对2004年英国慢性淋巴细胞白血病临床指南中预后因素的看法

数以及 Coomb试验 ,以便在出现自身免疫性溶血性贫血时 对比判定是原发病引起还是药物引起。 5　异基因造血干细胞移植仍是目前惟一根治 CLL的手段 对于常规剂量预处理进行异基因移植 ,迄今为止 报道的病例数都不多 ,其中在初治患者中有 78%获得 5年 无疾病进展 ,在难治复发患者有 31%获得 5年无疾病进 展。异基因造血干细胞移植例数较少可能与 CLL多发于 老年患者 ,一般状况较差有关。常规预处理强度的异基因 造血干细胞移植可能更适于年轻患者。最近开展的降低预 处理强度的移植也许是解决这一问题的途径之一。但目前 关于降低预处理强度的异基因造血干细胞移植的预处理方 案的组成以及强度 ,移植物抗宿主病的预防以及供者淋巴 细胞输注的运用等方面差异很大 ,尚缺乏有价值的随机试 验。 自体移植目前显示了 50% ～60%的复发率 ,但早期应 用有可能会改变患者的预后。 6　未来有望用于 CLL治疗的药物 Flavop iridol:是一种人工合成的黄酮类药物 ,最早提取 于印度的一种植物。它是一种小分子的细胞周期依赖代谢 酶 (CDK)的抑制剂 ,主要影响短的转录半衰期的蛋白 ,前 期试验表明对 50%难治复发患者有效。含 Flavop iridol方 案的 Ⅱ期试验正在进行。 Lenalidom ide:反应停类似物 ,已被 FDA 批准为用于 5q - 综合征。在 CLL的试验也正在进行。Ⅱ期 29例难治 / 复发 CLL患者中 , 3 /19 CR, 10 /19 PR。用法 : 25 mg口服 , 21 d或 28 d为 1个周期。 Oblimersen: bcl22的定义寡核苷酸。Ⅰ /Ⅱ期试验确定 其最大耐受剂量 (MTD)为 3 mg/ ( kg·d) ×7 d。Ⅲ期入组 241例患者 ,比较 FC方案加或不加 Oblimersen的疗效 ,结 果显示含 Oblimersen方案有更高的 CR率或接近 CR率。 Lum iliximab:是一种人 2猴嵌合型抗 CD23单抗。Ⅰ期 试验发现剂量达 500 mg/m2。每周 3次 ,连用 4周 ,未出现 毒性反应且临床有效。与 FCR的联合正在进行。 抗 CD40单抗 : CH IR212112是一种人源化 CD40单抗。 体外可介导针对 CD40 + B细胞的抗体介导的细胞毒作用 (ADCC)。Ⅰ期临床正在进行。 Clofarabine:是新近证实对儿童急性白血病有效的嘌呤 类似物 ,体外细胞株的初步实验证实其疗效优于克拉曲滨。 关于其有效性的临床试验正在进行之中。 总之 ,更好地理解疾病的生物学特性 ,才能更有针对性 对疾病进行治疗。随着我们对疾病生物学的不断认识 ,在 CLL的治疗上会有突破性的进展。 2007 - 02 - 12收稿　本文编辑 :杨永庆 【文章编号 】1005 - 2194 (2007) 10 - 0732 - 02 对“2004年英国慢性淋巴细胞 白血病临床指南”中 预后因素的看法 柳 　金 【中图分类号 】R5　　【文献标志码 】A 作者单位 :北京大学深圳医院血液科 ,广东 深圳 518036 E2mail: liubs6666@ yahoo1com1cn 　　　柳金 ,女。主任医 师 ,北京大学医学部研究 生院血液专业硕士生导 师。北京大学深圳临床学 院血液内科教授 ,卫生部 专科医师基地评审专 家 ,《中华实用医药杂志 》 常务编委 ,深圳市血液专 业委员会委员 ,深圳市医 学科技项目评审专家 ,美 国血液学会会员。 1984 年本科毕业于南方医科大 学医疗系 , 1999年湘雅医学院血液专业博士毕业 , 2006年 北京大学人民医院血液病研究所博士后流动站出站。从事 血液内科临床工作 23年。主要研究方向为各种贫血和恶 性血液病的诊治。现作为第一负责人承担 3项省级科研课 题。发表学术论文 28篇。 【关键词 】　白血病 ,淋巴细胞 ,慢性 ;预后因素 Keywords　Leukem ia, lymphocytic, chronic; Prognostic factors 慢性淋巴细胞白血病 ( chronic lymphocytic leukem ia, CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病 ,淋巴细胞 在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。95%以 上的病例为 B细胞 CLL (B2CLL) ;仅不到 5%的病例为 T细 胞表型 ( T2CLL)。CLL具有显著的临床预后异质性 ,与亚 临床期诊断的频率、疾病进展速率和治疗反应的差异有关。 该疾病至少可分为预后较好与较差 2大类 ,根据什么指标 来尽早判断患者预后 ,是近年的研究热点。本文结合 2006 年美国国立综合癌症网络 (NCCN ) CLL临床实践指南中的 “预后 ”部分和临床研究报道 ,浅谈对 2004年英国慢性淋 巴细胞白血病临床指南 (以下简称“2004年指南 ”)中预后 因素的看法。 ·237· CH INESE JOURNAL OF PRACTICAL INTERNAL MED IC INE May 2007 Vol127 No110 1　临床分期与 CLL预后 由 B inet等和 Rai等分别制定的 2个 CLL临床分期系 统是最简单有效的评估 CLL预后的方法 (详见本期指南论 坛栏目“2004 年英国慢性淋巴细胞白血病临床指南评 述 ”)。经过回顾性研究证实 ,此类分期与患者的存活时间 密切相关 ,有一定的应用价值。因此 ,临床上一直用其判定 预后与指导治疗。但近年来也发现部分极早期患者 ,也可 以进展迅速、抗拒治疗 ,存活期很短 ,用临床分期来判断预 后有不足之处。CLL时的血细胞减少除可来自骨髓受抑 外 ,也可来自自身免疫机制 , 2004年指南中指出“将患者划 入 B inet C期或 Rai高危组前 ,应排除溶血和贫血的其他原 因 ”,这在临床实践中对此类分期的不足起到了一定的修 正作用。该指南提出下述指标有助于判断部分 B inet A期 病例是否发生“冒烟性 CLL”: (1) Hb > 130 g/L。 (2)淋巴 细胞计数 < 30 ×109 /L。 ( 3)无淋巴结肿大或轻微肿大。 (4)非弥漫性骨髓受累。 ( 5)淋巴细胞倍增时间 (LDT) > 12个月。LDT是指血中淋巴细胞绝对值 (ALC)增加 1倍 所需时间 (月 )。患者的 LDT小于 12个月时 ,中位生存期 为 5年 ,而 LDT大于 12个月者中位生存期为 12年。但这 一指标的不足在于 : ALC不是一个稳定可靠的数值 ,常可见 一时性的波动 ;易受机体状态影响而变化 ;据此作出结论多 需费较长观察时间 ,因此应用价值有限。 2　淋巴细胞形态和骨髓浸润程度与 CLL预后 临床研究显示幼淋巴细胞 < 5 ×109 /L和 > 5 ×109 /L 的 CLL患者中位生存期分别为 6年和 3～4年 ;骨髓非弥漫 性浸润和弥漫性浸润的患者中位生存期分别为 10年和 3 ～5年。因此 2004年指南提出外周血淋巴细胞形态和骨 髓浸润程度是评估 CLL预后的指标 ,外周血和骨髓形态检 测简便易行 ,在临床实践中可以广泛运用。 3　血清学指标与 CLL预后 β2 2微球蛋白 (β2 2MG)、乳酸脱氢酶 (LDH )、血清胸苷 激酶、可溶性 CD23等指标均可预测 B inet A患者疾病进展 和生存情况。但测定方法及其判定尚未统一 ,有关的 前瞻性研究尚无共识 ,判读标准不一 ,病程中还可有变化 , 因此 , 2004年指南认为其临床应用价值有限。β2 2MG是 CLL肿瘤负荷和疾病临床分期相关的标志物早已被临床证 实。Keating等观察了 22例 CLL患者的 5年存活率 ,β2 2MG 小于 2 mg者为 86% , 2～219 mg者为 61% , 3～319 mg者为 38% ,大于 4 mg者则为 12% ;升高的 Ⅰ～Ⅱ期患者生存期 为 54个月 ,不升高者生存期为 116个月。他们甚至发现 β2 2MG小于 2 mg者用氟达拉滨治疗时的有效率为 94% , β2 2MG > 4 mg时有效率降至 39%。笔者认为 ,β2 2MG检测 简便价廉 ,在国内基层医院已广泛开展多年 ,质量相对可 控 ,在结合患者临床表现的前提下 ,动态检测β2 2MG至少 有助于判断部分进展迅速、抗拒治疗、存活期很短的 CLL 患者的预后。 4　细胞遗传学异常与 CLL预后 2006年 NCCN临床指南界定细胞遗传学 (荧光原位杂 交 , F ISH方法 )异常与 CLL预后关系 , 11q - 、17p - 者预后较 差 ,单独 13q - 异常者预后较好 , + 12或染色体正常者预后 位于两者之间。笔者认为上述内容比 2004年指南更加完 善和明确 ,便于临床实践运用。国内三级甲等医院大部分 都有条件开展骨髓细胞遗传学 (荧光原位杂交 , F ISH方法 ) 检测 ,对 CLL预后的评估必须重视骨髓染色体检测结果。 5　免疫球蛋白重链可变区 ( IgVH)突变与 CLL预后 VH基因状况在 CLL整个疾病过程中保持不变 ,因此 IgVH基因突变状态是 CLL患者一个最可靠的预后因素。 伴或不伴 IgVH突变患者的预后差异显著 ,无 IgVH基因突 变的 CLL患者易出现不典型的细胞形态 ,临床分期多为晚 期 ,即使采取多种方法积极进行治疗 ,患者的病情仍然进展 迅速 ,且生存期短 ;而有 IgVH基因突变的患者多为典型成 熟 B细胞形态 ,临床分期多在早期 ,病程进展缓慢 ,生存期 很长。基因突变病例中位存活期 25年 ,而无突变者仅 8 年。2006年 NCCN临床指南界定 : IgVH突变 > 2%者预后 好 , IgVH突变 < 2%者预后差。可惜此项检查费用昂贵 ,技 术难度较大 ,目前临床尚难普遍应用。 6　CD38表达与 CLL预后 2004年指南提出 :白血病淋巴细胞 CD38高 (或强 )表 达为不良预后因素。尽管 CD38高表达和未突变 IgVH基 因状况存在相关性 ,但不能代替 IgVH。2006年 NCCN临床 指南界定 : CD38阳性患者预后差 , CD38阴性患者预后好。 流式细胞仪已在国内三级医院广泛应用 ,应该对 CLL患者 常规检测 CD38表达 ,将有利于预后评估。但是应该特别 重视指标阳性与阴性的界定和质控 ,同时结合患者临床表 现和其他预后指标 ,避免假阳性与假阴性。 7　ZAP270检测与 CLL预后 即编码 zeta相关蛋白 70,系 Syk2ZAP270蛋白酪氨酸激 酶家族之一 ,在约 50% B2CLL表达 ,与基因突变、细胞遗传 学改变和 CD38有明显相关性。2006年 NCCN临床指南界 定 :患者的 CLL细胞中 20%以上表达 ZAP270的患者比低 于 20%者的预后好。笔者认为 ,在 2004年指南的基础上 结合 ZAP270检测 ,将有利于更准确评估 CLL的预后。这 种检测敏感而特异 ,但稳定性较差 ,也有一定的技术难度 (尽管较 IgVH测定简便经济 ) ,操作过程中应该重视指标 阳性与阴性的界定和质控 ,以避免假阳性与假阴性。 2007 - 02 - 10收稿　本文编辑 :杨永庆 ·337·中国实用内科杂志 2007年 5月 第 27卷 第 10期