肝功能衰竭诊治思维

null肝功能衰竭的诊治思维肝功能衰竭的诊治思维 一、概念一、概念 肝功能衰竭（hepatic failure）是由于肝细胞大量坏死或出现严重功能损害的一种临床综合征，目前已分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭和慢性肝衰竭。 由于肝脏具有很大的代偿潜力而不易表现为功能不全，一旦失代偿则呈现衰竭。又由于目前肝功能定量检查尚不完全，不以象对心肾功能不全那样由轻到重分级赋予定义，故习惯一将肝功能不全（hepatic insufficiency）称为肝功能衰竭或肝衰竭null（一）急性肝衰竭 1、超急性肝衰竭：起病10天以内发生肝性脑病者。 2、暴发型肝衰竭：起病10天-4周内发生肝功能衰竭者。 （二）亚急性肝功能衰竭 起病4周—24周出现的肝功能衰竭，以腹水或肝性脑病为主要特征。 （三）慢性肝功能衰竭 是由各种原因引起的由失代偿肝硬化发展而引起，它们的发生往往有诱因，预后较急性肝衰竭相对要好。二、肝功能衰竭的病因二、肝功能衰竭的病因 引起肝衰竭的病因很多，包括 1、生物性 2、化学性 3、遗传因素 4、其它原因。三、肝衰竭的发病机制三、肝衰竭的发病机制肝衰竭的发病机理非常复杂，迄今还远末阐明，最初的细胞损伤随病因不同而有所差异，但最后形成大块坏死，由肝炎病毒引起的肝衰竭大多数学者认为一种以细胞免疫为主导的肝细胞损伤，另一种是以机体超敏反应所致，导致肝细胞大片坏死，宿主免疫反应异常是重肝发病机制的主要环节。 （一）多器官衰竭综合征 （二）内毒素与肝功能衰竭 （三）肝细胞凋亡与肝功能衰竭四、肝功能衰竭的诊断四、肝功能衰竭的诊断（一）症状 1、全身情况差，患者精神萎糜，极度乏力，起床活动困难，自觉心情烦躁，坐卧不安或嗜睡。如黄疸出现后自觉症状加重要警惕可能发展为肝衰竭。 2、发热，患者常有发热，且持续时间较长，尤其在黄疸出现后仍不退热，提示有内毒素血症或肝细胞进行性坏死。 3、食欲减退，恶心、呕吐频繁，有的患者出现顽固性呃逆，腹胀可能是由于内毒素血症引起。内毒素刺激膈神经或迷走神经，提示病情可能向肝衰竭方向进展。null4、黄疸程度深，持续时间长，短期内黄疸迅速加深，先是尿色似浓茶样，并迅速出现皮肤巩膜黄染，血清胆红素＞ 171 µmol/L，平均每天升高17.1 µmol/L ~34.2 µmol/L， 且持续时间长，黄疸出现2周仍进行性加深，个别患者由于急性肝坏死发展迅速，在黄疸尚未出现情况下已死于肝性脑病。 5、腹水出现并迅速增多，亚急性肝功能衰竭和慢性肝功能衰竭多出现腹水，患者短期内腹水迅速增多，提示已有明显的低蛋白血症。 null6、出血倾向，如有皮肤紫癜或瘀斑、齿衄或鼻衄，少数患者可直接以上消化道出血症状起病如黑便、柏油样便，表明患者已凝血功能障碍，肝细胞功能严重不良，病情严重。 7、性格改变，意识障碍，患者性格突然改变，如原来开朗变为忧郁，或原来内向变为外向，睡眠节律倒置，语言重复，行为乖僻，随地便溺等，提示患者已进入肝性脑病前期。 null（二）体征 患者皮肤巩膜明显黄染，皮肤瘀斑，早期出现大量腹水，腹部胀气膨隆，除此以外，还有下列重要体征可借鉴。 1、肝脏进行性缩小，通过触诊、叩诊及B超进行动态观察可发现肝脏明显缩小。 2、肝臭，患者呼出一种混杂有粪臭和芳香甜味的气体，来源于含硫氨基酸代谢的中间产物。null 3、神经系统，是肝功能衰竭的重要临床症状，随着病情的发展患者出现嗜睡、反应迟钝，记忆力和定向力差，继而出现烦躁不安、谵妄及扑翼样震颤，它的出现有特殊性意义，有些患者四肢张力增加，出现踝阵挛及巴彬斯基征，可能有脑水肿存在。 4、其他，血压下降常提示预后不良，患者可能有内出血或内毒素引起心肌收缩功能减退或血管张力降低，心率加快超过100次/分或有低氧血症、急性呼吸窘迫症（ARDS）。 （三）实验室检查 1、凝血酶原时间（PT）明显延长，PT是诊断肝衰竭重要性指标之一，当PTA＜40%，常提示肝细胞有大片坏死，凝血因子合成减少。 2、胆碱酯酶明显降低，肝细胞的严重损害可引起该酶的合成减少。null3、胆-酶分离现象，在肝功能衰竭时胆红素进行性升高，而ALT达到一定高峰后逐渐下降，而病情反而严重，这一现象是肝衰竭预后不良的标志。 4、氨基酸测定，肝衰竭时氨基酸代谢紊乱，使支/芳比值降低，如该比值＜1可诱发肝性脑病。 5、其它，血氨升高可诱发肝性脑病，血清胆固醇降低、血AST/ALT比值，一般情况下的细胞浆中AST/ALT＜0.6，如肝细胞坏死溶解AST从线粒体释放，该比值＞1，如＞1.2预后较差，血内毒素血症的检测。五、肝功能衰竭的治疗五、肝功能衰竭的治疗 (一）并发症的治疗。由于肝功能衰竭通常有严重的并发症，诸如肝性脑病（HE）、肝肾综合征（HRS）、出血、感染、电解质紊乱以及血液动力学紊乱和肺损伤（低氧血症、ARDS）这些并发症，死亡率极高，因此，在治疗上仍以早期诊断、早期治疗为主，在患者已出现症状但末肝衰竭和并发症时，抓紧治疗效果好，并对具体的病情仔细全面分析（最好收入ICU病房，进行监护），建立个体化的治疗措施。肝性脑病的防治肝性脑病的防治1、高血氨症的处理 A、减少氨的产生： （1）严格限制蛋白质饮食； （2）抑制肠道细菌，防止细菌将肠内蛋白质分解产生氨。口服新霉素每日2-4 g，该药虽仅约2%吸收到血液，但在肾功能不全者仍应慎用；甲硝唑（灭滴灵）200 mg，每日4次；也可选用氟嗪酸(ofloxacin)等； （3）慎用利尿剂，以免引起低钾性碱中毒、促进肾脏氨的生成。nullB、防止氨的吸收：酸化肠道，降低肠内PH，使氨的形成吸收减少，还可使血液中的氨通过肠粘膜扩散入肠腔成为铵盐排出，降低血氨。（1）可用食醋10-20 ml(或冰醋酸1-2 ml)加入生理盐水100-150ml内，保留灌肠； （2）口服乳果糖（lactulose）10-15g，每月3次，在结肠经大肠杆菌作用分解为乳酸、醋酸，乳酸又分解出H+，使肠道pH<5，保留灌肠可用50%乳果糖100ml，加水至 230ml,每日1次nullC、去氨药 （1）谷氨酸钠每日静脉滴注23g，在三磷酸腺苷和镁（25%硫酸镁每日肌注3~5ml）作用下，可与等克分子量氨结合。如肾功能正常，还能循环利用以降血氨。 （2）精氨酸每日量25g，作用为与氨形成乌氨酸的尿素排出。 （3）门冬氨酸钾镁能促进肝细胞内三羧酸循环和乌氨酸循环，用于治疗高胆红素血氨性肝性脑病。用本品10%溶液20-40 ml加10%葡萄糖500ml静滴，疗程10-21天或更长。null2、恢复正常神经递质 左旋多巴可进入脑细胞内，经多巴脱羧酸作用，生成生理性神经递质多巴胺，解除肝功能不良时末受解毒的假性神经递质（苯乙醇胺、胺）对中枢神经的抑制，适用于非氨性肝昏迷者。每日口服2~4g或静脉滴注200~600mg，副作用为恶心、呕吐、心律失常及体位性低血压，长期使用可致不自主动作，肝功能恶化。null3、纠正氨基酸失调 肝衰竭时血中氨基酸式改变，支链氨基酸/芳香族氨基酸（支/芳）比值明显下降，利于芳香氨基酸进入脑内转变为胺等假性神经递质，引起昏迷。输入高浓度支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）可以抑制芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）进入脑内过程。支链氨基酸或以其为主的特殊氨基酸注射液有FO-80（GO-80）、8%HepaAmine、14氨基酸-800、肝脑清注射液、肝安等。副反应可有恶心、呕吐、头痛、全身疲乏等。也有制剂可口服或肠疗。 null4、脑水肿的治疗 并发脑水肿出现呕吐、意识障碍等颅内压增高表现时，易被误为肝衰竭本身的一种表现，治疗上常错误地过多输液，使用大量含钠去氨剂，从而加重了脑水肿，必须提高警惕。脑水肿者应严格限制入水量以保持相对的负平衡，每日液体量1000~1500ml。抬高头部约30度，改善静脉回流。注意呼吸道畅，给氧。高热者要物理降温，以减少脑耗氧量。及时使用脱水剂，常用甘露醇1~2g/kg体重，每4~6小时1次。脱水时应注意血容量一时性增高，诱发心力衰竭、肺水肿；大量和长期应用可使肾曲小管发生退行变性或坏死，诱发肝肾综合症。 出血的治疗出血的治疗 肝衰竭者均有不同程度的凝血功能障碍，如无明显出血，则不须特殊治疗。大出血患者应立即输注新鲜血液，以补充大量凝血因子和血小板，并可补充血浆蛋白而有助于防止腹水和脑水肿，有利于肝细胞的再生。止血药物宜早期使用。常用者如维生素K1、安络血等，应用浓缩的凝血因子如凝血原复合物（包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）200u（10~20u/Kg），每日2~4次。出血严重者可试用纤维蛋白原。 null消化道大出血者应： （1）暂停饮食至出血停止后24~48小时，下肢抬高30度可短期“自身输血”的作用。 （2）口服云南白药0.5g,或三七粉2~3g，或白芨粉10~15g，每日3次。 （3）用组织胺Ⅱ受体拮抗制，控制胃液pH6~7，可减少H+向胃粘膜回渗，使胃蛋白酶失去活力，达到预防出血和止血目的。 （4）门脉高压引起的出血可用心得安，剂量渐增，以心率减慢25%为度，一般量为20~80mg，分2~4次静脉滴注，以后可改为口服，疗程1个月，不可骤然停药，也有用至一年以上者。null（5）用冰水或冰盐水反复洗胃；去甲肾上腺素4~8mg加入生理盐水100~150ml中，分次口服或从胃管内注入，如血未停止，可隔2~4小时重复使用。 （6）凝血酶2000~10000u/次，一般4~6小时一次，出血停止后，减量或延长间隔时间。null（7）食道或胃底静脉曲张破裂出血可用垂体后叶素10 u加入葡萄糖液内静注或滴注，可使肝动脉及脾动脉收缩，但应警惕由于肝动脉收缩可能诱发肝性昏迷。 （8）苯赖加压素0.4~1.8u加入5%葡萄糖液中，在5~20分钟内静脉滴入，可降低门静脉压力，其副作用为部分病者出现轻度腹痛、肠鸣增加、尿急、面色及肢体短暂苍白等。 （9）用莨菪类制剂如654-2 60~80mg或东莨菪碱0.3~0.9mg静脉注射或滴注，可解除胃肠道平滑肌的痉挛，对控制消化道出血有一定疗效。 （10）可用三腔气囊压迫止血、经内窥镜作激光或高频电灼止血等。null（11）生长抑素（somatostatin）由胃肠道及胰腺的D细胞和一些肽能神经元所产生的多肽。有收缩血管作用，给药后很快降低门静脉血流，提示它直接作用于肠系统血管平滑肌，选择性地作用于肠系膜循环，用于治疗食道静脉曲张破裂出血。天然的生长抑素半衰期很短，作用迅速，多不超过5分钟。目前用人工合成的多种生长抑素类似物，作用时间可延长。用法：用施他宁（stilamin）250μg在3~5分钟或更久。大出血者一般可在12~24小时内控制，治疗应继续进行48~72小时null（12）若有弥漫性血管内涨血（DIC），则应先抗凝治疗。肝素每小时500~1000单位静脉滴及，以凝血时间（试管法）在30分钟以内为宜，用药时间一般为3~5天。 （13）潘生丁具抑制血小板凝集和粘附作用，每日200~400mg口服，50~100mg肌注或静注，加阿司匹林可增强效果。右旋糖酐具改善微循环作用。 防治肾功能衰竭防治肾功能衰竭肝性肾功能不全的疗效不佳，关键是要针对其病因如出血、低血钾、感染、黄疸等治疗。 (1）一般治疗为严格限制液体量，每日应不超过1000ml或前一天尿量加500ml。 （2）避免用对肾脏有损害的药物。 （3）凝血酶原复合物因可引肾血管内血栓。 （4）尿少者用多巴胺20~80mg加10%葡萄糖250ml静脉滴注，或用低分子右旋糖酐治疗以解除肾血管痉挛。null（5）在排除存在血容量不足的情况下，用20%甘露醇250ml静脉滴注，也可试用大剂量速尿80~160mg或多巴胺40~80ml一次静注。 （6）透析疗法适用于少尿2~3天或无尿，血尿素氮在28.4mmol/L(80mg/dl)以上，血钾在6.1mmol/L(24mg/dl)以上的患者。 防治肺衰竭防治肺衰竭肝衰竭发生的肺衰竭，主要是微循环障碍引起肺水肿，肺血流量减少是主要的。因此治疗上除调整微循环外，增高血氧分压十分重要。（1）当PaO2降至10.7kPa(80mmHg)以下时，必须给氧。PaO2 在6.7kPa(50mmHg)以下时，即可确诊为急性窘迫综合症（ARDS）。一旦出现ARDS时，应行呼吸末正压呼吸（PEEP）给氧。发生痉挛大发作时，会加重呼吸衰竭。除作为人工辅助外，同时可用肌肉松驰剂。 null（2）α-受体阻滞剂，酚妥拉明及苯苄胺（dibenzyline）对肺衰竭的疗效是明显的。也有报道用莨菪类药物抢救重症肝炎合并呼吸衰竭取得较好的疗效，说明此药物有助于解除肺内A-V短路，因而治疗有效。 null（3）近年来研究表明，肝衰竭对自肠道分泌的肠血管活性肽（VIP）经肝灭活减少，使肺血管内VIP含量增多，导致肺动异常扩张，血浆水分外渗，从而促发非心源性肺水肿或ARDS。在这种情况下，肺动脉和左心房压力不一定变化，对此尚未有合理而有针对性的治疗措施。临床医生应认识到肝衰竭极易并发肺水肿，对此应提高警惕并注意做好预防。 内毒素血症与继发感染的治疗内毒素血症与继发感染的治疗内毒素血症与肝衰竭的预后有直接关系。治疗的基本措施为提高单核巨噬细胞系统的灭毒能力。 （1）临床上则着重一控制感染病灶，减少内毒的吸收，必要时采用中和或吸附由内单核巨噬细胞系统逸出的内毒的两大措施。 （2）多粘菌素B是唯一对抗内毒的抗生素，能直接降解内毒素。 （3）国外已有使用抗内毒素单克隆抗体（HA-IA）治疗革兰阴性细菌所致毒血症的报道。null（4）肝衰竭容易继发感染，但不能过早预防应用或滥用抗生素，预防性使用常有可能引起二重感染的危险。选用抗生素时，注意避免对肝肾有损害的药，一般可选用对革兰阴性和阳性菌均有效的药物，并要注意厌氧菌感染的可能。 null（5）肝衰竭者一旦合并系统性真菌感染，预后不良，大蒜素注射液适用于隐球菌感染。但对曲菌等效果不著。二性霉素B与5-氟胞嘧啶联合治疗对曲菌、隐球菌等效果好，但其副作用对肝衰竭患者来说是难以耐受的。 臌肠的防治臌肠的防治（1）及时控制感染，减轻内毒素血症；纠正低血钾；防治消化道出血；治疗原发性腹膜炎。 （2）进食易消化产气少的流质或半流质饮食，少量多餐，暂禁蔗糖及奶类食物，保持大便通畅。 （3）选用下列对症治疗措施：维生素B1100mg，双侧足三里穴位注射；松节油热敷腹部或中药吴茱萸炒热用布包后热敷腹部（如有消化道出血或腹膜炎时禁用）；麝香或苏合香丸敷脐部；口服活性炭、消气丸或消气剂；放置肛管排气。 建立内科综合治疗—人工肝支持系统—肝移植模式 建立内科综合治疗—人工肝支持系统—肝移植模式 （一）综合治疗（一）综合治疗1、液量每日以1500~2000ml为宜，有水肿及腹水才宜酌减。热量应不低于每日160Cal/Kg。糖量每日以4~6g/Kg体重为宜。脂肪每日低于30g。蛋白质每日最低需要量为40~50g，否则肝损害难以恢复。需限制蛋白者则用25g以内。除有肾功能不全外，应每日补充钾盐6g。有低镁血症者肌25%硫酸镁3~5ml，每日1~2次。 null2、血制品包括白蛋白、新鲜血液或血浆的补给，对肝细胞再生，增加胶体渗透压，防止、减轻脑水肿及腹水均属重要。应多次小量给予，纠正低蛋白血症，补充凝血因子各抗体。库存血的含氨量增加（血液在4℃贮存1天，氨含量为170µg/dl;4天为330µg/dl；21天为900µg/dl），可促进肝昏迷的发生和发展，应避免使用。 null3、肝细胞生长素（HGF）是从乳猪新鲜肝脏提取出具有刺激肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生的小分子量多肽类物质，HGF是我国使用人胎肝细胞液临床治疗重症肝炎取得的疗效的启发下而研制出的制剂，经临床应用认为效果确实、安全而无明显毒副作用。可解决人胎肝细胞液原材料来源困难和制剂不能长期保存活性问题。用法：40~120mg/日，分次肌注或加在10%葡萄液250ml中静滴。 null4、胰高糖素（glucagon）是胰岛α细胞生成分泌的一种多肽激素，能激活肝细胞腺苷酸环化酶而增加环磷酸苷（CAMP），能防止肝细胞坏死的进展，对于细胞再生也有促进作用。胰岛素是胰脏β细胞分泌的一个亲肝因子，对于细胞再生可能也有促进作用。用法是胰高糖素1mg，普通胰岛素10u，加入10%葡萄糖300ml中静滴，每日1~2次，疗程10~14日。末发现严重副作用，个别病例可出现低血糖和低血钾症，昏迷Ⅱ度以下者有时有恶心呕吐。（二）人工肝支持系统（二）人工肝支持系统 1、 人工器官的研究和广泛应用是20世纪医学领域中的一项重要进步。人工心肺如体外循环机、呼吸机的出现，使心脏外科实现了飞跃；而人工肾脏如血液透析则给急慢性肾功能衰竭的治疗带来了巨大的变化。同样，在肝功能衰竭的治疗领域里也出现了人工肝脏(artificial liver)。null2、人工肝脏的发展史： （1）20世纪50-60年代——人工肝脏研究的兴起。 （2）20世纪70年代——血液净化技术推动了非生物人工肝脏的发展。 （3）20世纪80-90年代——非生物型人工肝脏的持续深入研究及生物型人工肝脏研究高潮的兴起。 null3、人工肝的研究基于肝细胞的强大再生能力。肝功能衰竭时造成严重的生理紊乱，毒性物质积聚，又进而影响肝细胞的功能及再生，形成恶性循环；如能设计一种人工肝脏，即通过一个体外的机械或理化装置，担负起暂时辅助或替代严重病变的肝脏的功能，清除各种有害物质，代偿肝脏的代谢功能，可使肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复或等待机会进行肝移植。由于肝脏功能复杂，到目前为止，人工肝脏还没有完全成功的定型装置，临床上也尚末达到一致公认的疗效，目前的人工肝脏多数只能取代肝脏的部分功能，因此又被为人工肝支持系统(artificial liver support system,ALSS),简称人工肝脏。null4、人工肝脏有三个主要类型 （1）非生物型人工肝脏； （2）生物型人工肝脏； （3）混合型人工肝脏。 null人工肝支持系统 治疗示意图治疗流程示意图null5、国外人工肝脏研究的现状：Marx等对1995.10-1996.4期间，MEDLINE和SCI上的有关人工肝脏的文献进行统计，人工肝脏已成为国外研究的重点，目前研究较多的国家有美国、日本、德国、英国和法国等。 null6、人工肝支持系统在治疗重型肝病的存活率,浙江大学附属第一医院在应用人工肝支持系统治疗重型肝炎病人至今已235例，其中早期40例，中期89例，晚期106例。每例以人工肝支持系统治疗1-6次，平均3次。治疗结果见下表。结果显示应用ALSS治疗重型肝炎应尽早施行，效果越早越好，晚期需结合肝移植。目前国内有北京、上海、浙江、南京、广州、佛山、深圳、福州、湖南等地方一些大医院感染内科已应用该机器治疗重型肝炎，取得了与下表较一致的治疗效 果null ALSS治疗不同期重型肝炎疗效分析 肝移植肝移植 （三）肝移植（三）肝移植 自1955年起至今50年来，国外肝移植（liver transplantation)经历了实验阶段（1955-1963年），试用阶段（1963-1967年），应用阶段（1967-1983年）。目前国内肝移植也掀起了高潮，具有以下特点： 1、疗效明显改善，长期存活率提高，1年存活率＞85%，5年存活率＞65%。 2、指征发生变化，主要从肝癌变为终末期肝硬化。 3、开展了新技术，如背驮式，劈雾式肝移植，活体肝移植。null4、静脉转流等新技术及新免疫抑制剂的应用。 5、手术后处理日趋完善，建立了相关的基础研究。null 拉米夫定和乙肝免疫球蛋白对 预防肝移植后乙肝复发的作用 由乙肝引起的肝衰竭，移植后短期内极易乙肝复发，可达80%，但近年来已证明应用了高效价免疫球蛋白和拉米夫定后复发明显减少，有报导对60例乙肝患者肝移植后平均随访15个月，在随访期发生乙肝为13.4%均为移植前末用拉米夫定，凡预防性用拉米夫定和高效价免疫球蛋白随访期间无1例发生乙肝复发。因此，目前认为对失代偿肝硬化终末期乙肝患者如做肝移植者在术前4-6周须服用拉米夫定。nullnull