动脉粥样硬化治疗的探索与展望

null动脉粥样硬化治疗 的探索与展望动脉粥样硬化治疗 的探索与展望目 录目 录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程 他汀治疗可否阻断甚至逆转动脉斑块呢？ 常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块呢？ 他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨 动脉粥样硬化斑块的不定时破裂 ──动脉粥样硬化真正的危害内皮功能失调卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S动脉粥样硬化斑块的不定时破裂 ──动脉粥样硬化真正的危害斑块进展的终点：心血管事件的发生斑块进展的终点：心血管事件的发生Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H不稳定 心绞痛心肌梗死猝死稳定性 心绞痛稳定斑块的进展过程斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄不稳定斑块的进展过程不稳定斑块不稳定斑块的特征Naghavi M et al. Circulation 2003;108:1664大脂质核薄纤维帽该示意图显示最常见的易损斑块的特征为：纤维帽薄，大量巨噬细胞浸润，平滑肌细胞稀少，脂质核大，无明显管腔狭窄。不稳定斑块的特征从不稳定斑块过渡到稳定斑块从不稳定斑块过渡到稳定斑块无动脉粥样硬化的动脉内膜中膜外膜管腔巨噬细胞淋巴细胞纤维帽“易损”斑块脂质群纤维帽薄 脂质群大 炎性细胞多 平滑肌细胞少纤维帽厚 脂质群小 炎性细胞少 细胞外间质密集↓血管紧张素Ⅱ ↓胰岛素抵抗？ ↓氧化应激？ ↓血压测定可能是 “稳定”粥样斑块动脉粥样硬化发病机制的探索动脉粥样硬化发病机制的探索脂质浸润学说 Virchow 1863年 AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。 损伤应答学说 Ross 1976年 各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节。 炎症学说 Virchow 1856年 发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。 氧化学说 Steinberg 1973年 是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是AS病变发生的中心环节历经100年证实： 胆固醇与动脉粥样硬化密切相关Nikolai N. Anichkov (1885–1964) 早期动脉粥样硬化认识大事记Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417–423 历经100年证实： 胆固醇与动脉粥样硬化密切相关LDL-C沉积于动脉内膜下 ──动脉粥样硬化进程的始动环节LDL-C沉积于动脉内膜下 ──动脉粥样硬化进程的始动环节LDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰 LDLPDGF FGF M-CSF EF-1细胞增殖、退化Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1 ICAM-1粘附SR-ALDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、 并发症等阶段均起重要作用炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓不稳定斑块破裂斑块并发症 LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、 并发症等阶段均起重要作用进展 持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维 血管炎症并形成脂质核心 LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低 起始阶段 内膜增厚动脉粥样化 的形成正常动脉内皮功能不全目 录目 录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程 他汀治疗可否阻断甚至逆转动脉斑块呢？ 常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块呢？ 他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展， 甚至逆转斑块呢？斑块破裂 /血栓形成正常血管脂质沉积动脉粥样 斑块进展他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展， 甚至逆转斑块呢？LDL-C↑循证研究奠定了他汀 在冠心病防治中的基石地位 Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279, N Engl J Med 2005;352:1425–1435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155 循证研究奠定了他汀 在冠心病防治中的基石地位 他汀15年的不懈探索， 奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 – ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 – 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z2005 TNT IDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 证实了他汀在卒中二级预防的作用 首次证实了他汀治疗可以逆转斑块 SPARCL ASTEROID 2009 COSMOS 他汀15年的不懈探索， 奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位LDL-C水平与斑块进展的关系LDL-C水平与斑块进展的关系Von Birgelen C, et al. Circulation 2003;108:2757-2762P&M CSA=斑块和中膜 (P&M) 横断面(CSA)P&M CSA的变化（mm2）LDL-C水平（mg/dl）LDL-C保持在100mg/dL以下， 胆固醇不易流入斑块 LDL-C保持在100mg/dL以下， 胆固醇不易流入斑块 粥样病变体积百分比 (PAV) 的变化（％）病变进展-1-0.500.511.525060708090100110120A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dl)病变减退 PERISCOPE=吡格列酮 LDL-C>100mg/dL时胆固醇酯能够流入斑块JAMA. 2008;299(13):1561-73CIMT进展：心血管事件的标志CIMT进展：心血管事件的标志 CIMT： 良好的评估心血管危险的替代指标 与心梗和心血管死亡事件相关性佳Hodis HN et al. Ann Intern Med 1998;128:262-269.CHD Risk11.62.32.8P< 0.001<0.011 mm/y 0.018–0.033 mm/y0.0011–0.017 mm/y >0.033 mm/y METEOR METEOR测定对内膜中层厚度的影响：评价瑞舒伐他汀 Crouse JR III, et al. Effect of 瑞舒伐他汀 on Progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024) METEOR METEOR METEOR采用B型超声来评价(可定，CRESTOR™)治疗是否能延缓亚临床动脉粥样硬化病变的进展和/或使其逆转 该研究针对处在冠心病(CHD)低危的无症状个体，探讨瑞舒伐他汀对颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的影响Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024) METEOR – 研究设计无症状的CHD患者 (n=984) IMT最大值 ≥1.2–<3.5 mm 中度的高胆固醇血症 男性(年龄介于 45-70岁) 女性 (年龄介于 55-70岁) METEOR – 研究设计瑞舒伐他汀 40 mg (n =702)安慰剂 (n=282)脂质 安全性CIMT 安全性脂质 安全性CIMT 脂质 安全性脂质 安全性 CIMT 安全性CIMT 安全性随访: 周数: 1 –6 4 05 66 137 268 399 5210 6511 7812 9113 104导入 / 符合 2 –4 3 –2摘自 Crouse JR et al. Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231–238CIMT= 颈动脉内膜中层厚度 METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治疗 显著延缓颈动脉内-中膜厚度的增厚METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治疗 显著延缓颈动脉内-中膜厚度的增厚瑞舒伐他汀对颈动脉IMT的影响CIMT=颈动脉内膜-中膜厚度; CCA=颈总动脉; ICA=颈内动脉* 瑞舒伐他汀和安慰剂相比，P<0.001; **瑞舒伐他汀和安慰剂相比，P=0.02Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)瑞舒伐他汀对颈动脉IMT的影响null2007 年 11 月 8 日 由于METEOR研究的结论， FDA批准了瑞舒伐他汀新的适应证： 延缓动脉粥样硬化进展REVERSAL研究： 阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展REVERSAL研究： 阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展阿托伐他汀 80mg/日普伐他汀 40mg/日P<0.02斑块体积变化 (TAV)%与基线相比， P=0.001与基线相比， P=0.98JAMA 2004; 291:1071-1080他汀治疗有效延缓/阻断 动脉粥样硬化的进展Nissen S. et al. JAMA 2004;291:1071 Nissen SE et al. JAMA 2006 (in press)他汀治疗有效延缓/阻断 动脉粥样硬化的进展降低LDL-C可有效延缓并阻断斑块进展降低LDL-C可有效延缓并阻断斑块进展nullASTEROID血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗 对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究 A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burdenNissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 研究目的 研究目的评估冠状动脉疾病患者接受每天 40mg 瑞舒伐他汀的长期治疗是否能够使冠状动脉粥样硬化病变消退。 其中，冠状动脉粥样硬化病变消退是应用 IVUS 进行测定全段动脉的动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）以及病变最严重的节段中动脉粥样硬化病变体积加以评估。Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 研究设计 研究设计Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 研究结果 研究结果IVUS 主要终点： 动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV)的中位数变化 主要终点： 动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV)的中位数变化 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 主要终点：关键 IVUS参数的变化主要终点：关键 IVUS参数的变化 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. ASTEROID研究-IVUS： 瑞舒伐他汀40mg治疗后， 动脉粥样硬化斑块的典型改变病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9.1%（P<0.001） 整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79%（ P<0.001 ） 整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8%（ P<0.001 ）Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65.ASTEROID研究-IVUS： 瑞舒伐他汀40mg治疗后， 动脉粥样硬化斑块的典型改变ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。ASTEROID研究-QCA分析： 管腔狭窄直径百分比(%DS)变化ASTEROID研究-QCA分析： 管腔狭窄直径百分比(%DS)变化Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位 *Wilcoxon Signed Rank test Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66.P<0.001ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。研究结果研究结果血脂谱可定40mg未在中国上市LDL-C、HDL-C、TC、 以及 LDL-C/HDL-C的百分比变化#LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；TC = 总胆固醇 # 在整个治疗期间以时间进行均数加权 * p<0.001LDL-C、HDL-C、TC、 以及 LDL-C/HDL-C的百分比变化#Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 可定40mg未在中国上市nullCAMELOT4 placebo-1.25-0.75-0.250.250.751.251.7560708090100110ILLUSTRATE6 Atorvastatin + torcetrapibASTEROID3 rosuvastatinA-Plus2 placeboACTIVATE1 placeboREVERSAL5 pravastatinREVERSAL5 atorvastatinILLUSTRATE6 Atorvastatin 动脉粥样斑块体积 改变的百分比 (PAV)* (%)平均LDL-C (mg/dL)进展逆转 40 60 80 100 120 140 160 180MARS PLAC ILCASPLAC ICCAITLCASMAASMARSASTEROID rosuvastatinCCAITLDL-C (mg/dL)MAAS每年管腔直径狭窄改变的百分比 (DS)IVUS (2006 ACC published)QCA (2008 ACC published)ASTEROID研究证实： IVUS及QCA测定的结果一致Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Ballantryne CM. Circulation. 2008;117(19):2458-66.ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。积极降低LDL-C可逆转动脉粥样硬化†ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%） *ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。动脉粥样病变体积百分比＊ 的变化（％）1 N Engl J Med 2006;354:1253-1263.; 2 Circulation 2004;110:3372-3377; 3 JAMA 2006;295 (13):1556-1565; 4 JAMA 2004;292: 2217-2225; 5 JAMA 2004; 291:1071-1080病变进展-1.0-0.500.51.01.52.05060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL)病变消退积极降低LDL-C可逆转动脉粥样硬化ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。强效降低LDL-C有效逆转 斑块强效降低LDL-C有效逆转 斑块目 录目 录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程 他汀治疗可否阻断甚至逆转动脉斑块呢？ 常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块呢？ 他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨COSMOS研究 冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声 测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用 COronary atheroscerosis Study Measuring effects Of rosuvastatinCOSMOS研究 冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声 测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用 COronary atheroscerosis Study Measuring effects Of rosuvastatin评价瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响 采用血管内超声 (IVUS) 测定斑块体积的进展Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。COSMOS：研究设计COSMOS：研究设计患者 (n~200) 20–75 岁 CHD, 等待行CAG/PCI 未接受他汀: LDL-C ≥3.6 mmol/L 或 TC ≥5.7 mmol/L 接受他汀治疗: LDL-C ≥2.6 mmol/L 或 TC ≥4.7 mmol/L访视: 周:–1 –8 合格 0 0瑞舒伐他汀 2.5–20 mg 7 28 8 32 9 36 10 40 11 44 12 48 13 52 14 56 15 60 16 64 17 68 18 72 19 76 6 24 5 20 4 16 3 12 2 8 1 4IVUS/CAG 脂质/hsCRPIVUS/CAG 脂质 hsCRP脂质脂质脂质 hsCRP脂质脂质CHD=冠心病; CAG=冠状血管造影; PCI=经皮冠状介入治疗; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; TC=总胆固醇; IVUS=血管内超声; hsCRP=高敏C反应蛋白所有访视均评价耐受性Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。COSMOS研究：亚洲人群中 瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块COSMOS研究：亚洲人群中 瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg Circ J 2009;73:2110- 7瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。COSMOS研究：斑块逆转的实例COSMOS研究：斑块逆转的实例女性，53岁 IVUS的变化基 线 76周 Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。COSMOS研究：临床启示COSMOS研究：临床启示首个验证他汀类药物常规剂量在亚洲人群中真正逆转动脉粥样硬化斑块的研究 在亚洲人群中，瑞舒伐他汀常规剂量 2.5-20mg 即可显著逆转动脉粥样硬化斑块，平均斑块体积减少5.1% (P＜0.001) 整个研究期间，瑞舒伐他汀 2.5-20mg 耐受性良好Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。目 录目 录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程 他汀治疗可否阻断甚至逆转动脉斑块呢？ 常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块呢？ 他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨发表在Circulation上的一篇 他汀研究荟萃分析表明发表在Circulation上的一篇 他汀研究荟萃分析表明当他汀类药物显著降低LDL-C 且同时升高HDL-C达7.5%时， 才能真正逆转动脉粥样硬化斑块此研究荟萃 覆盖2,528例患者Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66;2强效降LDL-C，适度升高HDL-C 方可真正逆转动脉粥样硬化斑块强效降LDL-C，适度升高HDL-C 方可真正逆转动脉粥样硬化斑块-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-C自基线变化的百分比 (%)- 53%15%-46.3 2.9%瑞舒伐他汀阿托伐他汀只有在强效降低LDL-C基础之上， 同时升高HDL-C达到一定水平（7.5%） 才能真正逆转动脉粥样硬化斑块的效应REVERSAL vs ASTEROIDJAMA 2004; 291:1071-1080 JAMA 2006;295(13):1556-65.ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。高HDL-C水平与管腔直径 狭窄百分比(%DS)的缩小相关* ASTEROID - 瑞舒伐他汀; MAAS - 辛伐他汀; CCAIT - 洛伐他汀; MARS - 洛伐他汀; LCAS - 氟伐他汀; PLAC I - 普伐他汀高HDL-C水平与管腔直径 狭窄百分比(%DS)的缩小相关JAMA. 2007;297:499-508ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。COSMOS研究：在亚洲人群中瑞舒伐他汀 常规剂量2.5-20mg有效降低LDL-C并升高HDL-CTakayma T, et al. Circ J 2009;73:2110- 7.COSMOS研究：在亚洲人群中瑞舒伐他汀 常规剂量2.5-20mg有效降低LDL-C并升高HDL-C瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。null强降LDL-C和适度升高HDL-C逆转斑块LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶N Engl J Med 2007;356: 1304-1316 总 结总 结LDL-C是动脉粥样硬化进程的始动环节 研究证实：他汀治疗可延缓/阻断斑块的进展，甚至逆转斑块 瑞舒伐他汀是首个被验证在亚洲人群中常规剂量治疗即可真正逆转斑块的他汀 动脉斑块的真正逆转，源自LDL-C的强效降低和HDL-C的适度升高