幼年特发性关节炎治疗的观点问题

tion in the pathogenesis of juvenile idiopathic arthritis[ J ]. Clin Imm u2 nol, 2008, 129 (2) : 268 - 276. [ 25 ] W ei CM, Lee JH, W ang LC, et a l. Frequency and phenotyp ic analysis of CD4 + CD25 + regulatory T cells in children with juvenile idiopathic arthritis[ J ]. J M icrobiol Imm unol Infect, 2008, 41 (1) : 78 - 87. [ 26 ] PrelogM, Schwarzenbrunner N, Sailer - HÊck M, et al. Premature aging of the immune system in children with juvenile idiopathic arthritis[ J ]. A r2 thritis R heum , 2008, 58 (7) : 2153 - 2162. [ 27 ] Low JM, Chauhan AK, Kietz DA, et a l. Determ ination of anti - cyclic citrullinated pep tide antibodies in the sera of patients with juvenile idiopathic arthritis[ J ]. J Rheum atol, 2004, 31 (9) : 1829 - 1833. [ 28 ] Ferucci ED, Majka DS, Parrish LA, et al. Antibodies against cyclic citrullinated pep tide are associated with HLA - DR4 in simp lex and multip lex polyarticular - onset juvenile rheumatoid arthritis[ J ]. A rthri2 tis Rheum , 2005, 52 (1) : 239 - 246. [ 29 ] Morbach H, R ichl P, Faber C, et a l. The kappa immunoglobulin light chain repertoire of peripheral blood B cells in patients with juvenile rheumatoid arthritis[ J ]. M ol Imm unol, 2008, 45 (14) : 3840 - 3846. [ 30 ]章　迁 ,朱文胜 ,王晓川 ,等. 全身型幼年特发性关节炎中性粒细胞 自身活化 [ J ]. 中国循证儿科杂志 , 2006, 1 (3) : 210 - 214. [ 31 ] Smolewska E, Stańczyk J, B rózik H, et a l. D istribution and clinical sig2 nificance of blood dendritic cells in children with juvenile idiopathic ar2 thritis[ J ]. Ann R heum D is, 2008, 67 (6) : 762 - 768. [ 32 ] Prahalad S,Martins TB, Tebo AE, et al. Elevated serum levels of solu2 ble CD154 in children with juvenile idiopathic arthritis [ J ]. Pedia tr R heum atol O nline J, 2008, 28 (6) : 8. [ 33 ] Ramanan AV, Grom AA. Does system ic - onset juvenile idiopathic ar2 thritis belong under juvenile idiopathic arthritis [ J ] ? Rheum atology (O xford) , 2005, 44 (11) : 1350 - 1353. [ 34 ] V illanueva J, Lee S, Giannini EH, et al. Natural killer cell dysfunc2 tion is a distinguishing feature of system ic onset juvenile rheumatoid ar2 thritis and macrophage activation syndrome [ J ]. A rthritis R es Ther, 2005, 7 (1) : 30 - 37. [ 35 ] Dekker L, A rmbrust W , Rademaker CM, et a l. Safety of anti - TNF alpha therapy in children with juvenile idiopathic arthritis[ J ]. Clin Exp R heum atol, 2004, 22 (2) : 252 - 255. [ 36 ] Quartier P, Taup in P, Bourdeaut F, et a l. Efficacy of etanercep t for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type [ J ]. A rthritis Rheum , 2003, 48 (4) : 1093 - 1101. [ 37 ] Ohlsson V, Baildam E, Foster H, et a l. Anakinra treatment for syste2 m ic onset juvenile idiopathic arthritis ( SOJ IA ) [ J ]. Rheum atology (O xford) , 2008, 47 (4) : 555 - 556. [ 38 ] Yokota S, Imagawa T, MoriM, et a l. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with system ic - onset juvenile idiopathic arthritis: A ran2 dom ised, double - blind, p lacebo - controlled, withdrawal phase Ⅲ trial[ J ]. Lancet, 2008, 371 (9617) : 998 - 1006. [ 39 ] Kimura Y, Pinho P, W alco G, et a l. Etanercep t treatment in patients with refractory system ic onset juvenile rheumatoid arthritis[ J ]. J Rheu2 m atol, 2005, 32 (5) : 935 - 942. (本文编辑 :王　燕 ) 收稿日期 : 2009 - 09 - 03。 作者简介 : 胡　坚 ,男 ,主任医师 ,教授 ,硕士生导师 ,发表学术论文 50余 篇 ,参编著作 4部和全国统编教材《儿科学 》,主持或参加研究获得成果 8项 ,现任天津市医学会风湿病协会委员 ,中华医学会儿科学分会免疫学 组成员 ,《中华儿科杂志》等 4种核心期刊编委 ,研究方向为肾脏病和免 疫性疾病。 幼年特发性关节炎治疗的观点问 胡　　坚 (天津市儿童医院 风湿免疫科 ,天津 300074) V iewpo in t of Therapy of Juven ile Id iopa th ic Arthr itis HU J ian (Department of Rheumatology and Immunology, Children′s Hosp ital of Tianjin, Tianjin 300074, China) 　　摘要 : 近 10 a,伴随发病机制的深入研究和以机制中的环节为治疗靶点的药物开发与应用 ,儿童特发性关节炎 /幼年类风湿性 关节炎的疾病缓解率逐年提高。窗口期早期控制的概念引导传统药物与生物制剂联合治疗将是未来的趋势。 实用儿科临床杂志 , 2009, 24( 21) : 1628 - 1631 关键词 : 幼年特发性关节炎 ;幼年类风湿性关节炎 ;生物制剂 ;靶向治疗 中图分类号 : R729　　　文献标志码 : A　　　文章编号 : 1003 - 515X (2009) 21 - 1628 - 04 　　幼年特发性关节炎 ( J IA)是儿童最常见的风湿性疾 病。近 10 a, J IA患儿缓解率的提高 ,不仅得益于对发病 机制深入的研究 ,还得益于新药物靶向治疗的进步。靶 向治疗不仅针对炎性反应过程中的效应细胞因子 ,还涉 及免疫调节或效应细胞。在如何防止关节损伤进程方面 也获得了临床研究的进一步重视。尽管 50% ～60%的儿 童患者对传统治疗反应良好 ,并在成年前缓解 ,但儿童期 J IA的成年期复发和远期致残的风险依旧困扰着儿童风 湿病专家 [ 1 ]。单一药物治疗的理念正在接受考验 ,依据 发病机制的环节设定为药物治疗的靶点 ,传统药物联合 生物制剂的治疗将是未来的趋势 [ 123 ]。现就近年 J IA药物 治疗的观点问题予以介绍。 1　治疗目标 J IA治疗的基本目标是缓解疾病和防止关节损伤的 进程。在缓解疾病方面 ,由于对治疗窗口期概念的共识 , 以及新的生物制剂良好的控制效果 ,使疾病早期的缓解 较传统治疗的方法能获得更好的效果。与成人不同 ,儿 童期治疗的另一个目的更为突出 :即防止关节损伤的进 程。在这一点上 ,还体现在对处于生长期儿童的疾病与 药物相关并发症的关注上 ,主要是骨质疏松症、生长不足 和运动疗法 [ 4 ]。在治疗过程中 ,既要注重应用有效的评 估方法 [ 5 ] ,如 ACR 儿科 30 /50 /70指数 (ACR Pedi 30 /50 / 70 indices) ,还应对 J IA类型的不良预后指标作出早期判 断 , J IA /幼年类风湿性关节炎包括 : ( 1 )全身型 J IA全身 活动性 6个月不缓解 (发热需用糖皮质激素控制和出现 血小板增多症 ) ; ( 2)多关节型起病和多关节型的病程 ; (3)扩展性少关节型 J IA; (4)女性 ; (5)类风湿因子阳性 ; (6)抗核抗体阳性 ; (7)持久的晨僵 ; (8)腱鞘炎 ; ( 9)皮下 结节 ; ( 10 )迅速累及手和足小关节 ,伴随侵蚀性病变 ; ·8261· 第 24卷第 21期 2009年 11月　J A ppl C lin Pedia tr, V ol. 24 N o. 21, N ov. 2009 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net (11)髋关节受累 ; (12) ESR过高 ; (13)普遍的 (泛化全身 的 )淋巴结病 (统计资料来源于 2001年以前 JRA和归类 后 J IA的 )。 2　基本药物 2. 1　非甾体类抗炎药物 ( NSA ID ) 　环氧化酶 ( COX)是 此类药的靶向选择。在使用此类药物治疗目的的认识 上 ,需要注意 :第一 ,多用于少关节型的 J IA,甚至可作为 单药治疗的选择。第二 ,疗程要足 (≥2个月 ) ,约 50%的 患儿 2周后显效 ;第三 ,选择不同 ,效果不同 ,吲哚美辛控 制发热和心包炎的效果更好 ,在脊柱关节病和 J IA的其 他亚型 ,增加夜间 1次药物则可明显改善晨僵。另外 ,对 某一种药物无效时 ,更换其他的 NSA ID可能获得效果。 与非选择性的药物比较 , COX22选择性抑制剂美洛昔康 除了能减少相关的不良反应外 ,对少关节和多关节型 J IA 也有较好效果。无论哪种 NSA ID,相关的不良反应均较 成人少。但青春后期的儿童患者 ,由于相关的风险因素 增加 ,如幽门螺杆菌感染 ,消化道不良反应的症状有所增 加。第四 ,权重 J IA亚型的远期预后或关节 /软组织损伤 明确时 ,不应单独用药 [ 2, 627 ]。 2. 2　糖皮质激素 2. 2. 1　关节内糖皮质激素注射 ( IACs) 　成人类风湿性 关节炎 (RA )患者应用此项治疗始于 1951年。以往 ,由 于顾及关节间隙内的高糖皮质激素可能影响软骨和局限 性肢体的生长 , IACs在儿童患者的应用受到了影响。然 而 ,并未有明确的不良相关病例。临床观察结果使更多 的儿科风湿病医师支持该项治疗用于儿童患者。大多数 专科医师支持 ,在一般情况下 , NSA ID s治疗 2个月后即 可开始 , 若 6个月后滑膜炎仍未获得缓解 ,应积极选用 IACs配合全身用药治疗 [ 8 ]。 2. 2. 2　全身性糖皮质激素用药 　糖皮质激素依然是治 疗包括 J IA在内的风湿性疾病常用的非常有效的抗感染 药物。配合缓解疾病的抗风湿药物 (DMARD s)可减少激 素的用量以获得最小不良反应效果。作为“治疗桥 ”,主 要应用于全身型 J IA,特别是全身型 J IA复燃和多关节型 J IA。从抗感染作用强度考虑 ,在激素种类的选择上 ,晚 近的研究显示 ,人糖皮质激素受体 ( human glucocorticoid recep torβ, hGRβ)显性负效应和 hGRα诱导的反式激活比 ( hGRα/β)依次是甲泼尼龙 →泼尼松龙 →倍他米松→氢 化可的松 →曲安西龙 →醋酸地塞米松。针对 J IA 的选 择 ,中效类的甲泼尼龙可以作为首选 [ 9 ]。 2. 3　DM ARD s 2. 3. 1　甲氨蝶呤 (M TX) 　最初 ,与成年患者相同 , MTX 作为二线药物 ,用于 NSA ID 和 (或 ) IACs治疗无效时。 1993年后 ,儿科风湿病学联合研究组 ( PRCSG)发布的临 床研究报告改变了治疗理念。该小组将每周 10 mg/m2 作为推荐剂量用于所有亚类 J IA患儿 ,并获得了有效性 和安全性的 M eta资料。MTX的使用还降低了激素剂量 和使用时间。然而 ,约 50%的患儿初期治疗获得完全缓 解后复发。为此 ,陆续有剂量频率漂移的研究。但到目 前为止 ,并未显现出大剂量的优越性 ,尽管也没有发生剂 量相关的不良反应 [ 10211 ]。 2. 3. 2　环孢素 ( CsA ) 　相关治疗推荐均来自于开放性 非控制的临床研究。与治疗其他风湿性疾病相同 ,推荐 用小剂量 CsA治疗 J IA [ 12 ]。在治疗全身型 J IA少见的危 及生命的巨噬细胞活化综合征 (MAS)时 , CsA则显现出 戏剧性的疗效。 2. 3. 3　柳氮磺胺吡啶　晚近的研究显示 ,可以用于各类 J IA,尤其对少关节型和多关节型 J IA的效果得到了肯定。 对迟发的少关节型 J IA的治疗作用更是得到了有效临床 研究的证实。因此 ,被推荐为脊柱关节病、附着点炎相关 关节炎 ( ERA)、银屑病相关关节炎和反应性关节炎的一 线用药。 2. 3. 4　环磷酰胺 　该药在 SLE治疗的成功经验有益于 对顽固性或严重性全身型 J IA和多关节炎的治疗选择。 往往能使全身症状和实验表型指标获得较为迅速的改 善 ,主要用于常规激素治疗无效的病例。需要提醒 ,此药 对淋巴细胞亚群的剂量效应关系和相对细胞作用周期特 点。用于 J IA治疗还缺少大样本的临床研究。相关的不 良反应与 SLE患者选择注意相同。 2. 3. 5　来氟米特 ( LEF) 　此药是可逆性嘧啶合成抑制 剂。于 1998年获准治疗成人 RA。国内外成人和儿科风 湿病专家的临床观察表明 , LEF属于 DMARD s范畴 ,其近 期临床效果类似或略好于 MTX。尽管相关的不良反应并 不突出 ,但远期观察还在进行中 [ 13 ]。因此 ,目前主张可以 用于 MTX不耐受或无效的患儿。国内儿科风湿病医师 也进行了有限的临床观察。 3　生物制剂 :儿童风湿病专家与 J IA的需要和期待 近几年 ,随着对关节炎发病机制和潜在分子机制的 深入研究 ,出现了可供风湿病专家选择的新的靶点治疗 药物　见表 1。这些药物以生物制剂为代表 ,显现出对难 治性全身型关节炎潜在的良好效果。以下选择部分药物 予以简要介绍 [ 3, 14218 ]。 3. 1　TNF2α拮抗剂 　在 J IA相关的滑膜炎发病机制涉 及的众多细胞因子中 , TNF起着重要的致病作用。因此 , TNF2α抑制剂能迅速短时改善滑膜炎的临床表现。近 5 a,不断增加的临床研究结果显示 , TNF2α抑制剂对控制 和预防 J IA及 RA的疾病与关节破坏有效。此类制剂主 要有嵌合型 TNF2α受体抑制剂依那西普、人 /鼠嵌合型 TNF2α拮抗剂英夫利西单抗和人源 TNF2α抗体阿达木单 抗。尽管其他 2种药物也有有效的病例报告 ,目前只有 依那西普获准用于 J IA。临床的主要问题是 :首先 ,重复 治疗依然与初次同样有效 ,但停药后复发依然存在。有 学者在治疗强直性脊柱炎的过程中应用了剂量频度漂移 的策略以减少复发 ,可以参考。而配合 MTX似乎可推延 ·9261· 第 24卷第 21期 2009年 11月　J A ppl C lin Pedia tr, V ol. 24 N o. 21, N ov. 2009 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 复发的中位时间。其次 ,主要用于多关节型 J IA和 ERA, 而全身型 J IA的临床疗效还未得到证实。第三 ,疗程与 价格仍是临床医师需要考虑的。第四 ,尽管可以减少用 药剂量 ,尚不能取代基础药物的治疗。第五 ,由于此类生 物制剂干扰的是免疫调节功能 ,可出现类似原发性免疫 调节功能缺陷的易感现象 ,因此 ,感染频率 ,特别是分枝 杆菌的感染和活疫苗接种需要临床医师提高警惕。另 外 , TNF2α拮抗剂治疗具有血管炎背景特征的疾病 ,如赖 特综合征的临床效果也逐渐有报道。 3. 2　IL 21受体拮抗剂 ( IL 21RA) 　 IL21是一种促炎细胞 因子 ,主要由巨噬细胞合成 ,滑膜和成纤维细胞也可分 泌。其可以激发产生促炎性反应的前列腺素、IL26 和 TNF2α等其他促炎因子。 IL21R存在于骨髓、内皮细胞和 下丘脑等许多细胞。 IL21与受体的结合不需要刺激细胞 活化。 IL21RA的作用是下调 IL21与受体结合。最近 ,在 应用 IL21RA的临床研究中清楚表明 , IL21在炎性反应的 级联化反应中 ,尤其是 soJ IA 的致病过程中扮演重要角 色 , IL21RA显示出与 TNF拮抗剂明显不同的效果。而在 其他类型 J IA治疗中的效果也弱于全身型 J IA。阿那白 滞素是已获准用于 RA的此类药物。 3. 3　抗 IL 26受体单克隆抗体　 IL26主要产生于肝脏、成 熟的 B淋巴细胞和活化的 T淋巴细胞。在全身型 J IA, IL26明显增多 ,与发热、疾病的活动性和血小板计数密切 相关。因此 ,主要用于 soJ IA的治疗。已经有 2期的临床 研究正在进行中 [ 17218 ]。其他的研究样本均较小 ,还难以 提供远期的有效性和安全性参考。 3. 4　利妥昔单抗抗体 ( CD20抗体 ) 　以往认为 , RA主要 是一种 T淋巴细胞介导的疾病。但从免疫调节的角度研 究发病机制后发现 ,自身反应性 B淋巴细胞可抑制抗原 递呈给 T淋巴细胞而改变免疫应答 ,在 RA的关节炎性反 应机制中具有显著作用。高度选择性的成熟 B淋巴细胞 抗体 (利妥昔单抗 )联合环磷酰胺在成人和儿童的 SLE 治疗中获得了一些经验 ,但成人 RA的治疗还处于观察和 扩展样本阶段 [ 3, 15216 ]。儿童 J IA的试验性研究值得期待。 表 1　针对 TNF拮抗剂耐药 J IA的备选新型药物 药物 功能　　 注释 阿那白滞素 重组人 IL21受体 用于难治性全身型 J IA MRA 抗 IL26受体单克隆抗体 减轻难治性全身型 J IA的全身症状 阿巴他塞 人细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原性反应和 IgG1融合蛋白 对 MTX耐药的类风湿性关节炎 , J IA的三期临床观察进行中 利妥昔单抗 嵌合型抗 CD20单克隆抗体 对 MTX耐药的类风湿性关节炎 ,将获准用于 J IA 沙立度胺 TNF2α和 IL26抑制作用 ,抑制中性粒细胞和单核细胞活性 全身型关节炎 ,利于激素减量 4　骨质疏松和生长问题 J IA患儿骨质疏松风险增加是多因素的。慢性炎性 反应和滑膜炎均可导致全身性和关节周骨质减少。已知 的细胞因子 IL26起主要作用。其他因素包括运动减少、 糖皮质激素治疗、钙和维生素 D摄入不足和生长不足。 轻度的骨质减少可以通过补充钙和维生素 D获得改善 , 同样 ,生长激素和降钙素也适用 ,但对于严重者可能难以 改善。双磷酸盐已成功用于各类儿童风湿性疾病和因长 期糖皮质激素治疗导致的骨质疏松症。阿屈膦酸盐增加 骨密度的中远期疗效得到肯定。其影像学改变 ,如带状 干骺端硬化是暂时性的 [ 19220 ]。 5　骨髓移植 骨髓根除治疗的结果是毁去原有的自身反应性克 隆 ,将自体干细胞回输后 ,重建的免疫系统使患者恢复涉 及自身免疫程序的正常的抗原耐受。尽管有限的报告提 示部分患者能获得近期的完全缓解 ,但远期的复发和观 察期间的严重并发症 (严重的播散性感染和巨噬细胞活 化综合征 )、移植前是否已进入不可逆性损伤阶段的评 估 ,以及涉及伦理等诸多问题均需要谨慎考虑 [ 21222 ]。 事实上 , J IA的治疗仍是一个综合性的议题。治疗有 原则可依却无固定可循是儿科风湿病医师所面临的 困惑。传统治疗的模式似乎更趋于伦理性 ,但成年的儿 童期 J IA患者 (即所谓儿童期起病的成年患者 )面临的问 题却是临床医师必须思考的。给儿科风湿病医师选择治 疗时机的空间似乎因此而狭小。生物学治疗 “徘徊 ”于 传统治疗无效之后的原因不仅仅是价格屏障 ,还有对疾 病异质性的认识和细胞因子的基因型与临床亚型内在关 系的不断探究的需要。的确 ,近 10 a J IA的远期预后 ,让 我们看到了从基础研究到临床实践 ,再促进基础研究的 不断深化 ,带来儿童期 J IA治疗崭新的希望。 参考文献 : [ 1 ] Packham JC, HallMA. Long - term follow - up of 246 adults with juve2 nile idiopathic arthritis: Functional outcome [ J ]. R heum atology ( O x2 ford) , 2002, 41 (12) : 1428 - 1435. [ 2 ] McCann LJ, W edderburn LR, Hasson H. Best Practice: Juvenile idio2 pathic arthritis[ J ]. A rch D is Child, 2006, 91: 29 - 36. [ 3 ] McCann LJ, Woo P. B iologic therap ies in juvenile idiopathic arthritis: W hy and for whom [ J ] ? A cta R eum Port, 2007, 32 (1) : 15 - 26. [ 4 ] Takken T, van B russel M, Engelbert RH, et a l. Exercise therapy in ju2 venile idiopathic arthritis: A Cochrane review [ J ]. Eur J Phyc Rehabil M ed, 2008, 44 (3) : 287 - 297. [ 5 ] W allace CA, Ravelli A, Huang B, et a l. Prelim inary validation of clinical rem ission criteria using the OMERACT filter for select categories of ju2 venile idiopathic arthritis[ J ]. J Rheum atol, 2006, 33 (4) : 789 - 795. [ 6 ] Reiff A, LovellDJ, Adelsberg JV, et al. Evaluation of the comparative ef2 ficacy and tolerability of rofecoxib and nap roxen in children and adoles2 cents with juvenile rheumatoid arthritis: A 12 - week random ized con2 trolled clinical trial with a 52 - week open - label extension[ J ]. J Rheu2 m atol, 2006, 33 (5) : 985 - 995. [ 7 ] Puperton N, N ikishina I, Pachanov ED, et a l. A random ized, double blind, clinical trial of two doses of meloxicam compared with nap roxen in children with juvenile idiopathic arthritis[ J ]. A rthritis Rheum , 2005, 52 (2) : 563 - 572. [ 8 ] A rabshahi B , Dewitt EM, Cahill AM. et a l. U tility of corticosteroid injec2 tion for temporomandibular arthritis in children with juvenile idiopathic arthritis[ J ]. A rthritis Rheum , 2005, 52 (11) : 3563 - 3569. [ 9 ] Fruchter O, Kino T, Zoumakis E, et a l. The human glucocorticoid recep2 tor( GR) isoformβ differentially supp resses GRα - induced transactiva2 tion stimulated by synthetic glucocorticoids [ J ]. J Clin Endocrinol ·0361· 第 24卷第 21期 2009年 11月　J A ppl C lin Pedia tr, V ol. 24 N o. 21, N ov. 2009 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net M etab, 2005, 90 (6) : 3505 - 3509. [ 10 ] Giannini EH, B rewer EJ, Kuzm ina N, et a l. Methotrexate in resistant ju2 venile rheumatoid arthritis. Results of the USA - URSS double - blind, p lacebo - controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and the Cooperative Children′s Study Group [ J ]. N Engl J M ed, 1992, 326: 1043 - 1049. [ 11 ] Ruperto N,Murray KJ, GerloniV, et a l. A random ized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in chil2 dren with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate[ J ]. A rthritis Rheum , 2004, 50 (7) : 2191 - 2201. [ 12 ] GerloniV, Cimaz R, GattinaraM, et a l. Efficacy and safety p rofile of cy2 closporin A in the treatment of juvenile chronic ( idiopathic) arthritis. Results of 10 - year p rospective study [ J ]. R heum atology, 2001, 40 (8) : 907 - 913. [ 13 ] Silverman E,Mouy R, Sp iegel L , et a l. Leflunom ide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis [ J ]. N Engl J M ed, 2005, 352: 1655 - 1666. [ 14 ] Quartier P, Taup in P, Bourdeaut F, et al. Efficacy of etanercep t for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type [ J ]. A rthritis R heum , 2003, 48 (4) : 1093 - 1101. [ 15 ] Emery P, Fleischmann R, Filipowicz - Sosnowska A, et a l. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis de2 sp ite methotrexate treatment: Results of a phase IIB random ized, double - blind, p lacebo - controlled, dose - ranging trial [ J ]. A rthritis R heum , 2006, 54 (5) : 1390 - 1400. [ 16 ] Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et a l. Efficacy of B - cell - targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis [ J ]. N ew Engl J M ed, 2004, 350 (25) : 2572 - 2581. [ 17 ] Yokota S, M iyamae T, Imagawa T, et al. Clinical study of tocilizumab in children with system ic - onset juvenile idiopathic arthritis[ J ]. C lin R ev A llergy Imm unol, 2005, 28 (3) : 231 - 238. [ 18 ] Woo P,W ilkinson N, Prieur AM, et al. Open label phase II trial of sin2 gle, ascending doses ofMRA in Caucasian children with severe system2 ic juvenile idiopathic arthritis: p roof of p rincip le of the efficacy of IL - 6 recep tor blockade in this type of arthritis and demonstration of p ro2 longed clinical imp rovement [ J ]. A rthritis R es Ther, 2005, 7 ( 6 ) : 1281 - 1288. [ 19 ] Simon D, Lucidarme N, Prieur AM, et a l. Effects on growth and body composition of growth hormone treatment in children with juvenile idio2 pathic arthritis requiring steroid therapy [ J ]. J Rheum atol, 2003, 30 (11) : 2492 - 2499. [ 20 ] Siamooulou A, Challa A, Kapoglou P, et al. Effects of intranasal salmon calcitonin in juvenile idiopathic arthritis: An observational study[ J ]. Calcif Tissue Int, 2001, 69 (1) : 25 - 30. [ 21 ] W ulrrraat NM, B rinkman D, Ferster A, et al. Long - term follow up of autologous stem cell transp lantation for refractory juvenile idiopahtic ar2 thritis[ J ]. B one M arrow Transplant, 2003, 32 ( supp l 1) : 61 - 64. [ 22 ] DE Kleer M, B rinkman DMC, Ferster A, et a l. Autologous stem cell transp lantation for refractory juvenile idiopathic arthritis: Analysis of clinical effects, mortality, and transp lant related morbidity [ J ]. A nn R heum D is, 2004, 63 (10) : 1318 - 1326. (本文编辑 :李建华 ) 收稿日期 : 2009 - 10 - 15。 作者简介 : 程佩萱 ,女 ,主任医师 ,教授 ,研究方向为心血管疾病。 儿童特发性关节炎与巨噬细胞活化综合征 程佩萱 ,胡秀芬 (华中科技大学同济医学院附属同济医院 儿科 ,武汉 430030) M acrophage Activa tion Syndrom e in Juven ile Id iopa th ic Arthr itis in Ch ildren CHENG Pei - xuan, HU X iu - fen (Department of Pediatrics, Tongji Hosp ital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology, W uhan 430030, Hubei Province, China) 　　摘要 : 巨噬细胞活化综合征 (MAS)是继发于风湿病的噬血细胞淋巴组织细胞增生症 , 是儿童特发性关节炎严重的、有生命危 险的并发症 ,其发病机制与穿孔素基因缺陷和自然杀伤细胞功能紊乱有关。及时诊断和治疗是改善 MAS预后的关键。现详细介绍 MAS的诊断以及与全身型儿童特发性关节炎活动期的鉴别诊断。甲泼尼龙静脉冲击疗法、环孢素静脉滴注和丙种球蛋白为主 要治疗方法。 实用儿科临床杂志 , 2009, 24( 21) : 1631 - 1633 关键词 : 特发性关节炎 ;巨噬细胞活化综合征 ;穿孔素 ;自然杀伤细胞 ;触发因素 ;儿童 中图分类号 : R729　　　文献标志码 : A　　　文章编号 : 1003 - 515X (2009) 21 - 1631 - 03 　　巨噬细胞活化综合征 (macrophage activation syndrome, MAS)是儿童风湿病的一种严重的、有生命危险的并发 症 ,常见于儿童特发性关节炎 ( J IA) ,亦称儿童类风湿性 关节炎 ( JRA)全身型 ,其次见于 SLE、川崎病、儿童皮肌炎 等疾病的活动期。其特点是分化较好的巨噬细胞过度激 活 ,分泌大量细胞因子 ,引起发热、肝脾和淋巴结大、全血 细胞减少、肝功能损害及神经系统侵犯等一系列症状。 病死率高达 22% ,而且可以多次复发 [ 123 ]。1977年 Boone 首先报道幼年类风湿性关节炎并肝脏损害和死亡病例 , 1985年 Hadchouel报道幼年类风湿性关节炎并急性出 血、肝脏和神经系统症状的病例 ,认为可能与药物或感染 有关 ,直到 1993年 Stephan命名为 MAS[ 4 ]。MAS是继发 性噬血细胞淋巴组织细胞增生症 ( HLH )的一种类型 ,即 MAS是继发于风湿病的 HLH; HLH可以分为原发性和继 发性 ,继发性最常见于病毒感染 ,其次见于恶性肿瘤。 1　发病机制 现已证实大部分原发性 HLH与穿孔素基因缺陷有 关 ,穿孔素是一种由淋巴细胞分泌的细胞毒蛋白 ,能介导 NK细胞和 T淋巴细胞细胞毒活性 ,用于杀伤病毒感染细 胞。穿孔素基因缺陷导致淋巴细胞介导的细胞毒活性降 低或缺乏 ,以及引起靶细胞凋亡的触发活动缺陷 , 从而 引起淋巴细胞增生 ,激活的巨噬细胞产生大量细胞因子 , 如γ干扰素和粒细胞 2巨噬细胞集落刺激因子等。持久 的淋巴细胞和巨噬细胞活化 ,多脏器渗透 ,以及促炎性细 胞因子 (如 TNF2α、IL21和 IL26)作用而出现一系列临床 表现。MAS的发病机制与穿孔素基因异常表达及 NK细 ·1361· 第 24卷第 21期 2009年 11月　J A ppl C lin Pedia tr, V ol. 24 N o. 21, N ov. 2009 © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. 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