关于成人碘安全摄入量的探讨

营养学报2009年第31卷第1期 15 关于成人碘安全摄入量的探讨 桑仲娜，沈 钧，刘嘉玉 1，吴蕴棠，陈祖培 1，张万起 （天津医科大学公共卫生学院，天津 300070； 1 天津医科大学内分泌研究所，天津 300070） 【摘 要】目的 探讨成人碘的安全摄入量。 方法 选择甲状腺功能正常的（22.54±2.65岁）健康 志愿者。随机分为7组，各组每人每日分别服用500，750，1000，1250，1500，1750，2000 µg 的碘剂， 为期4w。于实验前、实验第2w以及实验结束时分别采集志愿者空腹血、晨尿。用化学发光免疫法 测定血清FT4、灵敏促甲状腺激素（sTSH）,定量放免法测定甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)浓度，用砷铈氧化还原法测定尿 碘水平。对被调查者进行为期7 d的膳食调查。采集天津市市售食物、饮用水样品，以及食盐样品，测 定其碘含量。结果 补碘前人群碘摄入水平充足，尿碘中位数为272.25 µg/L，被调查者膳食碘摄入的平 均值（含碘盐）为346.24 µg/d。与补充碘剂前相比，补碘后各组人群尿碘水平明显增加；血清FT4在 正常值范围内下降；各组人群在补充碘剂2 w后血清sTSH明显上升，与补碘前相比增加近1倍多，至4 w 后增加近2倍。各剂量组间相比血清sTSH变化幅度基本一致。正常人群补充500～2000 µg碘剂2 w后出 现了亚临床甲状腺功能减退，各剂量组的发病率在15.00%~47.37%之间。试验结束时未见临床甲减患 者。结论 正常人群补充500 µg/d 碘即可引起亚临床甲状腺功能减退。因此，对于生活在碘营养充足 地区的人群每日碘的补充剂量不宜超过500 µg，结合每日膳食碘的摄入量，我们建议碘的可耐受的最 高摄入量（UL）的上限值应低于900 µg。[营养学报，2009，31（1）：15－20] 关键词： 碘摄入量；尿碘；甲状腺功能；亚临床甲状腺功能减退 中图分类号：R151.43 文献标识码：A 文章编号：0512-7955（2009）01-0015-06 RESEARCH OF THE SAFE DIETARY IODINE INTAKE IN ADULTS SANG Zhong-na，SHEN Jun，LIU Jia-yu1，WU Yun-tang，ChEN Zupei1，ZHANG Wan-qi （College of Public Health, Tianjin Medical University; 1 Endocrine Research Institute, Tianjin 300070 China） 【Abstract】 Objective To explore the safety of iodine intake in adults. Method Euthyroid healthy volunteers aged 18 to 24 years（22.54±2.65y）were adopted and divided into 7 groups randomly. Each group was assigned to receive 500, 750,1000,1250,1500, and 2000µg iodide oral doses daily for 4 w. Blood and urine samples during morning fast were obtained on weeks 0, 2 and 4. We used chemiluminescence immunoassay (CLIA) to measure sTSH, FT4 and immunoradiometric assay (IRMA) to measure TPOAb and TGAb. Urinary iodine was evaluated. The dietary survey was done by recording method to collect food consumption data for 7 d. We also measured the iodine amount in drinking water, food and iodinized salt. Results All the volunteers were in adequate iodine levels. The median urinary iodine was 272.25µg/L, and the dietary iodine intake including iodinized salt was 346.24µg/d. We found all the iodide supplemented groups responded in the same way with a significant rise in urinary iodide excretion and in serum sTSH levels, with a small decline in serum FT4 concentration at normal range. After 2 w the serum sTSH levels in the iodide supplemented groups increased nearly more than double, and nearly two fold after 4 w. The subclinical hypothyroidism appeared at 500～2000 µg/d after 2 w. After 4 w the prevalence of subclinical 收稿日期 2008-01-21 基金项目 国家自然科学基金（No. 30571564, 30230330,30840066）；中国营养学会基金资助项目（No.2004091） 作者简介 桑仲娜（1979－），女，硕士，助教；通讯作者：张万起；E-mail: wqzhang@tijmu.edu.cn 16 Acta Nutrimenta Sinica,Feb.,2009, Vol.31 No.1 hypothyroidism kept the same level at 500µg/d (15%), and increased at other iodine supplemented groups. The subclinical hypothyroidism prevalence at the 750－2000µg/d doses was at the range of 28.00%～ 47.37%. No clinical hypothyroidism was observed among the people during iodide administration. Conclusion The dysfunction of thyroid in normal population was mainly subclinical hypothyroidism with an exposure to a high dose iodine intake (500µg～2000µg) in a short time. It can lead to subclinical hypothyroidism in the subjects at 500µg /d doses. In iodine-sufficient area iodine supplemented dose was not appropriate to exceed 500µg/d. We suggested the UL of iodine below 900 µg/d. [ACTA NUTRIMENTA SINICA, 2009, 31(1):15－20] Key words： iodine; urinary iodide; thyroid function; subclinical hypothyroidism 由于碘摄入不足所造成的碘缺乏病(iodine deficiency disorders，IDD )曾在我国长期肆虐。 中国政府从1995年起在全国范围内实行全民普遍 食盐加碘（universal salt iodization，USI）， IDD得到了有效控制。但随着中国居民碘摄入量的 增加, 居民碘营养水平提高，部分地区临床甲状 腺疾病的发病率呈现显著增加的趋势。目前一些 地区[1]（3000～5000万人口）由于生存环境中碘 过多，居民摄入的碘过多，已构成公共卫生问题。 在提倡科学防治IDD，全民补碘的同时，应明确正 常人群碘的安全摄入上限值，避免造成人群的高 碘摄入及其可能诱发的危害。 本研究选择健康志愿者，分别接受不同剂量 碘。分析甲状腺激素水平等相关指标，探讨成人 安全适宜的碘摄入水平。 1 材 料 与 方 法 1.1 调查对象 本次调查对象为医学院校大学生志愿者。实 验前进行甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状 腺球蛋白抗体（TGAb）检查。流行病学回顾性研 究和动物实验研究显示[2-4]：碘摄入量与自身免疫 性甲状腺疾病（AITD）的发生率和甲状腺自身抗 体的产生明显相关。为了保障受试者安全，将高 危人群（TPOAb 和 TGAb 至少有一项是阳性）从志 愿者中筛除。对剩余人群进行血清甲状腺激素水 平和 sTSH 测定。最终确定 161 名甲状腺功能正 常的 22.54±2.65 岁（男性 85，女性 76）。健康 成人为调查对象。 1.2 实验设计 将对象随机分为 A-G 7 组，每组分别口服 500、750、1000、1250、1500、1750、2000 µg/d 碘剂连续 4 w。实验中受试者服用的碘片由天津 医科大学药学院按要求剂量制作，主要成分为碘 化钾和淀粉。 对参加实验的志愿者，向其讲述实验的过程、 实验内容以及实验过程中的注意事项和可能承担 的风险。在志愿者充分了解上述情况的基础上， 志愿者签署了知情同意书。 1.3 指标测定 1.3.1 甲状腺激素水平和尿碘测定：于实验前 （0w）、中(2 w)以及实验未(4 w)分别采集志愿者 空腹血、晨尿。采用化学发光法测定血清 FT4、 sTSH 水平，试剂盒购自德国 Bayer 公司。采用砷 铈氧化还原法测定尿碘水平。 1.3.2 水碘、盐碘以及食物碘含量测定：在学校 食堂、水房、教室分别采取饮用水样品；在食堂、 市场采取盐样。采集天津市内 6 区市场市售食物， 同一种样品在不同地点采集 3 次以上。采用砷铈 氧化还原法测定食物中碘含量；采用滴定法测定 盐碘水平；水碘采用快速水碘试剂盒进行测定。 1.3.3 膳食调查：结合文献制定膳食调查表[5]， 对志愿者进行为期 7d 的膳食调查。调查内容包括 每日食物摄入种类以及摄入量。 1.4 统计学方法 采用 SPSS11.0 for windows 进行数据的统 计和处理。对于正态分布的资料采用单因素方差 分析（one way ANOVA），非正态资料，经变量变 换后成为正态，再采用单因素方差分析。 2 结 果 2.1 被调查人群的膳食营养素摄入量 营养学报2009年第31卷第1期 17 被调查人群摄入的食物种类齐全，能量、蛋 白质摄入充足，三大营养素供热比例正常。除钙 （62.58%）和锌（71.33%）未达标外，其余维生 素和矿物质摄入充足。 2.2 水碘、盐碘及食物碘浓度 被测水样平均碘含量为 8.23±0.33 µg／L。 盐碘含量为 33.5±6.57 mg/kg。采集天津市市内 六区市售的 40 种食物，大多数食物的碘含量比 较低，位于 1.8～42.9 µg/100g 范围内。而海带 （干）碘含量却达到 4263.6 µg/100g。 2.3 各组人群每日膳食碘摄入量(表 1) Table 1 The dietary iodine intake at different groups of the adults（µg/d） Group（I µg） From food From salt From food+salt Supplemented Total intake A(500) 111.38±56.13 234.5 345.87 500 845.87 B(750) 110.15±48.70 234.5 344.65 750 1094.65 C(1000) 114.50±71.23 234.5 348.99 1000 1348.99 D(1250) 104.28±50.66 234.5 338.77 1250 1588.77 E(1500) 110.75±58.91 234.5 345.24 1500 1845.24 F(1750) 114.35±75.36 234.5 348.84 1750 2098.84 G(2000) 116.80±72.43 234.5 351.29 2000 2351.29 通过膳食调查，在考虑到烹调中食物碘含量 损失的同时[6]，逐份计算出每人每天膳食中碘摄 入量。志愿者每人每日膳食碘摄入量为 104.30～ 116.80 µg（未包括碘盐）。天津地区为食用加碘 盐区，根据 2002 年第四次全国营养调查天津居 民营养与健康状况调查结果显示[7]，天津地区每 人每日平均摄入 10 g 盐。食盐在烹调过程中大 约损失 30%的碘，据此每人每天通过食盐摄入的 碘为 234.5 µg。这样，被调查人群食用加碘盐平 均每日摄入碘量为饮食碘与食盐碘的总和，其膳 食碘的摄入量平均在 346.24 µg/d。各组人群膳 食碘摄入量未见差异（P＞0.05）。 2.4 不同碘补充剂量对尿碘的影响（表 2） 各组正常人群在补充碘剂之前人群的平均 尿碘水平在 284～361 µg/L。各组尿碘水平接近， 无统计学差异（P＞0.05）。服碘剂后 A～G 组尿碘 水平明显增高。各组人群 2 w 与 4 w 的尿碘水平 明显高于服碘剂前（P＜0.05），而 2 w 与 4 w 的 尿碘水平无显著性差异（P＞0.05）。受试者的尿 碘水平随剂量的增加而呈上升趋势。 Table 2 Urinary iodine (UI) concentration at different iodine intake levels of the adults (n = 161, x ± s，µg/L) Group (µg I) 0 w 2 w 4 w A (500) 284±119 827±482a* 968±225a* B (750) 305±95 971±412a* 1340±382a* C (1000) 287±125 1260±529b* 1281±319a* D (1250) 292±146 1351±684b* 1619±373a* E (1500) 361±203 1736±820c* 2509±894f* F (1750) 344±202 2160±1020d* 2627±1263d* G (2000) 345±165 2521±1130e* 3217±1735e* Abcdef：different superscript in a column means significant difference (P＜0.05)；a：compared with EFG; b：compared with FG; c：compared with ABG; d: compared with ABCD；e：comparrd with ABCDE; f： compared with ABCDG；*：P＜0.05 compared with one of the 0 week in the same group 2.5 不同碘补充剂量对 FT4 和 STSH 的影响（表 3） Table 3 The change of serum FT4 and sTSH at different iodine intake levels of the adults ( x ± s , n=161) FT4(pmol/L) sTSH(uUI/ml) Group（µg I） 0w 2w 4w 0w 2w 4w A (500) 16.39±2.10 16.11±2.47 15.22±2.23 2.29±0.98 3.34±1.34 4.16±2.20a B (750) 16.23±2.23 16.35±2.30 15.64±2.30 2.47±1.05 3.31±1.43 4.51±1.75ab C (1000) 16.72±2.01 16.24±1.91 16.34±2.44 2.45±0.96 3.56±1.44a 4.55±1.91a D (1250) 16.37±2.26 15.66±2.54 15.55±1.80 2.22±0.66 3.19±1.23a 4.56±1.64ab E (1500) 19.06±2.42 17.37±4.09 15.83±2.93a 2.76±0.95 3.61±1.25a 4.07±1.62a F (1750) 18.97±2.56 17.27±1.96 16.35±2.00a 2.57±1.01 4.04±1.85a 3.98±1.73a G (2000) 18.62±2.40 14.95±2.28a 16.36±2.31ab 2.60±0.83 3.87±1.89a 4.69±2.31a a：P＜0.05,compared with 0w in the same group b：P＜0.05 compared with 2w in the same group 各组人群补充碘剂前后血清游离甲状腺素 (FT4)处于正常值范围内。补充碘剂后，A～D组 (500～1250 µg I剂量组)的人群FT4下降幅度很 小（P＞0.05）。E组～G组(1500～2000 µg I剂量 组)的人群，FT4明显下降（P＜0.05）。各组人群 补碘前血清中灵敏的促甲状腺激素（sensitive thyroid stimulating hormone, sTSH）处于正常 值范围内。补碘后各组人群的血清sTSH水平明显 上升，各剂量组这一变化均出现在2 w（500 µg 出现在4 w），与补碘前相比增高了1倍多，至4 w 18 Acta Nutrimenta Sinica,Feb.,2009, Vol.31 No.1 增高了近2倍（P＜0.05）。各组人群不同时间甲状 腺激素变化水平见。 2.6 不同碘补充剂量对甲状腺功能的影响 临床甲状腺功能减退（甲减）诊断是血 清 sTSH＞5U I/ml，血清 FT4＜10.3 pmol/L。亚 临床甲减诊断标准是血清 sTSH＞5U I/ml，血清 FT4＜23.5 而≥10.3 pmol/L[8]。本研究中，正常 人群补充 500 µg 剂量的碘后，就会有亚临床甲 减的发生。而且亚临床甲减的出现时间较早，各 剂量组均在第 2 w 出现。除 500 µg 剂量组人群 亚临床甲减的发病率较低（15.00%）且稳定不变 外，B、C、D、E、G 组的亚临床甲减的发病率随 着补充碘剂时间的延长，人群呈现发病率上升的 趋势，各剂量组的发病率在 28.00%～47.37%之 间。各剂量组未见临床甲减患者出现。各组人群 补碘后甲状腺的变化情况见表 4,5。 Table 4 The subclinical hypothyroidism incidence at different iodine intake levels of the adults 2w 4w Group（µg I） n n % n % A (500) 20 3 15.00 3 15.00 B (750) 19 3 15.79 9 47.37 C (1000) 18 2 11.11 7 38.89 D (1250) 20 1 5.00 7 35.00 E (1500) 25 4 16.00 7 28.00 F (1750) 28 8 28.57 5 17.86 G (2000) 31 9 29.03 11 35.48 Table 5 The changes of thyroid functions at different iodine intake levels Group（µg I） Changes of thyroid function A (500) sTSH↑ FT3, FT4 N 3 SHT B (750) sTSH↑ FT3, FT4 N 9 SHT C (1000) sTSH↑ FT3, FT4 N 7 SHT D (1250) sTSH↑ FT3, FT4 N 7 SHT E (1500) sTSH↑ FT3N, FT4 N↓ 7 SHT F (1750) sTSH↑ FT3N, FT4 N↓ 5 SHT G (2000) sTSH↑ FT3N, FT4 N↓ 11 SHT ↑rise, N：normal, N↓；normal with small decline,SHT：subclinical hypthyroidism 3 讨 论 3.1 实验人群和剂量设置 由表 2 和表 3 可以看出，给与碘补充剂 0 w 时，碘的摄入量、尿碘、每日尿排碘量均没有显 著性差异（P＞0.05），说明在试验初始时各组间 均一性较好。在服用碘片之前各组人群的尿碘水 平在 154.07～572.25 µg/L 范围内。尿碘中位数 在 272.25 µg/L。被调查者膳食碘摄入的平均值 346.24 µg/d。据世界卫生组织 WHO/联合国儿童 基 金会 UNICEF/ 国际控制 碘缺 乏 病委 员 会 ICCIDD[9]于 2001 年制定了依据学龄儿童尿碘水 平评价人群碘生物暴露水平的流行病学标准（尿 碘中位数（MUI）为 200～299 µg/L 为碘超足量） 以及我国膳食碘的推荐摄入量（150 µg/d），因 此本次研究中被调查者的碘营养充足，不存在碘 缺乏的个体。 本次实验的最高剂量参考了 Paul 等[10]进行 的人群补碘试验（250、500、1500 µg/d）和澳 大利亚与新西兰的健康成人碘摄入的可耐受最高 限量（2000 µg/d）[11]。与 Gardner 等[12]所作的 经典的人群补碘研究（500、1500、4500 µg/d） 和美国宇航局的研究结果[13]比较，本次健康志愿 者的实验剂量范围是安全的。 3.2 本研究中关于碘 UL 的探讨 近些年，随着我国高碘地区的确定以及食盐 加碘结果的评估发现，人们对高碘的一系列相关 问题给予了越来越多的关注。其中关于人群碘的 安全摄入剂量也成为非常重要的公共卫生问题。 关于碘的安全摄入剂量水平的问题，有些国 家和机构作了深入的探索和研究，得出了相应的 结论。1988 年，Gardner 等[12]选取了 30 名正常 男性为研究对象，设置了 500、1500、4500 µg 三个剂量范围并测定相应指标，最终得出碘摄入 量在1500 µg时 TSH随着碘摄入增加而明显增加。 英国微量元素与维生素专家组（UK EVM）在参考 Gardner 和 Paul 等的临床研究后，制定出碘的最 高日补充量为 500 µg，碘的日摄入量（包括所有 来源）不应超过 930 µg。1998 年 Laurberg 等[14] 对日德兰半岛、丹麦、冰岛人群碘摄入量与甲状 腺流行情况的进行调查，2001 年美国 FNB 在制定 碘摄入量时参考了该调查结果和计算方法得出人 群碘的最小有作用剂量 1700 µg 除以不确定系数 （UF）1.5，在此基础上得出可耐受最高摄入量 （UL）为 1100 µg。儿童的 UL 值可根据体重由成 人的 UL 值适当调整，但没建立婴儿的 UL 值。而 欧共体食品科学委员会（EC SCF）在认同最大无 作用水平为 1700 µg 的同时，认为不确定因子为 3，制定的 UL 为 600 µg[15]。该委员会同时考虑到 欧洲 97.5％的人平均摄碘量为 434 µg/d，所以 认为每日摄入量最好不高于 500 µg。 在我国，食盐加碘监测评估结果以及高碘地 营养学报2009年第31卷第1期 19 区人群流行病学调查研究显示高剂量碘摄入对人 体健康存在危害，但目前我国尚缺乏类似国外的 临床人群碘实验数据。本研究中我们进行临床人 群碘实验，在我国碘 UL（1000 µg）的上下水平 设置剂量，探索正常人急性碘暴露的“无作用水 平”。我们发现正常人补充 500 µg/d 碘补充剂时， 人群甲状腺激素水平在正常值范围内的情况下， 血清 sTSH 水平升高。少数个体（3 人）血清 sTSH 水平超出正常值上限，出现了亚临床甲减。亚临 床甲减的发病率不随碘接触时间的延长而有所变 化。当正常人群补充 750 µg 碘时，有 9 人血清 sTSH 水平超出正常值上限，出现了亚临床甲状腺 功能减退，甲状腺功能正常的人群为 55%。并且 观察到随着时间的延长，出现亚临床甲减的人数 增多。从上述结果分析，当人群补充碘剂量为 500 µg/d 时，15%的人甲状腺出现了亚临床改变， 大部分人（85％）甲状腺功能处于正常水平，且 维持不变。因此，我们认为可将补充 500 µg 组 人群的碘摄入量定为临界剂量。本研究中该组正 常人的膳食碘摄入量（346 µg/d）和碘的补充剂 量（500 µg/d）相加计算出碘摄入量为 846 µg/d。 3.3 与国外研究比较 在Gardner和Paul等两个经典的人群补碘的 临床试验中，碘的剂量水平设置时 500 µg 为一 个剂量水平，下一个水平为 1500 µg，中间未设 任何剂量水平。这两个实验观察到的结果比较一 致：在 1500 µg 时人群补碘前后血清 TSH 水平明 显升高，而血清 T4 、血清 FT4 水平明显降低。 而在 500 µg 水平时，人群甲状腺功能正常。这 两个实验结果成为制定碘的安全摄入量重要依 据：以 1500+300/200（膳食）即得 1800/1700 µg 为 LOAEL。再除不确定因子即得到 UL。值得注意 的是，当时 Gardner 在作这项临床研究时，美国 人均尿碘水平在 600 µg/L 以上。人均碘摄入量 在 800 µg/d。而欧洲 97.5％的人平均摄碘量为 434 µg/d。这个水平远远高于现在中国人群的碘 营养水平。中国在食盐加碘十年后第四次评估发 现中国儿童尿碘水平平均在 246.3 µg/L。尽管中 国实施全民碘盐（universal salt iodization, USI）已使中国人群碘营养水平得到很大改 善，但这种改善也只有十年时间，我们可以认定 居民这十年内不缺碘，但这十年内人群从缺碘状 态到碘营养充足状态转变的过程中，机体对高碘 的耐受很有可能不同于，甚至低于国外始终处于 碘营养水平充足的人群。这是我国的特殊国情， 也是我国与美国的碘营养状况的最大差异。这种 碘营养水平的差异可能导致人群对高碘，至少在 补充 500 µg 碘的摄入水平的耐受上存在着很大 差异。 需要说明的是本研究中 846 µg/d 为膳食碘 摄入和碘化钾补充剂的碘总量。碘化钾作为无机 碘在人体 100%被吸收。而膳食中会存在部分有机 碘不被吸收利用，以粪碘的形式排泄出去，人体 粪碘占总排出量的 10%[16]。鉴于中国营养学会标 准制定时是以膳食中营养素的摄入量为基础，那 么在本研究中碘补充剂需要校正到等同于膳食摄 入水平，即 500 µg/0.9=555.56 µg。如此则出现 亚 临 床 功 能 损 伤 的 膳 食 碘 摄 入 水 平 为 901.43≈900 µg/d。那么我们认为碘的可耐受最 高摄入量的标准应低于 900 µg。中国现行的碘的 UL 为 1000 µg/d，本研究结果低于现行 UL。 需要指出的是，本研究探讨的安全范围对绝 大多数人来说是安全的，然而对某些人来说，可 能未必安全。此类人群包括：（1）生活在碘缺乏 地区并长期低碘摄入的人群。通过食盐加碘的评 估结果分析，此类人群的碘摄入量不宜过高，或 不宜过快的提高碘摄入量，否则会导致碘致甲亢 的发病增多。（2）对碘敏感人群尤其是实施碘盐 5～10 年内的碘缺乏地区的敏感人群。（3）事先 存在甲状腺异常（含隐性或边缘病人）的人群。 对于上述后两类人群，可根据具体情况作出适当 补充或不宜补充碘盐的选择。 (致谢：军事医学科学院顾景范教授、程义勇教授对本研究工作给 与了大力指导；天津医科大学公共卫生学院营养与食品卫生教研室 的硕士研究生孙伟等人和天津医科大学 240 余名本科生积极参与了 本项研究；天津医科大学药学院房志仲等教师为本研究精心配制了 碘补充制剂。他们给与本项研究的无私支持一并表示衷心的感谢！) [参 考 文 献] [1] 陈祖培.对全民食盐加碘防治碘缺乏病的评价[J]. 国外医学内分泌学分册,2002,22：268－271. 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