高与PTA值下降具 有同样意义。 4．胆碱酯酶(ChE)可反映肝脏合成功能，对了解病情轻 重和监测肝病发展具有参考价值。 5．血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬 化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血 清白蛋 蛋白比值降低。 6．甲胎蛋白(AFP)明显升高往往提示 HCC，轻度 AFP 升高也常提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生．可能有助于 判断预后 ，也可监测 HCC的发生。但应注意 AFP升高的幅 度、持续时间及其动态变化及其与 、AST的关系。并结合 患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。 (--)I-IBV血清学检测 HBV血清学标志包括 l-ms~ 、抗一HBs、I-IBeAg、抗一 I-IBe、抗-I-IBc和抗一I-IBc Ig M，目前常采用酶免疫法(EIA)、 放射免疫法(RJA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化学发光法 等检测。HSsAg阳性表示 HBV感染：抗-HBs为保护性抗 体，其阳性表示对HBV有免疫力。见于乙型肝炎康复及接种 乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴而抗-HBs转阳。称为 I-msAg 血清转换；HBeAg阳性可作为 HBV复制和传染性高的指 标；抗一I-IBe阳性表示I-1BV复制水平低(但有前C区突变者 例外)；I-IBeAg转阴而抗-I-IBe转阳，称为 rmeAg血清转换 ； 抗-I-IBcIgM 阳性提示 I-IBV复制 。多见于乙型肝炎急性期： 抗-I-IBc总抗体主要是抗一HBc IgG，只要感染过 HBV，无论 病毒是否被清除，此抗体均为阳性。 为了解有无 HBV与丁型肝炎病毒(nov)同时或重叠感 染，可测定 no Ag、抗-no v、抗一no VIgM 和 no vRNA。 (三)rmv DNA、基因型和变异检测 1．I-IBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水 平，主要用于慢性 HBV感染的诊断、监测血清 HBV DNA及 其水平，以及抗病毒疗效。 2．HBV基因分型 常用的方法有：①基因型特异性引物 PCR法；②限制性片段长度多态性分析法(RFLP)；③线性探 针反向杂交法(INNO-LiPA)；(~)PCR微量板核酸杂交酶联免 疫法；⑤基因序列测定法等。但 目前国内尚无经国家食品药 品监督管理局(SFDA)iE式批准的 HBV基因分型试剂盒。 3．I-IBV耐药突变株检测 q常用的方法有~nBV聚合 酶区基因序列分析；②限制性片段长度多态性分析法 (RFLP)； )荧光实时PCR LightCycler法；④线性探针反向杂 交法等。上述方法各有优缺点，目前尚无统一的标准或公认 的最佳试剂盒。 七、影像学诊断 可对肝脏、胆囊 、脾脏进行 B超 、CT和核磁共振(MPa) 等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型 肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如 HCC等。 八、病理学诊断 慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎 症．浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬 细胞：炎性细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起 界面肝炎 (interface hepatitis)，又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活 动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合 性坏死和桥形坏死等。随病变加重而 日趋显著。肝细胞炎症 坏死 、汇管区及界面炎症可导致肝内胶原过度沉积 ，肝纤维 化及纤维间隔形成。如进一步加重。可引起肝小叶结构紊乱， 形成假小叶并进展为肝硬化。 免疫组化法检测可显示肝细胞中有无 HBsAg和 I-mcAg 表达。I-msAg胞浆弥漫型和胞膜型。以及 rmcAg胞浆型和胞 膜型表达提示 HBV复制活跃：I-msAg包涵体型和周边型及 HBcAg核型表达，则提示肝细胞内存在 HBV。 慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级(G)、纤维化程度 的分期(S)，可参照 2001年《病毒性肝炎防治方案》 。目前 国际上常用 Knodell HA1评分系统 ，亦可采用 Ishak、Scheuer 和 Chevallier等评分系统或半定量计分方案。了解肝脏炎症 坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效I35-,~。 九、总体治疗 目标 慢性乙型肝炎的总体治疗 目标是：最大限度地长期抑制 或消除 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止 疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症 的发生。从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒 、免疫调节 、抗炎保 肝、抗纤维化和对症治疗。其中抗病毒治疗是关键。只要有适 应证，且条件允许 ，就应进行规范的抗病毒治疗。 十、抗病毒治疗的一般适应证p蚓 一 般适应证包括：q)rmv DNA 10 拷~／rrd(I-IBeAg阴 性者为≥1o4拷贝 )；② ≥2×kILN：如用干扰素治疗． 应≤10×kILN，血总胆红素水平(TBIL)应 <2×ULN： ( Ⅱ <2×ULN，但肝组织检查示 Knodell HAI>~4．或≥ (32炎症坏死 符合①和②或③条件的患者应抗病毒治疗：对达不到上 述治疗标准者，则应监测病情变化，如持续 HBV DNA阳性． 且 异常，也应考虑抗病毒治疗(皿)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的 升高． 也应排除因应用降酶药物后 暂时性正常。在一些特殊 病例如肝硬化，其 AST水平可高于 。对此种患者可参考 AST水平。 十一、抗病毒治疗应答1~-4z! 治疗应答包含多项内容，有多种分类方法。 (一)单项应答 1．病毒学应答(virological response)指 PCR法检测不 到血清 HBV DNA或低于检测下限，或较基线下降≥2 log 。。 2．血清学应答(serological response)指血清 I-IBeAg转 阴或 I-IBeAg血清学转换，或 I~sAg转阴或 I-IBsAg血清学 转换。 3．生化学应答(biochemical response)指血 清 ALT或 维普资讯 http://www.cqvip.com 现代消化及介入诊疗 2006年 第 11卷 第 4期 ModemDigestion&Intervention2006，Vo1．11，No．4 — 249一 AST恢复正常。 ． 4．组织学应答(histological response)指肝脏组织学炎 症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。 (--)时间顺序应答 1．初始或早期应答(initial or early response)治疗 l2周 时的应答。 2．治疗结束时应答(response at end of therapy)治疗结 束时应答。 3．持久应答(sustained response)治疗结束后随访 6个 月或 l2个月以上，疗效维持不变，无复发。 4．维持应答(maintained response)在抗病毒治疗期间表 现为HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，或 正常。 5．反弹(breakthrough)达到了初始应答 ，但在未更改治 疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为 阳性，可有或无 升高。有时也指 和AST复常后，在 未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的 和 AST升高。 6．复发(relapse)达到治疗结束时应答，但停药后 HBV DNA重新升高或阳转，有时亦指 和 AST在停药后的再 度升高．但应排除由其他因素引起的 和 AST升高。 (三)联合应答(combination response) 1．完全应答(complete response，CR)指出现生化学、血 清学和病毒学联合应答，如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者， 治疗后 恢复正常， HBVDNA检测不到 (PCR法)和 HBeA~血清转换 ；HBeA~阴性慢性乙型肝炎患者 ，治疗后 恢复正常，HBVDNA检测不到(PCR法)。 2．部分应答(partial response，PR)介于完全应答与无应 答之间。如 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 ，治疗后 恢 复正常，HBVDNA<10s拷贝／ml，但无 HBeAg血清转换。 3．无应答(non—response，NR)未达到以上应答者。 十二、干扰素类 荟萃分析表明，rmeAg阳性患者经普通干扰素吨 (刀 吨 )治疗 4～6个月后，治疗组和未治疗组 I-IBVDNA转 阴率 (杂交法)分别为 37％和 17％，HBeAg转阴率分别为 33％和 12％，I-IBsAg转阴率分别为 7．8％和 1．8％，其疗效与基 线血清 水平和肝组织学病变程度呈正相关t'aal(／／)。有关 HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明，治疗结束时应答 率为 38％～90％， 但持久应答率仅为 10％～47％(平均为 24％) ’(I)。 有报道称普通 IFN一仅疗程至少 1年才能获 得较好的疗效H。-矧(／／)。以普通 IFN-~(5MU皮下注射，每 日 1次)治疗慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现 升 高，少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患 者时，肝功能失代偿的发生率为 51 p．mol／L特别是以间接胆红素为主者。 十三、核苷(酸)类似物 (一)拉米夫定(1amivudine) 国内外随机对照临床试验表明。每日口服 100mg可明 显抑制 HBV DNA水平．HBeAg血清转换率随治疗时间延长 而提高，治疗 1、2、3、4和 5年后 HBeAg血清转换率分别为 16％、17％、23％、28％和 35％嘲；治疗前 ALIT水平较高者。一 般HBeAg血清转换率也较高 。长期治疗可以减轻炎症、 降低肝纤维化和肝硬化的发生率 。随机对照临床试验表 明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率121]。在失代偿期 肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期阻删。国外研究lores] 结果显示。拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相 似，安全性良好。对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫 定；移植后，拉米夫定与 HBIG联用，可明显降低肝移植后 HBV再感染，并可减少HBIG剂量。 随用药时间的延长 ，发生病毒耐药变异的比例增高(第 1、2．3、4年分别为14％、38％、49％、66％)障 671，从而限制其 长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加 重，少数甚至发生肝功能失代偿【删。另外，部分患者在停用本 药后 ，出现 HBV DNA和 ALIT水平升高leg]，个别患者甚至可 发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能 代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 (二)阿德福韦酯(adefovir dipivoxil) 目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体。在体内 水解为阿德福韦，从而发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是 5 —单 磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。一项随机双盲安慰剂对照 的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者。口服阿 德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制17ol。应用 1、2、3年时的 HBV DNA转阴率(<1 000拷贝，IIl1)分别为 28％、45％、56％， HBeAg血清转换率分别为 12％、29％、43％；其耐药发生率分 别为O％、1．6％、3．1％17~1；治疗HBeAg阴性者1、2．3年的耐药 发生率分别为O％、3．0％和5．9％一11％r~,l。本药对拉米夫定 耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75,76]。在较 大剂量时有一定肾毒性 ，主要表现为血清肌酐升高和血磷下 降，但每 日10 mg剂量对肾功能影响较小m，每日 10 mg，治 疗4jB 96周。约有 2％一3％病人血清肌酐较基线值上升 > 0．5 mg／,U(44．2 panol／L)。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应 定期监测血清肌酐和血磷水平。 阿德福韦酯已获我国SFDA．批准用于治疗慢性乙型肝 炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药 尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。 (--)恩替卡韦(entecavir) 恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ，Ⅲ期临床研究表明， 成人每日口服0．5mg能有效抑制HBVDNA复制，疗效优于 拉米夫定 ；一项Ⅲ期临床研究 表明，发生YMDD变异者 将剂量提高至每日1 mg能有效抑制HBVDNA复制。初治 患者治疗 1年时的耐药发生率为 O％，但对已发生 YMDD变 异者治疗 1年时的耐药发生率为5．8％刚。我国SFDA已批准 恩替卡韦用于治疗慢性乙型肝炎患者。 (四)应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访 治疗前检查：①生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白 蛋白等；②病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA 的基线状态或水平；③根据病情需要。检测血常规、血小板、 磷酸肌酸激酶、血清肌酐等；④有条件的单位治疗前后各行 肝组织学检查。 治疗过程中应对相关指标定期监测和随访。以评价疗效 和提高依从性：①生化学指标治疗开始后每月 1次，连续3 次，以后随病情改善可每3个月1次；②病毒学标志治疗开 始后每 3个月检测 1次 I-IBsAg、HBeAg、抗-HBe和 HBV DNA；③根据病情需要，检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸 激酶、肌酐等指标。 治疗前无论 HBeAg阳性或阴性患者．治疗 1年时 HBV DNA仍可检测到，或HBVDNA下降小于2个log 者，应改 用其他抗病毒药治疗(可先重叠用药1—3个月)。但对肝硬 化或肝功能失代偿患者。不可轻易停药。 十四、免疫调节治疗 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一。但 目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽0t。可增 强非特异性免疫功能，副作用小，使用安全，对于有抗病毒适 应证 。但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷类似物治疗的患 者，有条件可用胸腺肽 0t。1．6 mg，每周 2次，皮下注射，疗程 6个月(Ⅱ．3)。 十五、其它抗病毒药物及中药治疗 苦参素(氧化苦参碱)系我国学者从中药苦豆子中提取。 其纯度 >98％。已制成静脉和肌肉注射剂及口服制剂。我国 的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗 HBV作用[8~-e4]。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病 例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛。但多数药 维普资讯 http://www.cqvip.com 现代消化及介入诊疗 2006年 第 ll卷 第 4期 ModemDigestion&Intervention2006，Vo1．11，No．4 — 251一 物缺乏随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步确认。 十六、关于联合治疗 (一)不推荐 IFN．-ot联合拉米夫定治疗 HBeAg阳性或阴 性慢性乙型肝炎(J)。对 IFN．-ot、拉米夫定序贯治疗的效果 尚需进一步研究(Ⅱ_2)。 (二)不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯治疗初治患者或 未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎(I)。 (三)有研究报道 ，拉米夫定和胸腺肽 。的联合治疗可 提高持久应答率，但尚需进一步证实。 (四)IFN．-ot或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合 治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。 十七、抗病毒治疗的推荐意见 (一)慢性 HBV携带者和非活动性 HBsAg携带者 对慢性 HBV携带者，应动员其作肝穿刺检查，如肝组织 学示 Knodell HAI~4或≥C 炎症坏死者。需行抗病毒治疗。 如肝炎病变不明显或未行肝组织学检查者．建议暂不进行治 疗。非活动性 HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者 均应每 3～6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检 查 ，一旦出现 ≥2×ULN且 HBVDNA阳性 。可用 IFN— d或核苷(酸)类似物治疗(Ⅱ．2)。 (Z．)HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 对于 HBVDNA定量≥l×10s拷贝／ml。ALT水平 ≥2× ULN者 。或 <2×ULN但肝组织学显示 KnodellHAJ≥ 4或≥C 炎症坏死者。需行抗病毒治疗。可根据具体情况和 患者的意愿，选用 IFN-a(ALT水平应 <10×ULN)或核苷 (酸)类似物治疗。 对 HBV DNA阳性但低于 l×10s拷贝， IrIl者，经监测病情 3个月，HBVDNA仍未转阴，且 异 常，则应行抗病毒治疗(Ⅲ)。 ． 1．普通 IFN-ot 5 MU(可根据患者的耐受情况适当调整 剂量 )，每周 3次或隔日 1次，皮下或肌肉内注射 ，一般疗程 为6个月 (I)，为提高疗效亦可延长疗程至 1年或更长【锄 (口)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗 6个月无应答者， 可改用其他抗病毒药物。 2．PegIFN-~a 180 g，每周 1次 ，皮下注射 ，疗程一般 1年(J)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。 3．拉米夫定 100 mg，每 日1次口服。治疗 1年时。如 HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限和 恢复 正常水平 ，HBeAg转阴但未出现抗一HBe者 ，建议继续用药， 直至 ImeAg血清转换，经监测 2次(每次至少间隔 6个月)。 仍保持不变者可以停药阁(Ⅱ)，但停药后需密切监测肝脏生 化学和病毒学指标。 4．阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米 夫定阁(Ⅱ)。 5．恩替卡韦 0．5 mg(拉米夫定耐药患者为 l mg)，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三)}玎BeAg阴性慢性乙型肝炎患者 HBVDNA定量≥l×10'拷贝／nil。ALT水平≥2×ULN 者或 <2×ULN，但肝组织学检查示 KnodellHAI≥4或 G2炎症坏死者，应行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点． 因此应治疗至检测不到 HBV DNA(PCR法)， 恢复正常 水平。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年(J)。因需 要较长期的治疗。最好选用 IFN-ot( 不水平应 <10× UI )或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷(酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情 变化。如持续 HBV DNA阳性，且 水平异常，也应考虑 抗病毒治疗(皿)。 1．普通 IgY．-~5 MU，每周 3次或隔 日 1次 ，皮下或肌 肉内注射。疗程至少 1年(J)。 2．PeglFN-a2a 180 g，每周 1次，皮下注射，疗程至少 1年(J)。 3．阿德福韦酯 10mg，每 日1次口服，疗程至少 1年。 当监测 3次(每次至少间隔 6个月)HBV DNA(PCR法)检测 不到或低于检测下限和 恢复正常水平时可停药(Ⅱ)。 4．拉米夫定 100mg，每日1次口服，疗程至少 1年。治 疗终点同阿德福韦酯(Ⅱ)。 5．恩替卡韦 0．5 mg(拉米夫 定耐药患者为 l mg)，每日 1次口服。疗程可参照阿德福韦酯。 (四)代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为 HBV DNA~>10s拷贝／nil． HBeAg阴性 者为 HBV DNA≥104拷贝／nil。ALT正常或升 高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。 1．拉米夫定 100 mg，每 日1次口服。无固定疗程，需长 期应用。 2．阿德福韦酯 lO mg，每日1次口服。无固定疗程，需长 期应用。 3．IFN-ot因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能．应 十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受 情况逐渐增加到预定的治疗剂量(Ⅲ)。 (五)失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 治疗指征为HBV DNA阳性， 正常或升高。治疗目 标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植 的需求。抗病毒治疗只能延缓疾病进展。但本身不能改变终 末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属 禁忌证(Ⅱ)。 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者． 在其知情同意的基础上 ，可给予拉米夫定治疗 ，以改善肝功 能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已 批准的能治疗拉米夫定变异耐药的核苷(酸)类似物(Ⅱ．2)。 (六)应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上 腺皮质激素)治疗的 HBsAg阳性者。即使 HBV DNA阴性和 ALT正常，也应在治疗前 l周开始服用拉米夫定 。每 日 100 mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定拉米 夫定停药时间( 一j，Ⅱ-3)。对拉米夫定耐药者可改用其他 已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物，核苷(酸)类似 物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。 (七)肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者。应 维普资讯 http://www.cqvip.com — — 252—— 现代消化及介入诊疗 2006年 第 1 1卷 第4期 Modem Digestion&Intervention 2006，Vo1．1 1，No．4 于肝移植术前 1—3个月开始服用拉米夫定 ，每 日100 mg口 服，术中无肝期加用 HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量 HBIG (第 1周每 日800 IU。以后每周800 IU)，并根据抗一 HBs水平调整 HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓 度至少大于 100～150mlU／rrd，术后半年内最好大于 500