36- 甲状腺激素

null第36章 甲状腺激素及抗甲状腺药 Thyroid Hormone and Antithyroid drugs第36章 甲状腺激素及抗甲状腺药 Thyroid Hormone and Antithyroid drugsnull第一节 甲状腺激素 (Thyroid Hormone) 甲状腺激素： 三碘甲状腺原氨酸 (Triiodothyronine,T3)： 25μg/日 血中T3：甲状腺分泌占20%，外周T4 脱I占80% 甲状腺素(Thyroxin,T4)：75μg/日甲状腺激素的结构甲状腺激素的结构NH3+T4 = 3,3’,5,5’-L-tetraiodothyronine甲状腺激素的结构甲状腺激素的结构NH3+T3 = 3,5,3’-L-triiodothyronine 甲状腺激素的结构甲状腺激素的结构NH3+rT3 = 3,3’,5’-L-triiodothyronine 反向T3甲状腺激素的合成、释放过程甲状腺激素的合成、释放过程 摄I： 碘泵主动摄取血液中的碘化物  I被氧化成I* 过氧化物酶  酪氨酸碘化 活性I*与酪氨酸结合MIT,DIT  2个酪氨酸缩合 MIT+DIT T3 DIT+DIT T4 蛋白水解酶 甲状腺球蛋白＋T3、T4 过氧化物酶分泌的调节分泌的调节 下丘脑 - TRH + - 垂体 - TSH + 　 T3、T4 null血液中I-I。MIT DIT 蛋白 水解酶甲状腺激素合成、分泌调节I-碘泵滤泡细胞体内过程体内过程口服易吸收：T3作用强而快，t1/2：1d； T4作用慢而弱，t1/2 ：7d 生物利用度： T4 50%-75%，T3 90%-95%, 血浆蛋白结合率高达99%以上，T3与蛋白质的亲和力低于T4 主要在肝、肾线粒体脱碘，与葡糖醛酸或硫酸结合而排泄 可通过胎盘、进入乳汁T3 and T4 在血浆中的转运T3 and T4 在血浆中的转运与血浆蛋白结合:甲状腺结合球蛋白 (TBG)T3 T470% - 75% 70-75%[99.6%] [99.96%]游离激素的浓度 0.2-0.52 ng/dL 0.7-1.86 ng/dL null生理（药理）作用生理（药理）作用维持生长发育：尤其是中枢神经与骨的发育 甲低：呆小病（克汀病）/粘液性水肿 促进代谢： 促进物质氧化，耗O2 ↑ 、BMR↑、 氧化磷酸化脱偶联、产热↑ 提高机体对儿茶酚胺的敏感性 神经过敏、震颤、心跳加快，血压升高作用机制作用机制甲状腺受体对T3的亲和力比T4大10倍 受体分布广：垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织胞膜、线粒体及核内 甲状腺激素受体为可结合DNA的非组蛋白，分子量52kD。 与胞核染色质结合，使RNA多聚酶活性增加，启动、调控转录，增加mRNA及蛋白质合成。 饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病时受体数目减少nullpp pre-mRNA mRNAresponse T3 T3 T3 T3 T3 T4 T4血浆蛋白Mechanism of action of thyroid hormonesMechanism of action of thyroid hormones应用应用呆小病：先天性发育不全、始于胎儿期或婴儿期，应早治 粘液性水肿：I131过量、甲亢术后、甲状腺炎、下丘脑或垂体功能↓、药物所引起的甲低 单纯性甲状腺肿： 补I、必要时用T3、T4nullnull不良反应不良反应过量→甲亢现， 诱发心绞痛与心肌梗塞 甲状腺功能亢进(hyperthyroidism, 甲亢)甲状腺功能亢进(hyperthyroidism, 甲亢) 多种原因所致的以甲状腺激素分泌过多引发代谢紊乱为特征的综合症 Graves病 毒性弥漫性甲状腺肿最常见甲状腺功能亢进的症状甲状腺功能亢进的症状怕热 食欲亢进 神经紧张 乏力 体重↓甲状腺肿 震颤 心动过速 突眼 甲状腺颤动/杂音nullnull常用药有: 硫脲类 碘化物 放射性碘 β受体阻断药 第二节 抗甲状腺药物一、硫脲类一、硫脲类硫氧嘧啶： 甲硫氧嘧啶(Methylthiouracil) 丙硫氧嘧啶(Propythiouracil) 咪唑类： 甲巯咪唑(Thiamazole，他巴唑) 卡比马唑(Carbomazole，甲亢平)体内过程体内过程硫氧嘧啶类：口服吸收迅速，生物利用度约80％；分布广泛，易入乳汁，胎盘； T1/2为2h 甲巯咪唑的T1/2为4-9 h，但在甲状腺组织中可维持16～24h，每日给药一次(30mg)与每日给药三次(10mg)疗效相似药理作用药理作用１、抑制T3、T4合成 抑制过氧化物酶 抑制I的氧化； 抑制酪氨酸I化成MIT及DIT； 抑制MIT及DIT缩合成T3及T4 ２、丙基硫氧嘧啶抑制外周组织T4 →T3（ T3活性是T4的4倍） null血液中碘化物碘泵甲状腺细胞 过氧 化物酶活性碘TG上的酪氨酸残基MIT DIT 过氧 化物酶DITT3 T4滤泡腔胶质 蛋白 水解酶血液T3 T4硫脲类作 用机制T4 外周组织脱碘酶需待已合成T4及T3耗竭后才生效，2～3周症状缓解，1～3月基础代谢率恢复正常迅速降低血清T3水平——缓解甲状腺危象null硫脲类药：↓自身抗体的生成→抑制自身免疫反应甲状腺增生、T3及T4生成↑ 甲亢３、抑制免疫 自身免疫异常 甲状腺刺激性免疫球蛋白(TSI)生成 TSI与甲状腺细胞膜TSH R结合 用药特点用药特点显效慢： 用药2～3周方显效，开始控制症状 1～3月基础代谢率才恢复正常 2. 长期用药甲状腺更肿大，血管增生，组织变软应用应用１、适应症：轻症或中、重度不适手术或I131治疗者 有效率70％，停药后有部分患者复发，停药太早易复发。疗程：1～2年 ２、甲亢手术前准备：防止手术后甲状腺危象 ３、甲状腺危象的治疗： 用丙硫氧嘧啶及普萘洛尔作辅助治疗 不良反应不良反应常见为搔痒，药疹（5%）等过敏反应 粒细胞缺乏症：发生率0.3%，注意与甲亢本身WBC总数偏低相区别 甲状腺肿 孕妇忌用二、碘(Iodine)及碘化物(Iodide) 二、碘(Iodine)及碘化物(Iodide) 药理作用： 小量：合成T3、T4原料 大量：抑制蛋白水解酶T3、T4不能释放；抑制T3、T4的合成（与硫脲类相似） 拮抗TSH促进腺体增生的作用，使腺体缩小，血管增生减轻null血液中碘化物碘泵甲状腺细胞 过氧 化物酶活性碘TG上的酪氨酸残基MIT DIT 过氧 化物酶DITT3 T4滤泡腔胶质 蛋白 水解酶血液T3 T4腺垂体下丘脑TRHTSH小量I-大量I-抑制释放大量I- 促进甲状腺 激素合成抑制合成抑制分泌TSH碘剂作用示意图null特点： 1、强而快: 1～2天起效, 10～15天达峰效应 2、不持久：>15天，↓甲状腺摄Iˉ能力→逐渐失效 应用应用１、甲亢术前准备：术前二周加用复方碘溶液（Lugol’s Solution） ２、甲状腺危象的抢救 iv或po，并同时服用硫脲类药物 3、防治单纯性甲状腺肿 不良反应不良反应1.急性反应： 血管神经性水肿、上呼吸道水肿及严重喉头水肿， 2.慢性碘中毒： 口腔及喉烧灼感、唾液分泌↑、眼刺激症状等 3.诱发甲亢：长期应用可诱发， 孕妇、哺乳妇忌慎用三、放射性碘三、放射性碘I131作用： β射线： 占99%，射程2mm，仅破坏甲状腺实质 γ射线：占1%，用于甲状腺摄I功能测定 应用应用甲亢治疗： 适用于不宜手术或手术后复发，及硫脲类无效或过敏者（>20岁） 甲状腺功能检查： 甲亢：摄碘率↑，高峰前移 甲低：摄碘率↓，高峰后延 不良反应： 甲低（补充甲状腺激素）四. β肾上腺素受体阻断药四. β肾上腺素受体阻断药临床应用：甲亢、甲亢危象辅助治疗 药理作用机制 控制交感-肾上腺素系统兴奋所致症状 β1 受体阻断 - 心率下降 中枢β受体阻断 – 减轻焦虑 阻断外周NA能神经末梢突触前膜β2 受体，减少NA释放 适当减少T3、T4分泌 抑制外周T4→ T3 null甲亢治疗标准： 治愈： a、症状消失，体重，脉率正常，甲区震颤、杂音消失，突眼； b、T3、T4水平正常，T3抑制实验(+)； c、2年随访无复发 缓解： a、好转，脉率，腺体缩小，血管杂音； b、T3、T4基本正常，T3抑制实验(-)null攝碘释放碘化及耦合null祝你开心,健康