第三十九章 β-内酰胺类抗生素

第六版基础化学课件制作计划 第三十九章 β-内酰胺类抗生素 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 1 基本要求 [TOP] 1.1 掌握青霉素和头孢菌素的抗菌作用、抗菌谱、适应症、不良反应及其防治。 1.2 熟悉青霉素G，各种半合成青霉素以及各种头孢霉素的特点。 1.3 了解两类药物的发展概况。 2 重点难点 [TOP] 2.1 重点 青霉素G的理化性质，抗菌谱，抗菌作用原理和作用特点，临床用途。细菌耐药性，过敏反应及其防治。 2.2 难点 比较半合成青霉素类、头孢菌素各代的特点。 3 讲授学时 [TOP] 建议3学时 4 内容提要 [TOP] 第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 4.1 第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制 4.1.1 分类 （一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类： 1．窄谱青霉素类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代。 2．耐酶青霉素类 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。 3．广谱青霉素类 以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。 4．抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。 5．抗革兰阴性菌青霉素类 以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。 （二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。 1．第一代头孢菌素 以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。 2．第二代头孢菌素 以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。 3．第三代头孢菌素 以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。 4．第四代头孢菌素 以注射用头孢匹罗为代表。 （三）其他β-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。 （四）β-内酰胺酶抑制药 包括棒酸和舒巴坦类。 （五）β-内酰胺类抗生素的复方制剂。 4.1.2 抗菌作用机制 β-内酰胺类抗生素的作用机制主要是作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（penicillin- binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。 PBPs是存在于细菌胞浆膜上的蛋白，分两类，一类是具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成。另一类为具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。细菌种类不同，所含PBPs数目不等。 哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。 4.1.3 耐药机制 细菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有： 1．产生水解酶 β-内酰胺酶（β-lactamase）是耐β-内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使药物结构中的β-内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性的酶。 2．与药物结合 β-内酰胺酶可与某些耐酶β-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达作用靶位——PBPs发挥抗菌作用。 3．改变PBPs 可发生结构改变或合成量增加或产生新的PBPs，使与β-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。 4．改变菌膜通透性 敏感G-菌的耐药主要是改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构。接触抗生素后，突变菌株的该蛋白基因失活使蛋白表达减少或消失，导致β-内酰胺类抗生素进入菌内大量减少而耐药。 5．增强药物外排 在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，它是一组跨膜蛋白，由①转运子（transporter）；②外膜蛋白（outer membrane protein）；③附加蛋白（accessory protein）组成。细菌可以通过此组跨膜蛋白主动外排药物，从而形成了低水平的非特异性、多重性耐药。 6．缺乏自溶酶 当β-内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑菌作用时，原因之一是细菌缺少了自溶酶（autolysins）。 4.2 第二节 青霉素类抗生素 [TOP] 青霉素类（penicillins）除青霉素G为天然青霉素外，其余均为半合成青霉素。 4.2.1 窄谱青霉素类 青霉素G 【体内过程】 青霉素G口服易被胃酸及消化酶破坏，故不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。注射后Tpeak约0.5～1.0h。该药因脂溶性低主要分布于细胞外液。几乎全部以原形迅速经尿排泄，约10%经肾小球滤过排出，90%经肾小管分泌排出，t1/2约0.5～1.0h。 青霉素有三种剂型：水溶液的青霉素钠或钾盐，混悬剂普鲁卡因青霉素和油剂苄星青霉素，分别适用于急性或重症感染，轻症病人或预防感染。 【抗菌作用】 青霉素G抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性：①大多数G+球菌；②G+杆菌；③G-球菌；④少数G-杆菌；⑤螺旋体、放线杆菌。 【临床应用】 本药肌内注射或静脉滴注为治疗敏感所致感染的首选药。如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎、淋球奈瑟菌所致的生殖道淋病；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、败血症等；脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。但因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。 【不良反应】 1．变态反应 为青霉素类最常见的不良反应，在各种药物中居首位。各种类型的变态反应都可出现，以皮肤过敏（荨麻疹、药疹等）和血清病样反应较多见，但多不严重，停药后可消失。最严重的是过敏性休克。 发生变态反应的原因是青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物所致。用药者多在接触药物后立即发生，少数人可在数日后发生。过敏性休克病人的临床表现主要为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。 主要防治措施：①问过敏史；②避免滥用和局部用药；③避免在饥饿时注射青霉素；④不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用；⑤初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；⑥注射液需临用现配；⑦病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去；⑧一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5～1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。 2．赫氏反应（Herxheimer reaction） 应用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热或炭疽等感染时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状。 3．其他不良反应　肌内注射青霉素G可产生局部疼痛，红肿或硬结。剂量过大或静脉给药过快时可对大脑皮层产生直接刺激作用。鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状。 青霉素V 为广泛使用的口服青霉素类药，抗菌谱和抗菌活性同青霉素G。最大的特点为耐酸，口服吸收好。本品主要用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。 4.2.2 耐酶青霉素类 本类药物通过改变青霉素化学结构的侧链，通过其空间位置障碍作用保护了β-内酰胺环，使其不易被青霉素酶水解。本类药物的抗菌谱同青霉素G，但抗菌活性较低，不及青霉素G。甲氧西林（methicillin）是第一个耐酶青霉素。金黄色葡萄球菌对本药可以显示出特殊耐药，一旦耐药，则与β-内酰胺酶无关，称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus auresus,MRSA）。本品不耐酸，只能肌内或静脉注射给药。临床主要用于耐药菌株感染的治疗。既耐酶又耐酸的有：双氯西林（dicloxacillin）与氟氯西林（flucloxacillin）等，但抗菌作用不及青霉素G。主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染。 4.2.3 广谱青霉素类 本类药物的共同特点是耐酸、可口服，对G+和G-都有杀菌作用，疗效与青霉素G相当，但因不耐酶而对耐药金黄色葡萄球菌感染无效。主要有氨苄西林（ampicillin）、阿莫西林（amoxicillin），主要用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染以及伤寒治疗。此外也可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。 4.2.4 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 该类药物皆为广谱抗生素，特别是对铜绿假单胞菌有强大作用。主要有羧苄西林（carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin），对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌无效。主要用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌、流感杆菌、伤寒沙门菌等所致的呼吸道、泌尿道、胆道感染和败血症。 4.2.5 抗革兰阴性杆菌青霉素类 本类药物有美西林（mecillinam）和替莫西林（temocillin）以及匹美西林（pivmecillinam）。本类药对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G+菌作用弱。本类药为抑菌药，若与作用于其他PBPs的抗菌药合用可提高疗效。 4.3 第三节 头孢菌素类抗生素 [TOP] 头孢菌素类（cephalosporins）是由真菌培养液中提取的多种抗菌成分之一——头孢菌素C，经改造后制成的一系列半合成抗生素。与青霉素类有着相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。具有抗菌谱广、杀菌力强、对β-内酰胺酶较稳定以及过敏反应少等特点。根据头孢菌素的抗菌谱、抗菌强度、对β-内酰胺酶的稳定性及对肾脏毒性可分为四代。 【体内过程】 凡能口服的头孢菌素类各药均能耐酸，胃肠吸收好，其他均需注射给药。能透入各组织中。凡能影响青霉素排泄的药物同样也能影响头孢菌素类的排泄。 【药理作用及临床应用】 头孢菌素类为杀菌药，抗菌原理与青霉素类相同。细菌对头孢菌素可产生耐药性，并与青霉素类间有部分交叉耐药。 第一代头孢菌素对G+菌抗菌作用较二、三代强，但对G-菌的作用差。可被细菌产生的β-内酰胺酶所破坏。主要用于治疗敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮肤及软组织感染。 第二代头孢菌素对G+菌作用略逊于第一代，对G-菌有明显作用，对厌氧菌有一定作用，但对铜绿假单胞菌无效。对多种β-内酰胺酶比较稳定。可用于治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染等。 第三代头孢菌素对G+菌的作用不及第一、二代，对G-菌包括肠杆菌类、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用。对β-内酰胺酶有较高的稳定性。可用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。 第四代头孢菌素对G+菌、G-菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定，可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。 【不良反应】 头孢菌素类药物毒性较低，不良反应较少，常见的是过敏反应，多为皮疹、荨麻疹等，过敏性休克罕见，但与青霉素类有交叉过敏现象。口服给药可发生胃肠道反应，静脉给药可发生静脉炎。第一代头孢菌素对肾脏有毒性；第二代头孢菌素较之减轻；第三代头孢菌素对肾脏基本无毒，第四代头孢菌素则几无肾毒性。 4.4 第四节 其他β-内酰胺类抗生素 [TOP] 本类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。 4.4.1 碳青霉烯类 碳青霉烯类（carbopenems）代表药为亚胺培南（imipenem），该药对PBPs亲和力强，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶且稳定（但可被某些细菌产生的金属酶水解）等特点；本品不能口服，在体内易被脱氢肽酶水解失活，临床所用的制剂是与脱氢肽酶抑制药西司他丁（cilastatin）等量配比的复方注射剂。临床主要用于G+和G-需氧菌和厌氧菌，以及MRSA所致的各种严重感染。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、药疹和静脉炎，一过性肝脏氨基转氨酶升高。药量较大时可致惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应，以及肾损害等。肌内注射粉针剂因含利多卡因而不能用于严重休克和传导阻滞病人。 4.4.2 头霉素类 头霉素类（cepharmycins）的代表药头孢西丁（cefoxitin），抗菌谱广，对G＋菌和G-菌均有较强的杀菌作用，与第二代头孢菌素相同，对厌氧菌有高效；由于对β-内酰胺酶高度稳定，故对耐青霉素金黄色葡萄球菌以及对头孢菌素的耐药菌有较强活性。该药在组织中分布广泛,用于治疗由需氧和厌氧菌引起的盆腔、腹腔及妇科的混合感染。常见不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。 4.4.3 氧头孢烯类 氧头孢烯类（oxacephalosporins）的代表药为拉氧头孢（latamoxef），具有与第三代头孢菌素相似的抗菌谱广和抗菌作用强的特点。对β-内酰胺酶极稳定。脑脊液中浓度含量高。临床主要用于治疗尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症。不良反应以皮疹最为多见，偶见凝血酶原减少或血小板功能障碍而致出血。 4.4.4 单环β-内酰胺类 单环β-内酰胺类（monobactams）的代表药物——氨曲南（aztrenam），对G-菌有强大的抗菌作用，对G＋菌、厌氧菌作用弱，并具耐酶、低毒等特点。该药分布广，肾、肺、胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤等组织中浓度较高。临床用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌和铜绿假单胞菌等所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。不良反应少而轻，主要为皮疹、血清转氨酶升高、胃肠道不适等。 4.5 第五节 β-内酰胺酶抑制药及其复方制剂 [TOP] β-内酰胺酶抑制药（β-lactamase inhibitors）主要是针对细菌产生的β-内酰胺酶而发挥作用，目前临床常用的有3种。它们的共同特点是：①本身没有或只有较弱的抗菌活性，通过抑制了β-内酰胺酶，从而保护了β-内酰胺类抗生素的活性，与β-内酰胺类抗生素联合应用或组成复方制剂使用，可增强后者的药效；②酶抑制药对不产酶的细菌无增强效果；③在与配伍的抗生素联合使用时，两药应有相似的药代动力学特征，有利于更好发挥协同作用。 克拉维酸 克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）是由链霉菌培养液中获得的β-内酰胺酶抑制药，该药毒性低、抑酶谱广，但对各种β-内酰胺酶的抑制作用差别大。口服吸收好，且不受食物、牛奶和氢氧化铝等的影响。本品不能透过血脑屏障。与阿莫西林合用的口服制剂称为奥格门汀（augmentin），与替卡西林合用的注射剂称替门汀（timentin）。 舒巴坦 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）为半合成β-内酰胺酶抑制药。化学稳定性优于克拉维酸，该药毒性低、抑酶谱广，对各种β-内酰胺酶的抑制作用有差别。抗菌作用略强于克拉维酸。与其他β-内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。该药在组织间液、腹腔液中浓度与血药浓度相仿。与氨苄西林合用的注射剂为优立新（unasyn），与头孢哌酮合用的注射剂为舒普深（sulperazone），与头孢噻肟合用的注射剂为新治菌（newcefotoxin）。 他唑巴坦 他唑巴坦（tazobactam，三唑巴坦）为舒巴坦衍生物，抑酶作用强于克拉维酸和舒巴坦，与哌拉西林合用的注射剂为他巴星（tazocin）。