第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药

第六版基础化学课件制作计划 第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 1 基本要求 [TOP] 1.1 掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。 1.2 熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、溴隐亭、金刚烷胺的药理作用及临床应用；治疗阿尔茨海默病药的分类及各药的特点。 1.3 了解苯海索及苯扎托品的应用。 2 重点难点 [TOP] 2.1 重点 代表药物的药理作用及应用 2.2 难点 代表药物的作用机制. 3 讲授学时 [TOP] 建议1学时 4 内容提要 [TOP] 治疗中枢神经系统退行性疾病药 （一）抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢系统退行性疾病，典型症状为静止震颤，肌肉强直和运动迟缓）和共济失调，通常伴有智力减退。 1．帕金森病的发病机制 PD与纹状体内的多巴胺（DA）含量显著减少有关。目前较公认的学说为“多巴胺学说”和“氧化应激说”。 前者指出DA合成减少使纹状体DA含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤性麻痹。 后者解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因，即在氧化应激时，PD患者DA氧化代谢过程中产生大量H2O2和超氧阴离子，在黑质部位Fe2+催化下，进一步生成毒性更大的羟自由基，而此时黑质线粒体呼吸链的复合物I活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无法清除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。 2.治疗帕金森病的药物分类： （1）拟多巴胺类药 ① 多巴胺的前体药 左旋多巴 ② 左旋多巴的增效药 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药 卡比多巴 MAO-B 抑制药 司来吉兰 COMT 抑制药 硝替卡朋、托卡朋 ③ DA 受体激动药 溴隐亭、利修来得 ④ 促多巴胺释放药 金刚烷胺 （2）抗胆碱药 苯海索、苯扎托品 3．主要药物 （1）拟多巴胺类药 ① 多巴胺的前体药：左旋多巴（L-DOPA） L-DOPA 是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足，而发挥治疗作用。L-DOPA 被外周组织的L-芳香族氨基酸脱羧酶脱羧成为多巴胺，仅1%左右的L-DOPA能进入中枢神经系统而发挥治疗作用；外周形成的多巴胺易引起不良反应。 治疗各种类型的PD病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。 不良反应分为早期反应（胃肠道反应、心血管反应）和长期反应（运动过多症、症状波动和精神症状）。 引起药源性PD的药物，如维生素B6（增强外周副作用）、抗精神病药物（阻滞黑质-纹状体多巴胺通路功能）、利舍平（耗竭多巴胺）和抗抑郁药（引起直立性低血压）不能与L-DOPA合用。 ② 左旋多巴的增效药 a．AADC抑制药：卡比多巴(carbidopa) 卡比多巴与L-DOPA合用时，仅能抑制外周AADC，使L-DOPA在外周的脱羧作用被抑制，增加进入中枢神经系统的L-DOPA。作用不受维生素B6的干扰。 不良反应明显减少，症状波动减轻。 b．MAO-B抑制药：司来吉兰(selegiline) 该药可迅速通过血脑屏障，低剂量即可选择性和不可逆性抑制中枢神经系统MAO-B，降低黑质－纹状体内DA降解，使多巴胺浓度增加；该药又是抗氧化剂，抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成。 该药对肠道MAO-A无作用，不会产生MAO非选择性抑制剂所引起的高血压危象。 本品与L-DOPA合用后，能降低L-DOPA用量，减少外周副反应，并能消除长期单独使用L-DOPA出现的“开-关反应”。 c．COMT 抑制药：硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tocapone） L-DOPA经COMT代谢转化成3-O-甲基多巴（3-OMD），可与L-DOPA竞争转运载体而影响L-DOPA的吸收和进入脑组织。 抑制COMT既可降低L-DOPA 的降解，又可减少3-OMD对其转运入脑的竞争性抑制作用，提高L-DOPA的生物利用度和在纹状体中的浓度。 不易通过血-脑脊液屏障，仅在外周发挥作用。 ③ DA受体激动药：溴隐亭(bromocriptine)、利修来得（lisuride） D2类受体（含D2、D3、D4）强激动剂，大剂量与L-DOPA 合用治疗PD取得较好疗效，能减少症状波动和“开-关反应”。 不良反应与L-DOPA相似。 ④ 促多巴胺释放药：金刚烷胺（amantadine） 可能通过多种方式加强多巴胺的功能，如促进L-DOPA进入脑循环，增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺重摄取等。 ⑤ 抗胆碱药：苯海索、苯扎托品：为中枢性M胆碱受体阻断药。 （二）治疗阿尔茨海默病药 1．阿尔茨海默病简介 阿尔茨海默病是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。 阿尔茨海默病迄今尚无十分有效的治疗方法，现有的药物治疗策略是增加中枢胆碱能神经功能，主要有胆碱酯酶抑制药和M1受体激动药。 主要药物 (1) 胆碱酯酶抑制药： 他克林（tacrine） 属第一代可逆性胆碱酯酶抑制药，对AD的治疗作用是多方面共同作用的结果，它通过抑制血浆和组织中的AChE而增加ACh的含量，还可直接作用于M胆碱受体，并促进Ach释放。 不良反应较大而限制其临床应用，最常见的不良反应为肝毒性。 多奈哌齐（donepezil） 为第二代可逆性AChE抑制药。与他克林相比： ① 多奈哌齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性，能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。 ② 外周不良反应很少，患者耐受性较好。 加兰他敏（galantamine） 属于第二代AChE抑制剂。疗效与他克林相当，但没有肝毒性。 石杉碱甲（huperzine A） 为强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递。 用于老年性记忆功能减退及老年痴呆患者，改善其记忆和认知能力。 美曲磷酯（metrifonate） 又称敌百虫，是目前用于AD治疗的惟一以无活性前药形式存在的AChE抑制剂。 （2）M受体激动药：占诺美林（xanomeline） M1受体选择性激动药，为目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。