5原发性高血压的发病机制

nullnull原发性高血压primary hypertensionnull 又称高血压病，是常见的心血管疾病之一，也是世界上流行最广、危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类死亡的主要疾病如冠心病、脑血管疾病等密切相关。发病率高、致残率高、死亡率高，而知晓率低、治疗率低、控制率低。因此，世界各国均十分重视原发性高血压从发病机理致临床防治的研究。原发性高血压(primary or essential hypertension, EH)null患病率高：我国高血压的患病率正在快速增加。1991年患病率为11.88％，患病人数9700万；2004年为1.6亿，平均每10人或每3个家庭有一名高血压患者。 致残率高：目前我国有脑卒中患者600万，其中75％不同程度劳动力丧失，40％重度致残；每年有150万人死于由高血压引起的中风。 死亡率高：心脑血管病占我国城市人口死亡因素构成原因的41％，这个数字在北京已达51％。三高：高血压就在你我身边高血压就在你我身边我国高血压病患者数量已达1.6亿，每年增加300多万人 在我国，平均每10人或每三个家庭就有一个高血压病患者 0200040006000800010000120001959年2004年发病率1979年1991年患病人数万人14000null 我国高血压发病率有北方高于南方、男性高于女性的特点，另外我国农村高血压发病率正在快速上升，“城乡差别”明显减少；更令人担忧的是，高血压患病率的增加趋势，年轻人群比老年人更明显。35岁至44岁人群高血压患病增长率男性为74%，女性为62%。 null三低：知晓率低：1991年调查明，对高血压的知晓率城市为36.3％，农村为13.7％。 服药率低：城市17.4％，农村5.4％。 控制率低：血压控制到140／90mmHg以下者，城市4.2％，农村0.9％。我国高血压的控制率我国高血压的控制率6.1 ％18.6 ％31.2 ％约1.6亿27.2 ％2004年全国35－74岁人口的大样调查2.9 ％12.2 ％26.6 ％约9400万11.26 ％1991年全国>15岁人口的抽样调查控制率服药率知晓率全国患者患病率我国广大的高血压患者,血压控制任务艰巨null高血压患者占全国人口比例及患者类型图（2004年） 国人对高血压病的 认知状况—三高三低国人对高血压病的 认知状况—三高三低定义及特点定义及特点体循环动脉压（收缩压或/和舒张压）升高为主要表现的临床综合征。 常伴有心、脑、肾等重要器官功能改变，为心血管病主要死亡原因之一。null 原发性高血压：95％，病因不明 继发性高血压：5%，有明确而独立的病因。 高血压：高血压病的病因分类: 高血压病的病因分类: 高血压原因尚不完全清楚的血压升高高血压病(95%)继发性高血压(5%)由某些疾病引起的血压升高内分泌疾病肾脏疾病原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤各种肾炎、肾动脉狭窄、糖尿病肾病null诊断标准：（表1）收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg根据1999年WHO/ISH,统一标准：10mmHg = 1.33kpanull 类别 收缩压 舒张压 理想血压 <120 <80 正常血压 <130 <85 正常高值 130-139 85-89 1级高血压（轻度） 140-159 90-99 2级高血压（中度） 160-179 100-109 3级高血压（重度） ≥180 ≥110 单纯收缩期高血压 ≥ 140 < 90表1 血压水平的定义和分类（WHO/ISH）病 因病 因遗传吸烟酗酒肥胖精神紧张过度摄盐胰岛素抵抗血管紧张素II异常增多高血压高血压病的病因目前尚未确定，但公认血管紧张素II异常增多会直接导致高血压。null（一）原因（Causes）1.遗传因素（Heredity） 双亲血压正常者，其子女患高血压 的概率只有3％，而双亲均为高血压者 其概率高达45％； null2.生活方式因素（Lifestyles）★钠摄入量绝对或相对过高★应激★钾或钙摄入量不足null★体力活动减少★肥胖★吸咽及饮酒null高血压病的发病机制研究进展null 血管内血液对血管壁所产生的 侧压力称为血压。 平均动脉压＝心输出量 ×总外周阻力 机制：多种 血压的调节null 心输出量受心脏舒缩功能、心率、 血容量和回心血量等因素的影响。 血管阻力的大小主要与血管口径 及血液黏滞度有关。 null1.神经-内分泌系统调节紊乱 （Disorders in neuroendocrine modulation）（1）交感神经系统活动增强去甲肾上腺素肾上腺素阻力血管收缩 发病机制（Mechanisms）：null心率加快回心血量增加心肌收缩增强心输出量增加null高血压发病的神经体液机制: null（2）血浆肾素-血管紧张素系统激活 （activation of renin-angiotensin system） 70％原发性高血压患者为正常肾素活 性及高肾素活性型，其特点是血压升高与 肾素活性绝对或相对升高有关。 nullAgII肾素ACE血管收缩、心肌收缩力 水盐代谢、神经作用AgNAgInull2.肾潴钠倾向增加 （Increased retention of sodium） 肾脏在原发性高血压发病中起启动 或维持血压升高的作用，其中心环节即 是肾潴钠倾向增加。 null结果发现：随着灌注压的增加，DS和DR大鼠的钠排出量均增加。但在相同灌注压的作用下，DS大鼠每分钟排钠量仅为DR大鼠的一半；其次，高盐时DS大鼠利钠的延迟更为明显，会造成暂时性体钠增加。。给Dahl盐敏感（DS）大鼠和Dahl盐阻抗（DR）大鼠的离体肾脏进行体外血液灌流，此实验说明原发性高血压存在肾内缺陷。而导致肾脏排钠能力降低的原因考虑可能与遗传基因的改变有关，引起细胞膜钠离子外转运倾向及近曲小管对钠重吸收增加，从而导致钠潴留。null近曲小管对钠的重吸收null 肾潴钠倾向增加导致血压升高的 机制主要有： ①使细胞外液量↑、血容量增多；null②细胞内Ca2+浓度↑,血管壁紧张性↑,阻力↑Na+Ca2+肾潴钠→胞内钠浓度↑细胞膜对钠的通透性↑ 钠泵功能抑制血浆中钠泵抑制因子↑ （内源性洋地黄样物质）Ca2+钙通道null血浆中钠泵抑制因子：又称内源性洋地黄样物质（endogenous digitals like substance，EDLS）原发性高血压患者血中EDLS水平远远超过 正常血压者 原发性高血压患者血压、红细胞内钠含量 均与血浆中EDLS水平呈正相关；而钠泵活 性与EDLS呈负相关。 研究发现：nullPoston提出钠泵抑制因子产生假说：原发性高血压存在遗传性肾排钠障碍，为排泄潴留的钠，机体释放EDLS增多，以抑制肾小管细胞膜的钠泵，减少钠离子的重吸收，但同时也抑制了小动脉平滑肌细胞膜的钠泵，导致血压升高。null③钠潴留引起交感神经活性增强Takeshta等研究发现，高盐摄入时DS大鼠发生高血压，其后肢血管阻力比正常盐摄入时增加，切除后肢的交感神经，则血管阻力的增加减少一半。Winternize等给SHR大鼠高盐摄入，2周后发现，其丘脑下前核和背中核的NE含量比正常钠摄入时明显增加，血压显著升高，提示钠和交感神经活性在高血压病的发生中有协同作用。null3.平滑肌离子转运障碍 （SM dysfunction of ions transduction ） null平滑肌离子转运紊乱细胞内Na＋↑: 钠泵抑制因子↑→ Na泵活性↓ 胞膜对钠通透↑…… 1. 细胞水肿 2. 膜去极化,POC激活,Ca2＋↑ 细胞内Ca2＋↑： null原发性高血压时细胞内钙代谢异常的机制：Ca2＋泵功能↓，使细胞对钙的外向转运功能降低. 胞内钠↑，激活Na＋-Ca2＋交换，胞外钙内流↑；膜部分去极化，膜上钙通道开放，进一步促使钙内流。 质膜与钙的结合能力降低，使钙的稳膜作用降低。细胞膜对钙、钠、钾等离子的通透性增加，细胞对外界刺激的敏感性增加。（遗传性膜缺陷障碍）—— 膜学说nullCa2+钙通道Na+Ca2+原发性高血压时细胞内钙代谢异常机制：（一）细胞内钠含量升高血管平滑肌细胞内钙增加null4. 钙调蛋白(CaM)异常CaM → Ca-CaM复合物 → CaM依赖性蛋白激酶→ 调节细胞内多种酶活性，如Ca泵、Na-Ca交换体、质膜上Ca通道等。nullATP酶↑质膜结合钙能力↓ 钙转运障碍 CaM异常胞内钙浓度升高血管SMC持续性收缩，外周血管阻力增加； 另外，膜稳定性降低，使SM对血管活性物质敏感性和反应性增强； 从而引起血压持续升高。null4.血管异常改变与原发性高血压血管异常改变主要表现为：血管张力增高 和管壁增厚，从而使总外周阻力增加，导致 血压升高。null（一）血管张力增高血管异常改变原因：血管平滑肌对血管活性物质的敏感性增强、反应性增加。研究发现： SMC对不同血管活性物质刺激呈现不同的敏感性 敏感性的改变发生在高血压之前 敏感性增高并非继发于血管壁的应激性升高，在管壁应激不增加的情况下其血管敏感性即行增强null Berecek等阻断高血压动物的一侧下肢髂外动脉，使其血压约为对侧的一半，以降低血管壁应激，但是仍不能逆转血管敏感性的增高，引起高血压动物血管发生收缩反应所需要的血管活性药物的阈浓度仍处于低值。 上述现象说明，高血压动物血管敏感性的改变并不依赖于血管壁的应激性增高。 （如膜稳定性降低）null（二）血管结构性变化血管异常改变1. 管壁增厚： 特别是中层增厚，由于平滑肌细胞肥大、平滑肌细胞增殖和细胞基质合成增多所致。管壁增厚进一步导致血管阻力增高，血管壁反应性增强。2.阻力血管稀疏： 机制可能是高血压长期过量灌注的自动调节反应。null血管重塑在高血压维持和进展中的作用： ①对血流动力学的影响： 阻力血管纤维化及管壁增厚，使血管口 径减小；null ②对血管的损害： 血管口径变小使切应力增大易致内皮损 伤，推动动脉粥样硬化的形成与发展。 null5.肌醇磷脂代谢与高血压 细胞生命活动依赖于细胞外信号及细胞信号转导系统的调节。 细胞内重要的信号转导系统之一即 肌醇磷脂途径，主要调节细胞代谢、分泌、收缩、增殖等功能。null（一）G蛋白偶联受体（GPCR）及其介导的信号转导膜受体介导的信号转导通路举例 GPCR与配体结合后，Gα构象变化使GDP解离被GTP取代，G蛋白则由静止非活化形式转变为Gα-GTP的活化形式，并与β、γ解离, 然后Gα-GTP作用于相应的效应器，激活特定的细胞内信号转导。 G蛋白由α、β、γ三个亚基组成，α亚基为功能亚单位。 Ga又有四个亚家族Gs、Gi、Gq、G12。参与肌醇磷脂代谢的特异性G蛋白是Gq。 G蛋白通过其与GTP/GDP结合状态的转化，调控细胞内信号转导通路的激活或关闭，因此被称为信号转导通路的“分子开关”。nulla1-R、Ang II、ET-R PLCβ促进SMC膜电压依赖式钙通道磷酸化，通道开放，钙内流增加激活 CaM 及CaM-K与肌钙蛋白结合 触发肌肉收缩nullnull 又称受体酪氨酸蛋白激酶（RTK），其成员分属于20种不同的受体家族，包括胰岛素受体，多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。 它们在细胞的生长、分化、代谢及机体的生长发育中发挥重要作用，与细胞的增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。（二） 酪氨酸蛋白激酶型受体（TPK-R）膜受体介导的信号转导通路举例nullRTRK pathwayTPK-R pathwaynullPLCPIP2IP3Ca2+生长因子等RTK-RPKCDAG含SH2区激活PLC-γ通路：酪氨酸蛋白激酶受体（RTK）null肌醇磷脂代谢异常与高血压： 儿茶酚胺、Ang-Ⅱ、加压素、ET等血管活性物质均导致肌醇磷脂代谢增加，SMC中IP3含量增加，从而胞内Ca含量增加，促使SM收缩，血管张力增高。 肌醇磷脂代谢途径DG-PKC激活，PKC使靶蛋白底物磷酸化，其中包括胞浆中的多种转录因子，后者磷酸后可进入细胞核内在转录水平上促进基因表达，引起细胞增殖。 因此，许多血管活性物质可引起血管收缩，同时也可引起细胞增殖，致管壁增厚，张力增高。null高血压患者常伴有糖、胰岛素代谢异常。 高血压患者口服糖耐量反应明显高于正常血压者。说明糖和胰岛素代谢缺陷参与高血压的发病，即高血压患者存在胰岛素抵抗。 胰岛素抵抗：即指组织细胞对胰岛素的敏感性降低，在此状态下，胰岛素产生的生物学效应低于正常水平，血浆葡萄糖不能有效的移除降解，进而刺激胰岛细胞持续分泌释放胰岛素，引起继发性高胰岛素血症。6. 胰岛素抵抗 （insulin resistance） null 胰岛素抵抗其机制不明，可能与遗传变异导致胰岛素受体缺陷有关，可表现为胰岛素受体数量减少、亲和力降低、结构变异、受体与胰岛素结合后细胞内酶活性缺陷等。 Julis 等认为，胰岛素抵抗普遍存在于高血压患者中，而高血压患者小动脉血管阻力增加（其主要因素就是交感神经活性增加--功能性因素及血管壁增厚--结构性因素），外周血管阻力增加可是骨骼肌血供减少，糖经血流输送至骨骼肌的量减少，血糖利用率下降，导致胰岛素抵抗的发生。nullnull 胰岛素抵抗与高胰岛素血症引起 高血压的主要机制是胰岛素的扩血管效 应缺陷。 胰岛素抵抗与高血压 （insulin resistance and hypertention） null 胰岛素的扩血管效应主要与减少胞外钙内流有关。 高血压患者胰岛素抵抗、受体缺陷，使其降糖和扩血管效应均减弱，而进一步增强血管壁张力，促进血压升高。 胰岛素还可改变血管对多种血管活性物质的收缩反应，其作用与性别有关，比如雌性大鼠体内胰岛素含量增高时，胰岛素与雌激素之间内在的增强肾上腺素介导的缩血管反应的相互作用进一步表现出来，导致血压升高。null7.血管平滑肌对各种缩血管刺激的反应性增高 （Increased responsibility of vascular smooth muscle to vasocontractors） nullNa+Ca2+血管平滑肌细胞①兴奋性和反应性增高(稳膜作用降低）②刺激血管平滑肌细胞增殖null（2）血管壁局部肾素-血管紧张素系统与激肽释放酶-激肽系统失衡 在血压升高之前局部组织肾素-血管 紧张素系统已经激活，并在高血压发展 过程中继续发挥作用。 null激肽释放酶--激肽系统肾素-血管紧张素系 统null 在原发性高血压患者观察到尿 中激肽释放酶水平显著下降，且与 高血压的严重程度密切相关。 null 体内不仅存在血浆肾素-血管紧张素系统，在心脏、脑组织、肾上腺及血管壁等部位也存在该系统，又称组织肾素-血管紧张素系统。现已在上述组织中检测出肾素及其底物mRNA表达、肾素、AngN、ACE、AngⅡ及其受体等物质合成。 局部产生的肾素、 AngⅡ通过自分泌、旁分泌调节组织功能 血管壁的肾素-血管紧张素系统激活，AngⅡ可作用SMC膜的AngⅡ-R，引起血管收缩，同时还可促进血管壁上交感神经末梢释放NE，进一步增强血管收缩反应。 原发性高血压患者，血管壁的肾素-血管紧张素系统活性增强，因此参与高血压的发生。 null 脑组织中肾素-血管紧张素系统与血压调控亦有关。 SHR经侧脑室注射AngⅡ拮抗剂，能阻断AngⅡ与其受体的结合，导致血压下降； ACE抑制剂能抑制中枢AngⅡ的生成，因此使SHR大鼠模型血压降低； 提示内源性脑血管紧张素系统对维持血压处于高水平也起到一定作用。null（3）内皮细胞产生的扩血管-缩血管因子失衡 原发性高血压患者内皮细胞功能受 损，血管对依赖内皮发挥扩血管作用的 介质的反应性降低。 null 内皮产生舒张因子减少（前列环素2、内皮依赖舒张因子NO等）及收缩因子增加（内皮素、血管收缩因子、血管紧张素II）。 血压高时血管对这些物质的反应亦发生改变。血管壁对缩血管物质反应性增强，对扩血管物质反应减弱，这也是血管持续收缩、张力增加的机制之一。（3）内皮细胞产生的扩血管-缩血管因子失衡 null内皮素（endothelins，ET）： 至今已知的最强的缩血管物质。对机体血管具有普遍收缩作用，作用强、范围广、选择性低、作用持久； ET通过与靶细胞膜上的ET-R结合后实现其生物学效应。 ET-R分为三种： ETA：ET-1选择性受体，分布于血管SMC，参与血管收缩； ETB：ET非选择性受体，主要分布在血管内皮细胞，参与内皮源性舒张因子的释放； ETC：ET-3选择性受体，主要分布在垂体前叶细胞和CNS，起神经递质作用。null 实验性高血压动物及原发性高血压患者血浆ET-1水平明显升高，且在高血压合并心、肾功能不全者，血浆ET-1水平升高更明显。提示ET-1升高程度与高血压程度呈正相关。ET的缩血管效应： 直接收缩血管 促进其他缩血管物质产生，如ET可增加下丘脑释放AVP，促进交感神经和肾上腺髓质释放CA、Ald，加强缩血管作用和诱发水钠潴留；ET还具有ACE样活性，使血管SMC局部AngⅡ合成增加， AngⅡ反过来又刺激内皮细胞合成更多的ET。 ET还可加强CA的缩血管作用，促进高血压的发生发展。null内皮源性舒张因子 （endothelium-derived relaxing factor，EDRF） 生理性血压调节缓冲剂，参与血压平衡调节 EDRF是NO的化学结合形式，而不是单纯的NO 各种理化和生物因素造成的内皮损伤，体内NO合成前体缺乏或NOS抑制，均使NO合成障碍而致高血压。null EDRF合成减少可导致血管对内皮依赖的舒张物质（乙酰胆碱、缓激肽等）的反应性减弱，外周阻力增加，促进高血压形成； EDRF可拮抗或抑制血管对加压物质的反应性及敏感性，故EDRF减少时此拮抗作用减弱，进一步增强血管对加压物质的反应性，使EDRF不能更有效的拮抗ET的缩血管效应； EDRF合成减少，还可使许多内源性物质如凝血酶、ADP、ATP/5-HT等舒血管效应转变为缩血管效应。null ET与EDRF合成释放作用的失衡是高血压发生发展的重要因素。null8.心钠素在原发性高血压中的作用 （atrial natriuretic peptide，ANP） null心房钠尿肽的降压作用机制： 直接松弛血管平滑肌，扩张血管，降低血管阻力 ANP还可抑制血管紧张素等的缩血管效应 利尿利钠使血容量减少，减轻心脏前负荷，降低心输出量null对原发性高血压患者的ANP水平，报导不一。 有人认为，在轻度和中度高血压患者血浆ANP含量改变不明显 有报道高血压患者及SHR血浆ANP水平为正常的2倍，考虑可能是高血压患者体内钠水潴留后的代偿性反应。 原发性高血压患者血浆ANP释放不足，可能原因：高血压患者心房、胸腔容量感受器反应性较正常人减弱，故ANP的释放减少 ANP释放不足，细胞内钠、钙含量升高，血管收缩、周围阻力增加，维持高血压。null谢谢大家！