第四十三章 人工合成抗菌药

null 第四十三章 人工合成抗菌药 Synthesized Antibacterial Agents 第四十三章 人工合成抗菌药 Synthesized Antibacterial Agents null提要 喹诺酮类药物 概述 各种喹诺酮类药物的特点 磺胺类药物 其他合成类抗菌药 TMP与SMZ 呋喃妥因与呋喃唑酮 甲硝唑 教学基本要求 教学基本要求 掌握： 1.喹诺酮类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内 过程、临床应用、不良反应； 2.磺胺类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内过 程、不良反应； 3.TMP与SMZ的协同抗菌机制及临床应用。 熟悉： 环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙 星、莫西沙星、加替沙星、磺胺嘧啶、磺胺 甲噁唑、柳氮磺吡啶及外用磺胺药的特点 。 了解： 喹诺酮类抗菌药的分类、磺胺类抗菌药的分 类、其他药物的特点 。null第一节 喹诺酮类药物 以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药一、概 述【分类】 第一代 萘啶酸 现已很少使用 第二代 吡哌酸 仅限于治疗泌尿道和肠道感染 第三代 氟喹诺酮类 常用抗菌药一、概 述第一节 喹诺酮类药物 【构效关系】 特点: (1)C-6引入氟同时C-7引入哌嗪基，药物与DNA回旋酶 的亲和力和抗菌活性提高，抗菌谱扩大，药代学改 善。 (2)N-1进一步引入环丙基，更增强了对革兰阳性菌、 衣原体、支原体的杀灭作用，如莫西沙星。 (3)C-6脱去氟，C-8引入二氟甲基对革兰阴性菌、阳性 菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类 似的活性和药代学特征，同时毒性更低，如佳诺沙 星。【构效关系】 特点: (1)C-6引入氟同时C-7引入哌嗪基，药物与DNA回旋酶 的亲和力和抗菌活性提高，抗菌谱扩大，药代学改 善。 (2)N-1进一步引入环丙基，更增强了对革兰阳性菌、 衣原体、支原体的杀灭作用，如莫西沙星。 (3)C-6脱去氟，C-8引入二氟甲基对革兰阴性菌、阳性 菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类 似的活性和药代学特征，同时毒性更低，如佳诺沙 星。第一节 喹诺酮类药物 【抗菌作用机制】 DNA回旋酶必须不断地与DNA正超螺旋部位的前、后两条双螺旋片段结合，酶的A亚基通过其切口活性将正超螺旋部位后侧的双股DNA切断并形成切口；B亚基使前侧的双股DNA经切口后移；A亚基再通过其封口活性将此切口封闭，最终使正超螺旋变为负超螺旋，转录或复制过程得以继续。 DNA回旋酶的A亚基是喹诺酮类药物的作用靶点，通过形成DNA 回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，阻碍细菌DNA复制而达到杀菌作用。【抗菌作用机制】 DNA回旋酶必须不断地与DNA正超螺旋部位的前、后两条双螺旋片段结合，酶的A亚基通过其切口活性将正超螺旋部位后侧的双股DNA切断并形成切口；B亚基使前侧的双股DNA经切口后移；A亚基再通过其封口活性将此切口封闭，最终使正超螺旋变为负超螺旋，转录或复制过程得以继续。 DNA回旋酶的A亚基是喹诺酮类药物的作用靶点，通过形成DNA 回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，阻碍细菌DNA复制而达到杀菌作用。第一节 喹诺酮类药物 null第一节 喹诺酮类药物 【氟喹酮类药物的共同特性】 (1)抗菌谱 氟喹诺酮属广谱杀菌药，对革兰阴性菌、阳性菌、 结核分枝杆菌、军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭作 用。 (2)耐药性 与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药。 (3)体内过程 口服吸收良好，体内分布广，组织中药物浓度高。 氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星70%以上以原 形经肾脏排出。 (4)临床应用 主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、 骨、关节、皮肤、软组织感染。 (5)不良反应 胃肠道反应、中枢神经系统毒性、光敏反应、软骨 损害、心脏毒性、跟腱炎、肝毒性、替马沙星综合征、过敏 反应。 【氟喹酮类药物的共同特性】 (1)抗菌谱 氟喹诺酮属广谱杀菌药，对革兰阴性菌、阳性菌、 结核分枝杆菌、军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭作 用。 (2)耐药性 与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药。 (3)体内过程 口服吸收良好，体内分布广，组织中药物浓度高。 氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星70%以上以原 形经肾脏排出。 (4)临床应用 主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、 骨、关节、皮肤、软组织感染。 (5)不良反应 胃肠道反应、中枢神经系统毒性、光敏反应、软骨 损害、心脏毒性、跟腱炎、肝毒性、替马沙星综合征、过敏 反应。 第一节 喹诺酮类药物 诺氟沙星 临床用于革兰阴性菌所致胃肠道、泌尿道感染，也 可外用治疗皮肤和眼部的感染。多数厌氧菌对其耐药；对 支原体、衣原体、嗜肺军团菌、分枝杆菌、布鲁菌属感染 无临床价值。 环丙沙星 对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌等革 兰阴性菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类药物。临床用于 革兰阴性菌所致各种感染。有适应症的感染患儿亦可使用。 多数厌氧菌对其不敏感。 氧氟沙星 保留了环丙沙星的抗菌特点和良好的抗耐药菌特性， 尚对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。 左氧氟沙星 对表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧菌、支原 体、衣原体的体外抗菌活性明显强于环丙沙星。对铜绿假单 胞菌的抗菌活性低于环丙沙星，但仍可用于治疗。二、各种喹诺酮类药物的特点诺氟沙星 临床用于革兰阴性菌所致胃肠道、泌尿道感染，也 可外用治疗皮肤和眼部的感染。多数厌氧菌对其耐药；对 支原体、衣原体、嗜肺军团菌、分枝杆菌、布鲁菌属感染 无临床价值。 环丙沙星 对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌等革 兰阴性菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类药物。临床用于 革兰阴性菌所致各种感染。有适应症的感染患儿亦可使用。 多数厌氧菌对其不敏感。 氧氟沙星 保留了环丙沙星的抗菌特点和良好的抗耐药菌特性， 尚对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。 左氧氟沙星 对表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧菌、支原 体、衣原体的体外抗菌活性明显强于环丙沙星。对铜绿假单 胞菌的抗菌活性低于环丙沙星，但仍可用于治疗。第一节 喹诺酮类药物 洛美沙星 对革兰阴性菌、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗 菌活性与氧氟沙星相似，对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟 沙星。可使裸鼠皮肤发生癌变。 司帕沙星 消除t1/2超过16 h。对革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝 杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性优于环丙沙星和氧氟沙星； 对军团菌和革兰阴性菌的抗菌活性与氧氟沙星相近。易产生 光敏反应、心脏毒性和中枢神经毒性，临床应严格控制使用。 莫西沙星 对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原 体和支原体具有很强的抗菌活性，强于环丙沙星、氧氟沙星、 左氧氟沙星和司帕沙星。对大多数革兰阴性菌的作用与诺氟 沙星相近。不良反应发生率低，未见严重不良反应。 加替沙星 对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原 体和支原体的抗菌活性与莫西沙星相近，对大多数革兰阴性 菌的作用强于莫西沙星。可产生血糖紊乱和心脏毒性，已退 出美国市场。洛美沙星 对革兰阴性菌、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗 菌活性与氧氟沙星相似，对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟 沙星。可使裸鼠皮肤发生癌变。 司帕沙星 消除t1/2超过16 h。对革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝 杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性优于环丙沙星和氧氟沙星； 对军团菌和革兰阴性菌的抗菌活性与氧氟沙星相近。易产生 光敏反应、心脏毒性和中枢神经毒性，临床应严格控制使用。 莫西沙星 对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原 体和支原体具有很强的抗菌活性，强于环丙沙星、氧氟沙星、 左氧氟沙星和司帕沙星。对大多数革兰阴性菌的作用与诺氟 沙星相近。不良反应发生率低，未见严重不良反应。 加替沙星 对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原 体和支原体的抗菌活性与莫西沙星相近，对大多数革兰阴性 菌的作用强于莫西沙星。可产生血糖紊乱和心脏毒性，已退 出美国市场。第一节 喹诺酮类药物 磺胺药是对氨基苯磺酰胺衍生物，属人工合成的广谱抑菌药；分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。 【分类】 1. 肠道易吸收类 短效类 SIZ 中效类 SD、SMZ 长效类 SMD、SMM 2. 肠道难吸收类 SG、PST、SST 3. 外 用 类 SA、SD-Ag、SML 磺胺药是对氨基苯磺酰胺衍生物，属人工合成的广谱抑菌药；分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。 【分类】 1. 肠道易吸收类 短效类 SIZ 中效类 SD、SMZ 长效类 SMD、SMM 2. 肠道难吸收类 SG、PST、SST 3. 外 用 类 SA、SD-Ag、SML第二节 磺胺类药物 【抗菌谱】 1. 对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良 好的抗菌活性。 2. 对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢 子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。 3. 对支原体、立克次体和螺旋体无效， 甚至可促进立克次体生长。 4. 磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假 单胞菌有效。【抗菌谱】 1. 对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良 好的抗菌活性。 2. 对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢 子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。 3. 对支原体、立克次体和螺旋体无效， 甚至可促进立克次体生长。 4. 磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假 单胞菌有效。第二节 磺胺类药物 【作用机制】 磺胺药的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，与PABA竞争二氢蝶酸合酶，使二氢叶酸不能合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖 【作用机制】 磺胺药的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，与PABA竞争二氢蝶酸合酶，使二氢叶酸不能合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖 第二节 磺胺类药物 null第二节 磺胺类药物 【体内过程】 肠道易吸收类药物体内分布广泛，血浆蛋白结合率为25%～95%。磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。 磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形药物。 肠道难吸收类药物必须在肠腔内水解，使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用。【体内过程】 肠道易吸收类药物体内分布广泛，血浆蛋白结合率为25%～95%。磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。 磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形药物。 肠道难吸收类药物必须在肠腔内水解，使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用。第二节 磺胺类药物 【临床应用】 1.流行性脑脊髓膜炎 SD血浆蛋白结合率45%，低于其他磺胺药，易透过血-脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的80%；首选预防流行性脑脊髓膜炎；国内也首选治疗普通型流行性脑脊髓膜炎。 2.泌尿道、消化道、呼吸道感染 选用SMZ，常与TMP合用，提高疗效。 3.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎 选用柳氮磺吡啶，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。【临床应用】 1.流行性脑脊髓膜炎 SD血浆蛋白结合率45%，低于其他磺胺药，易透过血-脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的80%；首选预防流行性脑脊髓膜炎；国内也首选治疗普通型流行性脑脊髓膜炎。 2.泌尿道、消化道、呼吸道感染 选用SMZ，常与TMP合用，提高疗效。 3.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎 选用柳氮磺吡啶，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。第二节 磺胺类药物 【临床应用】 4.烧伤或大面积创伤后的创面感染 SML和SD-Ag抗菌作用不受脓液PABA影响，SD-Ag的抗铜绿假单胞菌作用强于SML 。 5.沙眼、角膜炎和结膜炎 磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性疾患。【临床应用】 4.烧伤或大面积创伤后的创面感染 SML和SD-Ag抗菌作用不受脓液PABA影响，SD-Ag的抗铜绿假单胞菌作用强于SML 。 5.沙眼、角膜炎和结膜炎 磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性疾患。第二节 磺胺类药物 【不良反应】 1.泌尿系统损害 产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服用SD或SMZ时，适当增加饮水并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液；服药超过一周，定期检查尿液。 2.过敏反应 局部用药或服用长效制剂易发生。药热和皮疹多发于药后5～10d和7～9d。偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，严重者可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。 【不良反应】 1.泌尿系统损害 产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服用SD或SMZ时，适当增加饮水并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液；服药超过一周，定期检查尿液。 2.过敏反应 局部用药或服用长效制剂易发生。药热和皮疹多发于药后5～10d和7～9d。偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，严重者可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。 第二节 磺胺类药物 3.血液系统反应 长期用药可抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间定期检查血常规。 4.神经系统反应 少数病人出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间避免高空作业和驾驶。 5.其他 口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振；餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。可致肝损害甚至急性肝坏死，肝功能受损者避免使用。 3.血液系统反应 长期用药可抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间定期检查血常规。 4.神经系统反应 少数病人出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间避免高空作业和驾驶。 5.其他 口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振；餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。可致肝损害甚至急性肝坏死，肝功能受损者避免使用。 第二节 磺胺类药物 甲氧苄氨嘧啶与复方新诺明 甲氧苄啶（TMP）是细菌二氢叶酸还原酶抑制药，抗菌谱与磺胺甲噁唑（SMZ）相似，属抑菌药；抗菌活性比SMZ强数十倍。细菌对TMP极易产生抗药，故不单独用药；常与磺胺药或某些抗生素合用，有增效作用。 复方新诺明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要药代学参数相近；合用后通过双重阻断机制，协同抑制四氢叶酸合成。合用时抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少。 甲氧苄氨嘧啶与复方新诺明 甲氧苄啶（TMP）是细菌二氢叶酸还原酶抑制药，抗菌谱与磺胺甲噁唑（SMZ）相似，属抑菌药；抗菌活性比SMZ强数十倍。细菌对TMP极易产生抗药，故不单独用药；常与磺胺药或某些抗生素合用，有增效作用。 复方新诺明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要药代学参数相近；合用后通过双重阻断机制，协同抑制四氢叶酸合成。合用时抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少。 第三节 其他合成类抗菌药 复方新诺临床明用途 ●大肠埃希菌、变形杆菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染； ●肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的 上呼吸道感染或支气管炎； ●霍乱弧菌引起的霍乱； ●伤寒沙门菌引起的伤寒； ●志贺菌属引起的肠道感染； ●卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病。 复方新诺临床明用途 ●大肠埃希菌、变形杆菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染； ●肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的 上呼吸道感染或支气管炎； ●霍乱弧菌引起的霍乱； ●伤寒沙门菌引起的伤寒； ●志贺菌属引起的肠道感染； ●卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病。 第三节 其他合成类抗菌药 呋喃妥因 ●对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作 用，耐药菌株形成缓慢，与其他类别抗菌药之 间无交叉耐药。 ●主要用于大肠埃希菌、肠球菌和葡萄球菌引起 的泌尿道感染如肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎 和尿路炎等。尿液pH为5.5时抗菌作用最佳。 ●常见恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过 敏反应。大剂量或长时间使用引起头痛、头晕 和嗜睡等；甚至造成周围神经炎。呋喃妥因 ●对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作 用，耐药菌株形成缓慢，与其他类别抗菌药之 间无交叉耐药。 ●主要用于大肠埃希菌、肠球菌和葡萄球菌引起 的泌尿道感染如肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎 和尿路炎等。尿液pH为5.5时抗菌作用最佳。 ●常见恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过 敏反应。大剂量或长时间使用引起头痛、头晕 和嗜睡等；甚至造成周围神经炎。第三节 其他合成类抗菌药 呋喃唑酮(痢特灵) ● 口服不易吸收，主要在肠道发挥作用；抗菌谱与 呋喃妥因相似。 ● 主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾 病。尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗 幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。 栓剂可用于治疗阴道滴虫病。 ● 不良反应同呋喃妥因。呋喃唑酮(痢特灵) ● 口服不易吸收，主要在肠道发挥作用；抗菌谱与 呋喃妥因相似。 ● 主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾 病。尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗 幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。 栓剂可用于治疗阴道滴虫病。 ● 不良反应同呋喃妥因。第三节 其他合成类抗菌药 ●其分子中的硝基在细胞内被还原成氨基，从而抑制 病原体DNA合成，发挥抗厌氧菌作用，对脆弱类杆 菌尤为敏感。对滴虫、阿米巴滋养体、破伤风梭菌 具有很强的杀灭作用。 ●主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖 器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺 杆菌感染的消化性溃疡以及四环素耐药艰难梭菌所 致的假膜性肠炎有特殊疗效。亦是治疗阿米巴病、 滴虫病和破伤风的首选药物。 ●用药期间和停药1周内，禁用含乙醇饮料，并减少钠 盐摄入。不良反应一般较轻微，包括胃肠道反应、 过敏反应、外周神经炎等。●其分子中的硝基在细胞内被还原成氨基，从而抑制 病原体DNA合成，发挥抗厌氧菌作用，对脆弱类杆 菌尤为敏感。对滴虫、阿米巴滋养体、破伤风梭菌 具有很强的杀灭作用。 ●主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖 器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺 杆菌感染的消化性溃疡以及四环素耐药艰难梭菌所 致的假膜性肠炎有特殊疗效。亦是治疗阿米巴病、 滴虫病和破伤风的首选药物。 ●用药期间和停药1周内，禁用含乙醇饮料，并减少钠 盐摄入。不良反应一般较轻微，包括胃肠道反应、 过敏反应、外周神经炎等。甲 硝 唑第三节 其他合成类抗菌药