胃癌治疗新药替吉奥钾研究进展

· 海 外 参 考 · 胃癌治疗新药替吉奥钾研究进展 马培奇 替吉奥钾 即S-1，由日本大鹏药品工业公司开发， 1999年在日本首次获得批准，用于治疗胃癌，商品名 为TS一1。替吉奥钾实是抗肿瘤药替加氟 (tegafur)的一 种改进型制剂，内除替加氟这一活性成分外还含有两种 用来调节替加氟生物效应的物质吉美司特 (gimestat，亦 称 gimeracil，化学名为 5一氯 一2，4一二羟基吡啶，代号 CDHP)和奥替拉西钾 (oteraeil potassuim，化学名为 1， 2，3，4一四氢 一2，4一二氧 一1，3，5一三嗪 一6一羧酸钾 ，代号 OXO)，三种物质按序以 1：0．4：1的摩尔比组成复方 制剂。替吉奥钾为胶囊剂，剂量规格有以替加氟剂量计 的20和25 rag／胶囊两种，给药是每6周为一 疗程，其中前 4 wk每 日2次、每次口服40～60 mg(具 体依患者的体面积决定 ：< 1．25 in 服用40 mg；1．25 一 1．5 m 服用 50 mg；≥ 1．5 m 服用 60 mg)，而后停药 2 wk。替吉奥钾 目前已在 日本成为进展期胃癌治疗和早期 胃癌术后辅助治疗的最常用药物。本文就该药的组方依 据及临床研究进展作一概述。 1 药学特性 替吉奥钾所含活性成分是替加氟，后者为抗肿瘤药 氟尿嘧啶 (fluorouracil)的一种口服前体药物。氟尿嘧啶 最早于 1957年在日本上市，由于对胃肠道肿瘤、头颈部 肿瘤和乳腺癌等具有良好活性，故至今仍在临床上得到 广泛应用。不过，氟尿嘧啶单药治疗上述肿瘤患者的响 应率仅在 10％ ～30％问，同时毒性也较大且呈剂量方 案依赖性 】。例如，骨髓毒性是氟尿嘧啶快速推注给药 的主要副反应，而手一足综合征、口炎和神经、心脏毒 性则与氟尿嘧啶连续输注方案相关。氟尿嘧啶的其它不 良反应还有恶心、呕吐、腹泻、脱发和皮炎等。为提高 氟尿嘧啶的抗肿瘤效力并降低其毒、副反应，科学家们 随后又相继开发出替加氟等一些氟尿嘧啶相关改进型产 品。其中替加氟属氟尿嘧啶前体药物，口服吸收后可经 肝微粒体细胞色素 P450酶系作用而转化为氟尿嘧啶。所 以，替加氟的抗肿瘤作用机制与氟尿嘧啶相同。动物实 验数据表明，替加氟的毒性只有氟尿嘧啶的1／7～1／4， 但化疗指数却提高了 1倍 J。替加氟没有严重的骨髓抑 制不良反应，对免疫系统的影响亦较轻微。 但替加氟所产生的氟尿嘧啶在体内极不稳定，易被 在正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶 (DPD)快速降解 (达 85％ 以上 )而失活 口J。由于二氢嘧啶脱氢酶的活性及 其mRNA数量存在明显的个体差异，致使替加氟的口服 生物利用度在不同患者间的变化幅度高达77％，直接影 响了它的抗肿瘤疗效和临床适用性。替吉奥钾中所含吉美 司特是一种强力二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，体外抑制二氢嘧 4 结语 微生态制剂以生理性活菌为主，其发展趋势由单菌 种制剂向具有协同作用的多菌种制剂以及单纯益生菌向 添加益生元的合生元制剂发展 在所有的微生态制剂中， 原籍菌制剂以其定植抗力强、低免疫原性的特点成为其 中的主流品种。对于多种原因造成的腹泻，微生态制剂 均可以发挥良好的治疗作用，同时安全性高，值得临床 推广应用。 参考文献 】 培菲康防治小儿肺炎继发腹泻协作组 ．培菲康预防和治疗 &Jb肺炎继发腹泻随机、多中心临床研究 [J]．临床儿科 杂志，2006，10，24(10)：848—849． 2 曹艳菊，屈 昌民，袁群，等 ．老年人抗生素相关性肠道 菌群失调的防治 [J]．胃肠病学和肝病学杂志，2005， 14f21：195-199． 3 房芳，梁冰．老年人抗生素相关性肠道菌群失凋 [J J．中 华医院感染学杂志，1998，8(3)：185—186． 4 胡付莲，周殿元．幽门螺杆菌感染的基础与临床[M _¨北京： 中国科学技术出版社，2002：378—380． 228 5 曹红华 ．肠道微生态制剂治疗致病菌阴性腹泻的临床研究 J]．全科医学临床与教育，2006，9，4(5)：410—411． 6 邓焕明．培菲康治疗小儿迁延性腹泻病 [J]．国际医药卫 生导报，2006，12(1)：30—31． 7 方鹤松 ．中国腹泻病诊断治疗方案 [J]．临床儿科杂志， 1994，12(31：148． 8 崔海宏。生态制剂在炎症性肠病中的作用 [J]．临床消化 病杂志，2002，14(4)：188． 9 陈树宝 ．儿科学新理论与新技术 [M]．上海 ：上海科技出 版社 ，1997：410． 10 方鹤松 ．小儿腹泻与肠道微生态的关系 [J]．中国实用儿 科杂志，1996，11(4)：201． 1 1 Tyrrcll DA．Virus in orion of 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数据，鉴于 ACTS—GC研究已达到主要和次要疗效终点， 故经该研究的独立数据和安全性监察委员会建议 ，研究 者提早终止了这一研究。 对随访数据的分析显示 ，替吉奥钾辅助治疗和单纯 手术两组患者的3年总存活率分别为80．1％和70．1％， 死亡风险比等于0．68(P=0．003)。即 ：替吉奥钾辅助治 疗能够降低早期胃癌术后患者 32％的死亡风险，这是 早期胃癌治疗领域近50年来取得的最重要进步之一。 ACTS—GC研究还显示，替吉奥钾辅助治疗组患者的肿瘤 复发风险减少38％(P<0．000 1)，3年无肿瘤复发存活 率提高20％(72．2％，单纯手术组为60．1％，P=0．000 1)。 替吉奥钾辅助治疗的最常见 3～4级副反应包括恶心、 呕吐、腹泻、食欲缺乏和血液系统毒性，但这些副反应 的发生率均≤6％，患者耐受性通常很好。替吉奥钾具 有用作伴行 D’级淋巴结清扫的早期 胃癌术后患者标准辅 上海医药 2010年 第31卷 第5期 海 外 参 霉 助治疗药物的潜力。 2．2 进展期或复发性胃癌一线治疗 2．2．1 单药治疗 日本是主要依据两项关键性的Ⅱb期临床试验数据 而批准替吉奥钾治疗进展期或复发性胃癌的。这两项研 究共包括 101例既往未接受过化疗的进展期胃癌患者， 他们经接受标准剂量方案的替吉奥钾口服治疗，结果经 合并分析显示，总响应率为 44．6％，中值存活时间是 224 d，1年存活率达37％l6】。就客观响应率看，替吉奥钾的 疗效优于其它已获准治疗胃癌药物而与氟尿嘧啶联合顺 铂 (cisplatin)等联合化疗方案相当。替吉奥钾在Ⅱ期试 验中的总副反应发生率为74．3％，但严重程度≥3级的 副反应发生率只有 14．9％。替吉奥钾治疗的主要副反应 是骨髓抑制和胃肠道症状，其中血液系统毒性似较优福 定等口服氟代嘧啶类似物更高一些。 替吉奥钾治疗进展期胃癌的疗效和安全性也已得到 一 项总计包括 4 177例患者的 日本上市后研究 【 的确认。 该研究发现，替吉奥钾治疗的总和≥3级副反应发生率 分别为74．3％和 25．0％，其中基线肌酐廓清率较低患者 的总和≥3级副反应发生率明显更高。接受替吉奥钾治 疗的可患者的中值存活时间和 1年存活率分别是 8．3 个月和 33-3％，这些数据都与当初作为批准依据的II b期 试验结果一致。替吉奥钾治疗进展期胃癌有效且能为大 多数患者很好耐受，同时副反应亦较轻微 ，适于门诊给 药并具药物经济学价值。 2．2．2 联合治疗 目前，美国和欧洲最常采用的进展期胃癌治疗方案 分别是氟尿嘧啶和顺铂或再加表柔比星 (epirubicin)组 成的联合化疗方案。考虑到替吉奥钾乃是氟尿嘧啶的口 服前体药物，Ⅱ期试验又提示其联合顺铂治疗胃癌高度 有效，故临床随之展开了一些大型、多中心研究，包括 一 项在日本 38个临床中心进行的代号为 SPIRITS研究的 Ⅲ期、随机、对照试验 】，以评价替吉奥钾联合顺铂治 疗进展期胃癌的作用。 SPIRITS研究共包括在 2002年 3月至 2004年 11月 问人选的305例既往未接受过化疗且已不能手术切除的 复发性或进展期胃癌患者，他们分别接受替吉奥钾每日 2次、每次口服 40～60 mg(具体依患者的体表面积决定 ) 治疗 28 d，然后停药 14 d或替吉奥钾每13 2次、每次El 服 40～60 mg(具体依患者的体表面积决定 )治疗 21 d， 其中在第 8天时加用静脉内输注顺铂 60 mg／m ，然后停 药 14 d这两化疗方案的循环治疗。研究的主要终点是总 存活期 ；次要终点为疾病无进展存活时间、响应率和安 全性。 随访 2年后的结果显示，替吉奥钾和顺铂联合化疗 组患者的中值总存活期是 13．0个月，而单用替吉奥钾组 的相应指标值为 11．0个月 (P=0．04)。即 ：替吉奥钾和 顺铂联合化疗组患者的死亡风险较单用替吉奥钾组减少 23％(风险比=0．77 o替吉奥钾和顺铂联合化疗能较 单用替吉奥钾显著延长进展期胃癌患者的存活H~I．日]。联 合化疗组的总响应率也更好 (54％，单用替吉奥钾组为 31％，P=0．001)，疾病无进展存活时问亦显著更长 (分 别为6．0和 4．0个月，P<0．000 1 o SPIRITS研究还发现， 联合化疗组的 3～4级血液系统 (白细胞减少、中性粒 细胞减少和贫血 )及胃肠道 (食欲缺乏和恶心 )毒性较 单用替吉奥钾组显著更大。不过，研究者认为，替吉奥 钾联合顺铂治疗进展期胃癌具有可接受的益处一风险比。 最近，替吉奥钾还在欧美完成了一项代号为 FLAGS 研究的重要Ⅲ期、多国、多中心、随机、双盲、对照试 验 [91o FLAGS研究共入选了 1 053例主要来 自欧洲、美 国和南美地区的已不适手术切除且既往未接受过化疗的 进展期胃癌患者，他们分别接受替吉奥钾 (每28天为一 疗程，其中在前21 d每Et 2次、每次口服25 mg／m ，然 后停药 7 d)联合顺铂 (在每疗程的第 1天静脉内输注 75 mg／m )或氟尿嘧啶 (每 28天为一疗程 ，其中在前 5 d每日静脉内输注 1 000 mghn )联合N$13(在每疗程的 第 1天静脉内输注 100 mg／m )化疗方案的循环治疗 (均 为 6个疗程 )。研究的主要终点是总存活期 ；次要终点包 括响应率、疾病无进展存活时间和安拿性等。 FLAGS研究结果显示，尽管替吉奥钾和顺铂联合 化疗组的存活曲线始终在氟尿嘧啶和顺铂联合化疗组之 上，但此两治疗组的中值总存活期 (分别为 8．6和 7．9个 月，风险比=0．95)间没有显著差异 (P一0．198 3)。不 过，FLAGS研究发现，替吉奥钾联合顺铂方案的安全 性显著更好 ：替吉奥钾联合顺铂及氟尿嘧啶联合Jibi!,$n两 治疗组的 3～4级中性粒细胞减少发生率分别为 18．6％ 和 40．4％，3～4级发热性中性粒细胞减少发生率分别 为 1．7％和 6．9％，3～4级 口炎发生率分别 为 1．3％和 13．8％，所有级别的肾脏相关副反应发生率分别为 18．8％ 和 33．5％，严重低血钾症发生率分别为 3．6％和 10．8％。 总之，在一线治疗进展期胃癌方面，替吉奥钾和J~l@3联 合化疗方案有望替代氟尿嘧啶和ill,C-13联合化疗方案而成 为一种安全性和耐受性均更好的治疗选择。 3 小结 作为替加氟的一种增效减毒型改良制剂，替吉奥钾 口服用药和静脉内连续输注氟尿嘧啶的效果相似，但毒 性降低，主要副反应仅为骨髓抑制和胃肠道症状，且这 些副反应的严重程度及发生率均相对较低，患者耐受性 更好，并具药物经济学价值。 临床试验结果指出，替吉奥钾和顺铂联合化疗方案 具有成为进展期胃癌标准一线治疗方案的潜力。此外， 230 大型、随机、对照研究也已证实，替吉奥钾用于已经治 愈性肿瘤切除并行D 级淋巴结清扫的早期胃癌术后患者 辅助治疗的疗效非常突出，能够减少早期胃癌术后患者 32％的死亡风险和38％的肿瘤复发风险。替吉奥钾在胃 癌治疗领域中的价值已经凸现，且现已在日本成为最常 用的胃癌治疗药物。鉴于胃癌治疗迄今缺乏公认的标准 辅助和标准一线化疗方案，而胃癌又是全球第四常见肿 瘤类型 (每年新诊出患者数超过 100万例 )和第二大肿 瘤死因 (每年约有80万人死于胃癌)，特别是中国的第 常见肿瘤类型 (估计2005年新诊出患者数40余万例 ) 和第 大肿瘤死因 (估计 2005年有约 30万人死于胃癌， 占全部肿瘤死因的近25％)，关注并重视替吉奥钾及其 临床研究进展具有重要的现实意义。 参考文献 1 Malet—Martino M．Martino R．Clinical studies of three oral prodrugs of 5一flu0r0uraci1(capecitahine， UFT， S一1)：A review l J j．Oncologist，2002，7(4)：288—323． 2 Hoff PM．The tegafur-based dihydropyrimidine dehydrogenase inhibitory nu0r0pyrimidines，UFT／leucovorin and S一1：A review of their clinical development and therapeutic potential [J]．Invest New Drugs，2000，18f4)：331-342． 3 tYq坂哲彦，佃守，犬山征夫，他 ．新规经口抗癌剂rI’s— I(S一1)[J J．癌 化学瘵法，2001，28(6)：855—864． 4 Hirata K，Horikoshi N，Aiba K，et a1．Pharmacokinetic study of S一1，a novel oral fluorouracil antitumor drug[J]．Clin Cancer Res，1999，5f8)：2000-2005． 5 Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguehi T，et a1．Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S一1，an oral fluompyrimidine 【J J．NEngl JMed，2007，357(18)：1810-l82(】． 6 Maehara Y．S-1 in gastric cancer：A comprehensive review l J J． 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