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利尿剂在肾病综合征治疗中的应用

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利尿剂在肾病综合征治疗中的应用 日本医学介绍 2005年第 26卷第9期 利尿剂在肾病综合征治疗中的应用 成濑正浩 等 肾病综合征(NS)时的水肿是由于水、钠潴 留所造成,因此,在针对原发疾病治疗基础之 上,必须限制水和食盐的摄入。对于控制水、盐 摄入而不能消退的水肿,必须使用利尿剂。 一 、利尿剂的临床适应证 临床上,即使低白蛋白血症很严重,也不一 定出现水肿;而低蛋白血症得到改善,水肿也不 一 定消退,这些现象说明不能单用血浆胶体渗 透压来解释水肿的成因。目前认为,水肿的成 因复杂多样,水肿是 Ns患者各种致病因子失 ...
利尿剂在肾病综合征治疗中的应用
日本医学介绍 2005年第 26卷第9期 利尿剂在肾病综合征治疗中的应用 成濑正浩 等 肾病综合征(NS)时的水肿是由于水、钠潴 留所造成,因此,在针对原发疾病治疗基础之 上,必须限制水和食盐的摄入。对于控制水、盐 摄入而不能消退的水肿,必须使用利尿剂。 一 、利尿剂的临床适应证 临床上,即使低白蛋白血症很严重,也不一 定出现水肿;而低蛋白血症得到改善,水肿也不 一 定消退,这些现象说明不能单用血浆胶体渗 透压来解释水肿的成因。目前认为,水肿的成 因复杂多样,水肿是 Ns患者各种致病因子失 衡的结果。这就要求临床医生应根据水肿不同 的发病机制选择利尿剂的种类和剂量(1)。 譬如,微小病变型患者出现明显蛋白尿时, 往往有血容量不足的可能,此时,如过量使用利 尿剂会造成末梢循环衰竭。一般是将白蛋白与 襻利尿剂联合使用,以达到提高血浆胶体渗透 压而且利尿的目的。最近的研究认为,白蛋白 维持渗透压的作用只有48小时,并非持续性, 对原发疾病治疗并无帮助,因此,对于有末梢循 环衰竭的患者不宜使用。 另外 ,糖尿病肾病(DN)进入到肾病综合征 期时,患者全身性水肿将十分明显,循环血浆量 增多,而这与前述微小病变的水肿不一样。DN 患者所合并的水肿往往与慢性肾功衰竭有关。 临床上,常见合并胸、腹水的 DN患者 ,体重会 增加 l0kg~l5kg,一旦出现呼吸困难、肺水肿, 则需要紧急透析。这一类患者的水肿若不及时 处理,将越来越重。但积极地治疗水肿,尤其是 长期给予强力利尿剂,又会造成血容量不足,肾 功能恶化。因此,临床上必须根据 BUN、Cr值 来调整利尿剂。 如上所述,水肿的机制既可能是血浆量减 少,又可能是血浆量增多。临床上需要根据不 同的病情来调整利尿剂的服药时间和剂量,其 中利尿剂的服药时间很重要。NS患者的全身 性水肿不仅表现在四肢、颜面,而且,常伴有浆 膜腔积液,大多表现为腹水、胸水、心包积液,甚 至出现呼吸困难和心力衰竭。浆膜腔积液可能 会威胁生命,一旦症状出现,要尽早使用利尿 剂。 逐渐减至疗效维持剂量。副作用包括肾损害、 高血压、高血糖、震颤、多毛、牙龈增生等。 三、mizoribine(MZR) MZR是 1种 日本开发的嘌呤代谢拈抗剂 之一,1项有关 MZR的随机对照试验表明,其 作用类似于欧美报道的霉酚酸脂 (mycopheno— late mofetil,MMF),但临床疗效较慢。给药量 为 150mg/日连续使用 6个月,须定期检测尿蛋 白、肾功能,根据临床情况决定是否继续用药。 副作用包括骨髓抑制、肝功能损害、胃肠反应、 高尿酸血症等。 四、Tacrolimus(FK506) FKS06是大环内酯类抗生素的一种,其免 疫抑制机制类似于 CYA。但对于细胞因子产 生的抑制作用,FKS06强于CYA。有关 FKS06 治疗实验性肾炎的报道很多,是治疗肾病很有 前途 的药物。McCauley用 FKS06治疗 4例 CYA和烷化剂治疗无效的 FGS患者,结果 2例 临床完全缓解,2例尿蛋 白呈有意义改善。副 作用包括糖耐量异常、神经毒性、心脏毒性 ,肾 损害与 CYA等同。 五、霉酚酸脂(MMF) MMF高度选择性代谢拮抗剂,在于抑制淋 巴细胞增殖、分化。和 FKS06一样,临床应用 尚不很广泛,但凭借其有效性和低于CYA的毒 性很可能成为今后治疗激素抵抗性 NS的首选 药物。副作用包括腹泻、呕吐、骨髓抑制等,但 对肾无损害,MMF和 FKS06很可能成为今后治 疗难治性 NS的主要药物。 万毅刚 译 清水不二雄 校 维普资讯 http://www.cqvip.com 日本医学介绍2005年第26卷第9期 另外,消化道黏膜水肿也常发生,一般有呕 吐、腹泻、消化不良等症状,这种水肿难于借助 成皮肤剥落,形成难治性皮肤溃疡。这里还需 要重复强调的是安静休养可以促进肾血流量, 影像学诊断。值得注意的是严重的水肿可以造 也可达到利尿的目的。 表 1 常用利尿剂的特性 二、利尿剂的分类和特征 市售的利尿剂按其作用机制分为碳酸酐酶 抑制剂、襻利尿剂、噻嗪类利尿剂,以及保钾利 尿剂等4类。各种利尿剂在肾小管的作用部位 各不相同,其中襻利尿剂利尿效果最强,它是治 疗 NS水肿的首选药物。以下根据利尿剂的不 同作用部位,介绍利尿剂的特征和使用。 1.作用于近曲小管的利尿剂的特征和使 用方法 经 肾小 球滤过 的 Na 、K 、CL一、 HCO,一等电解质在肾小管髓襻段几乎全部被 重吸收,其中在近曲小管重吸收的部分 占 70%。由于髓襻的重吸收过程是被动转运,不 管髓襻重吸收的电解质是多少,也只能是肾小 球滤过电解质的一定比例重吸收。作用于髓襻 的利尿剂——碳酸酐酶抑制剂可以抑制髓襻对 Na 的重吸收,但远曲小管对 Na 的重吸收并 没有减少,最终,Na 的排泄量并未减少。这就 是该药物利尿效果弱的原因。因此,目前不使 用碳酸酐酶抑制剂治疗 NS水肿。 2.作用于远曲小管的利尿剂的特征和使 用方法 未被近曲小管重吸收的30%电解质 中的20%在髓襻升支粗段重吸收,在远曲小管 重吸收7%,在集合管重吸收 3%。也就是说, 实际上随终末尿排出的电解质只 占总量 的 1%。利尿剂效果的强弱取决于终末尿电解质 尤其是 Na 的含量。譬如,在终末尿中,若将肾 小球滤过的总Na 量增加 1%,则相当于排出 1 13所摄取的 10g食盐。药物 hANP就具有这样 的效果,它作用于集合管,促使 Na 排泄,是不 受下游肾小管影响的理想药物,但现时临床中 却很少使用 hANP治疗 NS水肿。 同样作用于集合管的保钾利尿剂,因其利 尿作用较弱,一般不单独使用,临床上常联合使 用襻利尿剂或噻嗪类利尿剂,以防止低钾血症。 观察襻利尿剂——速尿(furosemide)的药物动 力学发现,速尿在血中与白蛋白结合,虽不经肾 小球滤过,但可通过有机酸载体分泌至近曲小 管管腔内,被分泌的速尿随肾小管中的尿液到 达髓襻升支,竞争抑制管腔侧的 Na -K .CI一 转运体而发挥利尿效果。在利尿的同时,K 的 维普资讯 http://www.cqvip.com 日本医学介绍2005年第26卷第9期 ACEI、ARB治疗肾病综合征的适应证和临床应用 福井光峰 等 有关肾性高血压的研究(modillcation of di- et in reral disease study,MDRD)表明,伴随大量 蛋白尿(3g/日以上)的肾病患者,经严格的血 压控制,可以预防肾功能减退,这一点已得到国 际的认同。 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管 紧张 Ⅱ受体拮抗剂(ARB)都是降压药。近年 来,随着对肾素一血管紧张素系统(RAS)与脏器 损害相关性的认识 ,有关 ACEI和 ARB降压作 用以外的脏器保护作用受到关注。本文针对 RAS系统对进行性肾功能损害进展的影响,从 循证医学角度介绍 ACEI、ARB治疗肾病综合 征(NS)的药理机制和临床应用。 一 、RAS系统对肾功能损害的影响 1.借助血流动力学的作用 以NS为特征 显示肾小球硬化患者出现肾功能损害时,功能 性肾单位数目将减少,残存的肾单位借助代偿 性(释放)血管紧张素 Ⅱ(ATII),引起肾小球 高滤过(hyperfiltration)和肾小球高血压(glo- merular hypertension)。AT II对出球小动脉的 收缩作用强于对入球小动脉的作用,从而加重 肾小球高血压。肾小球高血压通过以下途径加 剧肾功能损害。 ①扩张毛细血管腔引起肾小球上皮细胞受 损,并从肾小球基底膜 (GBM)剥离。剥离的 GBM的暴露部分被 Bowman囊覆盖,相互粘 连,并形成新月体。 ②肾小球高血压引起的肾小球内皮细胞和 系膜细胞机械性损伤,转化生长因子(TGF—B 和血小板源性生长因子(PDGF)生成增多,由 此导致细胞外基质(EMB)产生亢进。 2.借助非血流动力学的作用 RAS系统 功能亢进,抑制 nephrin(肾小球上皮细胞裂隙 膜结构蛋 白)表达 ,导致蛋白尿。大量蛋白尿 引起肾小管炎症反应和瘢痕形成,导致肾小管、 间质纤维化的进展。 ATⅡ在体外细胞培养实验中可以上调来 自系膜细胞和内皮细胞的 PDGF、EGF(Epider- mal Growth Factor)等细胞因子和增殖因子表 达,还可以促进 TGF—B表达,导致 EBM产生亢 进和间质纤维化。此外,ATⅡ还可上调纤维蛋 白溶酶原活化因子拮抗物.1(PAI.1)表达,抑制 纤溶酶生成,从而阻碍其对自身 EBM的分解作 用。ATII还可以影响活性金属蛋白酶(metallo- prote.sse)对胶原的分解作用。基于上述 ATⅡ 对 EBM生成的促进作用和分解的抑制作用, ATⅡ最终导致肾纤维化。 ATII通过上调肾小球、间质的炎症细胞 趋化因子,如单核细胞化学趋化蛋白.1(mono- cyto chemoattractant protein-1,MCP-1)、RAN- TES、骨桥蛋白(osteopontin)等的表达,促进单 核/巨噬细胞浸润。此外,通过上调致癌基因 排泄量也增多,这样,就易出现低钾血症。临床 实际中,速尿的初始剂量为 20~40mg,这一剂 量若达不到充分利尿的效果时,需要排除循环 血容量不足或同时投予非甾体消炎镇痛药引起 的肾小球滤过率(GFR)减低。这时可在初始 剂量基础上,速尿还可每数小时加倍使用,直到 获得利尿效果。对于肾功能正常的患者,速尿 的半衰期为 I小时;若是肾功能衰竭患者,则为 4~20小时,因此就必须调整给药的间隔时间。 虽然这种药物存在剂量依赖性,但剂量达每次 100mg以上时,则易引起听力障碍等副作用。 合并消化道水肿时,往往影响口服药物的吸收, 一 般提倡静脉给药。作者认为,襻利尿剂联合 保钾利尿剂,或联合噻嗪类利尿剂等作用部位 不同的利尿剂治疗 NS患者水肿,往往能提高 临床疗效。 万毅刚 译 清水不二雄 校 维普资讯 http://www.cqvip.com
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