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第二十九章 作用于血液及造血器官的药物

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第二十九章 作用于血液及造血器官的药物nullnull第二十九章 作用于血液及造血器官的药物 Drugs with Actions on Blood and Hematopoisis null1.抗凝血药 凝血因子及凝血过程 抗凝血药肝素、低分子量肝素及香豆素类 2.纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 (1)纤维蛋白溶解药:链激酶、尿激酶、阿尼 普酶及组织型纤溶酶原激活剂。 (2)纤维蛋白溶解抑制药:氨甲苯酸 3.抗血小板药内容提要 null (1)抑制血小板代谢的药物 环氧酶抑制药-阿...
第二十九章 作用于血液及造血器官的药物
nullnull第二十九章 作用于血液及造血器官的药物 Drugs with Actions on Blood and Hematopoisis null1.抗凝血药 凝血因子及凝血过程 抗凝血药肝素、低分子量肝素及香豆素类 2.纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 (1)纤维蛋白溶解药:链激酶、尿激酶、阿尼 普酶及组织型纤溶酶原激活剂。 (2)纤维蛋白溶解抑制药:氨甲苯酸 3.抗血小板药内容提要 null (1)抑制血小板代谢的药物 环氧酶抑制药-阿司匹林 TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药 磷酸二酯酶抑制药:双嘧达莫 (2)阻碍ADP介导的血小板活化的药物:噻氯匹定 (3)凝血酶抑制药:阿加曲班 (4)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药 内容提要 null 4.促凝血药:维生素K 5.抗贫血药及造血细胞生长因子 (1)抗贫血药:铁剂、叶酸、维生素B12 (2)造血细胞生长因子:红细胞生成素、非 格司亭、沙格司亭 6.血容量扩充药:右旋糖酐内容提要 教学基本要求 教学基本要求 掌握:抗凝血药肝素的药理作用、作用机制、临床 应用及不良反应。低分子量肝素、链激酶、 尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂和阿司匹林 药理作用与临床应用。教学基本要求 教学基本要求 熟悉:香豆素类、阿尼普酶、氨甲苯酸、利多格 雷、双嘧达莫、噻氯匹定、水蛭素、维生素 K、铁剂、叶酸、维生素B12、红细胞生成 素、非格司亭、沙格司亭及右旋糖酐的药理 作用与临床应用。 了解:阿加曲班及凝血酶的作用与应用。贫血的原 因及治疗药物。 null一、血液凝固与凝血因子 血液凝固因子和同义名 因子 同义名 Ⅰ 纤维蛋白原(fibrinogen) Ⅱ 凝血酶原(prothrombin) Ⅲ 组织凝血激酶(tissue thromboplastin) Ⅳ Ca2+ Ⅴ 前加速素(proaccelerin) Ⅶ 前转变素(proconvertin) Ⅷ 抗血友病因子(antihemophilic factor, AHF) Ⅹ Struart-Prower factor Ⅺ 血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin antecedent, PTA) Ⅻ 接触因子(hageman factor) ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor)第一节 抗凝血药 null 内源性凝血系统外源性凝血系统 激肽释放酶前激肽释放酶ⅫHMWKⅫaHMWKHMWKⅨCa2+ⅨaⅪaⅧaCa2+ 磷脂Ⅸa-Ⅷa复合物ⅡaⅧaⅩⅩaCa2+ 磷脂ⅡaⅤ 凝血酶原激活物 (Ⅹa-Ca2+-Ⅴa)PL纤维蛋白原纤维蛋白ⅧaCa2+ⅡaⅧ交联纤维蛋白凝块Ca2+ⅡⅡaⅢCa2+组织损伤Ⅶa-Ⅲ复合物Ⅶ 蛋白 CThrombomodulin 血管内皮细胞活性蛋白C 口服抗凝药作用点 可被活性蛋白C下调 肝素作用点 图29-1 凝血过程及抗凝血药的作用靶点ⅤaⅪnull 肝素 【体内过程】 肝素是带大量阴电荷的大分子,不易通过生物 膜,口服不被吸收,常静脉注射给药。肝素抗 凝活性t1/2因给药剂量而异,静脉注射100U/kg、 400U/kg、800U/kg,抗凝活性t1/2分别为1h、 2.5h和5h。肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障 碍患者,t1/2明显延长。 第一节 抗凝血药 null【药理作用】 在体内、体外肝素均有强大抗凝作用 静脉注射后,抗凝作用立即发生,可 灭活多种凝血因子。 肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ,AT-Ⅲ)。肝素分子与AT-Ⅲ结合后,使AT-Ⅲ构型改变,活性部位充分暴露,并迅速与因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa 、Ⅺa、Ka、纤溶酶等结合,并抑制这些因子。 第一节 抗凝血药 null【药理作用】 抗凝作用外,肝素还具有: ①使血管内皮释放脂蛋白酯酶,水解血中乳糜微粒和 VLDL发挥调血脂作用 ②抑制炎症介质活性和炎症细胞活动,呈现抗炎作用 ③抑制血管平滑肌细胞增生,抗血管内膜增生等作用 ④抑制血小板聚集,这可能是继发于抑制凝血酶的结果 (凝血酶促进血小板聚集)第一节 抗凝血药 null【临床应用】 1.血栓栓塞性疾病。 2.弥散性血管内凝血(DIC)。 3.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周 静脉术后血栓形成。 4.体外抗凝。 第一节 抗凝血药 null【不良反应】 1.出血:可用鱼精蛋白对抗。 2.血小板减少症。 3.其他 偶有过敏反应,如哮喘、荨麻疹、结膜 炎和发热等。 【禁忌证】 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功 能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜 炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、 孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。第一节 抗凝血药 null【药物相互作用】 肝素为酸性药物,不能与碱性药物合用;与阿司 匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等 合用,可增加出血危险;与糖皮质激素类、依他 尼酸合用,可致胃肠道出血;与胰岛素或磺酰脲 类药物合用能导致低血糖;静脉同时给予肝素和 硝酸甘油,可降低肝素活性;与血管紧张素转化 酶抑制剂合用可引起高血钾。 第一节 抗凝血药 null低分子量肝素(low molecular weight heparin, LMWH) LMWH分子链较短,不能与AT-Ⅲ和凝血酶同时结合形成复合物,因此主要对Ⅹa发挥作用,常用制剂有依诺肝素(enoxaparin)、替地肝素(tedelparin)、弗希肝素(fraxiparin)、洛吉肝素(logiparin)及洛莫肝素(lomoparin)等,用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。第一节 抗凝血药 null香豆素类 香豆素类(coumarins)是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质,口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝 作用,故称口服抗凝药。常用双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin, 苄丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol,新 抗凝)等。第一节 抗凝血药 null【体内过程】 华法林口服吸收快、完全,生物利用度几乎为100%,吸收 后99%以上与血浆蛋白结合,表观分布容积小。tpeak2~ 8h,但药效的tpeak比达峰时间长。可通过胎盘屏障。在肝 中代谢,代谢物由肾排出,t1/2约40h。作用维持2~5天。 双香豆素口服吸收慢、不规则,吸收后几乎全部与血浆蛋 白结合,与其他血浆蛋白结合率高的药物同服游离药物升 高。 第一节 抗凝血药 null 【药理作用及机制】 香豆素类是维生素K拮抗剂,抑制维生素K在肝由环氧化物 向氢醌型转化,从而阻止维生素K的反复利用,影响含有 谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体、抗凝血蛋 白C和抗凝血蛋白S的γ-羧化作用,使这些因子停留于无 凝血活性的前体阶段,从而影响凝血过程 。香豆素类体 外抗凝无效。 第一节 抗凝血药 null 【临床应用】 口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纤颤和心 脏瓣膜病所致血栓栓塞。 【不良反应】 应用过量易致自发性出血,最严重者为颅内出 血,如用量过大引起出血时,应立即停药并缓 慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。 第一节 抗凝血药 null【药物相互作用】 阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度 升高,抗凝作用增强。降低维生素K 生物利用度 的药物或各种病理状态导致胆汁减少均可增强香 豆素类的作用。广谱抗生素抑制肠道产生维生素 K的菌群,减少维生素K的生成,增强香豆素类的 作用。肝病时,因凝血因子合成减少也可增强其 作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福 平等能加速香豆素类的代谢,降低其抗凝作用。 第一节 抗凝血药 null纤维蛋白溶解药(fibrinolytics)可使纤维蛋白溶酶原(plasminogen,又称纤溶酶原)转变为纤维蛋白溶酶(plasmin,又称纤溶酶),纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又称血栓溶解药(thrombolytics)。 第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 null链激酶(streptokinase) 与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复合物,并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶,纤溶酶迅速水解血栓 中纤维蛋白,导致血栓溶解。主要用于血栓栓塞性疾病。不良反应为出血,注射局部血肿。严重出血可注射对羧基苄胺对抗。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。 第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 null尿激酶(urokinase) 可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶,发挥溶血栓作用。适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性,不引起过敏反应,可用于对链激 酶过敏者。 第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 null阿尼普酶(anistreplase) 进入血液后弥散到血栓含纤维蛋白表面,通 过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心与纤维 蛋白结合,缓慢脱掉乙酰基后,血栓上纤维 蛋白表面的纤溶酶原为纤溶酶而发挥溶解血 栓作用。很少引起全身性纤溶活性增强,故 出血少。用于急性心肌梗死,可改善症状, 降低病死率,亦可用于其他血栓性疾病。第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 null组织型纤溶酶原激活剂(tissuse plasminogen activator, t-PA) t-PA在靠近纤维蛋白-纤维蛋白溶酶原相结合的部位,通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合,并激活与纤维蛋白结合的 纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶。用于治疗肺栓塞和急性心 肌梗死,使阻塞血管再通率比链激酶高,且不良反应小, 是较好的第二代溶栓药。第二代溶栓药还有阿替普酶 (alteplase)、西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 null纤维蛋白溶解抑制药 氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid, PAMBA)又称对羧基苄胺,结构与赖氨酸类似,能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原 激活因子,使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶,从而抑制纤维蛋白的溶解,产生止血。主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血,如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。 第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 null抗血小板药又称血小板抑制药,即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。 根据作用机制可分为: ① 抑制血小板代谢的药物,如阿司匹林、苯磺唑 酮、苯酸咪唑(dazoxiben UK-37248)、蒎 TXA2(pinane TXA2)等; ② 阻碍ADP介导的血小板活化的药物; ③ 凝血酶抑制药; ④ GPⅡb/Ⅲa受体阻断药。第三节 抗血小板药 null一、抑制血小板代谢的药物 (一)环氧酶抑制药 阿司匹林 与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使 之乙酰化,不可逆的抑制COX-1的活性,从而抑制血小板 和血管内膜TXA2的合成。每日给予小剂量阿司匹林可防治 冠状动脉性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和 肺梗死等。能减少缺血性心脏病发作和复发的危险,也可 使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和死亡率降低。 第三节 抗血小板药 null(二)TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药 TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成,导致环内过氧化物 (PGG2、PGH2)蓄积,从而促进PGI2生成。从药理学角度 具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作用的制剂会有 更高的疗效。 利多格雷(ridogrel)为强大的TXA2合酶抑制药并具中 度的TXA2受体拮抗作用,对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。不良反应较轻。 第三节 抗血小板药 null(三)磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫(dipyridamole)通过 ① 抑制磷酸二酯酶活性,增加细胞内cAMP含量。 ② 增强PGI2活性。 ③ 激活腺苷活性,进而激活腺苷酸环化酶活性,使cAMP 增多。 ④ 轻度抑制血小板的环氧酶,使TXA2合成减少。 ⑤ 促进血管内皮细胞PGI2的生成等发挥抗血小板作用。 主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后, 防止血小板血栓形成。不良反应有胃肠道刺激,由于 血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥 等。 第三节 抗血小板药 null二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物 噻氯匹定(ticlopidine) ① 抑制ADP诱导的α-颗粒分泌,从而抑制血管壁损伤的 黏附反应。 ② 抑制纤维蛋白原与受体结合 噻氯匹定抑制ADP诱导的 血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物与纤维酶原结合位点 的暴露,因而抑制血小板聚集。 ③ 拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用等发挥抗血小板 作用。主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血 栓性疾病的复发,疗效优于阿司匹林。不良反应常见 恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。 第三节 抗血小板药 null三、凝血酶抑制药 凝血酶是最强的血小板激活剂。根据药物对凝血 酶的作用位点可分为: ① 双功能凝血酶抑制药,如水蛭素可与凝 血酶的催化位点和阴离子外位点结合。 ② 阴离子外位点凝血酶抑制药,仅能通过催 化位点或阴离子外位点与凝血酶结合,发 挥抗凝血酶作用。第三节 抗血小板药 null阿加曲班(argatroban) 阿加曲班与凝血酶的催化部位结合,抑制凝血酶 的蛋白水解作用,阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维 蛋白凝块的形成,使某些凝血因子不活化,抑制 凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用,最终抑制 纤维蛋白的交联,并促使纤维蛋白溶解。 第三节 抗血小板药 null水蛭素(hirudin)和重组水蛭素(lepirudin) 水蛭素以1:1分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外 位点结合抑制凝血酶活性,抑制凝血酶的蛋白水解功能, 因此抑制纤维蛋白的生成,也抑制凝血酶引起的血小板聚 集和分泌,从而抑制血栓形成。临床主要用于预防术后血 栓形成、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞 痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体 外循环等。肾衰竭患者慎用。 第三节 抗血小板药 null四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阻碍血小板同上述配体结合,抑制血 小板聚集。阿昔单抗(abciximab, c7E3Fab, ReoPro)是 较早的PGⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体,抑制血小板聚集作用明 显,对血栓形成、溶栓治疗防血管再闭塞有明显治疗作 用。非肽类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药拉米非班(lamifiban)、替罗非班(tirofiban)及可供口服的珍米罗非班 (xemilofiban)、夫雷非班(fradafiban)及西拉非班 (sibrafiban)等。试用于急性心肌梗死、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死等。 第三节 抗血小板药 null维生素K(vitamin K) 【药理作用】 维生素K是γ-羧化酶的辅酶,主要作 用是参与肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝 血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化过程,促进这些 凝血因子前体蛋白分子氨基末端第10个谷氨酸残 基的γ-羧化作用,使这些因子具有活性,与 Ca2+结合,再与带有大量负电荷的血小板磷脂结 合,使血液凝固正常进行。 第四节 促凝血药 null【临床应用】 主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿 新生儿出血等患者及香豆素类、水杨酸类药物或 其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者,亦 可用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺 乏症。第四节 促凝血药 null一、抗贫血药 铁剂 铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的 物质。吸收到骨髓的铁,吸附在有核红细胞 膜上并进入细胞内的线粒体,与原卟啉结合 形成血红素。后者再与珠蛋白结合,形成血 红蛋白。治疗失血过多或需铁增加所致的缺 铁性贫血。第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 null叶酸(folic acid) 食物中叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和甲基化 为具有活性的5-甲基四氢叶酸(5- CH3H4PteGlu)。进入细胞后5-甲基四氢叶酸作 为甲基供给体使维生素B12转成甲基B12,而自身 变为四氢叶酸,后者能与多种一碳单位结合成四 氢叶酸类辅酶,传递一碳单位,参与体内多种生 化代谢。用于治疗各种巨幼红细胞性贫血。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 null维生素B12(vitamin B12) 维生素B12参与5­-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基 转移酶促使同型半胱氨酸转为甲硫氨酸和5-甲基四 氢叶酸转为四氢叶酸和甲基丙二酰辅酶A变位酶可 促使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A的反应。 主要用于恶性贫血和巨幼红细胞性贫血。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 null二、造血细胞生长因子 红细胞生成素(erythropoietin, EPO)现用DNA重组技术合成。EPO与红系干细胞表面上的EPO受体结合,导致细胞内磷酸化及Ca2+浓度增加,促进红系干细胞增生和成熟,并促使网织红细胞从骨髓中释放入血。EPO对多种原因引起的贫血有效,其最佳适应证是慢性肾衰竭所致的贫血,对骨髓造血功能低下,肿瘤化疗,艾滋病药物治疗引起的贫血也有效。不良反应少。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 null粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) 重组人G-CSF称非格司亭(filgrastim)主要作用是刺激粒 细胞集落形成单位(CFU-G),促进中性粒细胞成熟;刺激 成熟的粒细胞从骨髓释出;增强中性粒细胞趋化及吞噬功 能。对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。用于自体骨髓移植 及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏症。可缩短中性粒细胞 缺乏时间,降低感染的发病率,对先天性中性粒细胞缺乏 症也有效。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 null沙格司亭 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte- macrophage colony-stimulatingfactor,GM-CSF),重组人GM-CSF称沙格司亭(sargramostim)与天然GM-CSF一样,对骨髓细胞有广泛作用。主要用于骨髓移植、肿瘤化疗、某些脊髓造血不良、再生障碍性贫血及艾滋病有关的中性粒细胞缺乏症。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 null右旋糖酐 dextran 临床上常用的有中分子量(分子量约为75 000Da)和低分 子量(平均分子量20 000~40 000Da)及小分子量右旋糖 酐(平均分子量10 000Da),分别称为右旋糖酐70、右旋 糖酐 40、右旋糖酐20、右旋糖酐10。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 null【药理作用】 右旋糖酐分子量较大,能提高血浆胶 体渗透压,从而扩充血容量,维持血压。作用强 度与维持时间依中、低、小分子量而逐渐降低, 右旋糖酐70维持12h,右旋糖酐20和右旋糖酐10作 用短,仅维持3h。低、小分子量右旋糖酐阻止红 细胞和血小板集聚及纤维蛋白聚合,降低血液黏 滞性,并对凝血因子Ⅱ有抑制作用,从而改善微 循环。右旋糖酐具渗透性利尿作用。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 null【临床应用】 各类右旋糖酐主要用于低血容量性休 克,包括急性失血、创伤和烧伤性休克。低分子 和小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳,用于中 毒性、外伤性及失血性休克,可防止休克后期 DIC。也用于防治心肌梗死心绞痛、脑血栓形成、 血管闭塞性脉管炎和视网膜动静脉血栓等。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 null【不良反应】 偶见过敏反应如发热、荨麻疹等。偶 见血压下降、呼吸困难等严重反应。连续应用时 制剂中的少量大分子右旋糖酐蓄积可致凝血障碍 和出血。禁用于血小板减少症、出血性疾病、血 浆中纤维酶原低下等。心功能不全和肺水肿及肾 功能不佳者慎用。 第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子 null
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