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胆汁酸代谢

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胆汁酸代谢 ·基础医学与临床· 胆汁酸代谢 聂青和  张亚飞   胆汁酸是胆汁中存在的一类胆烷酸的总称 ,以钠盐或钾盐 的形式存在 ,是胆汁的主要有机成分。胆汁酸在肝细胞内由胆 固醇转化而来 ,为脂类物质 (包括脂溶性维生素) 的消化、吸收 所必需。 一、胆汁酸的化学结构 正常人胆汁中的胆汁酸按结构可分为两大类 [1 ] :一类为游 离型胆汁酸 (free bile acid) ,包括胆酸 (cholic acid ,CA) 、去氧胆 酸 (deoxycholic acid ,DCA) 、鹅去氧胆酸 (chenodeoxych...
胆汁酸代谢
·基础医学与临床· 胆汁酸代谢 聂青和  张亚飞   胆汁酸是胆汁中存在的一类胆烷酸的总称 ,以钠盐或钾盐 的形式存在 ,是胆汁的主要有机成分。胆汁酸在肝细胞内由胆 固醇转化而来 ,为脂类物质 (包括脂溶性维生素) 的消化、吸收 所必需。 一、胆汁酸的化学结构 正常人胆汁中的胆汁酸按结构可分为两大类 [1 ] :一类为游 离型胆汁酸 (free bile acid) ,包括胆酸 (cholic acid ,CA) 、去氧胆 酸 (deoxycholic acid ,DCA) 、鹅去氧胆酸 (chenodeoxycholic acid , CDCA)和少量的石胆酸 (lithocholicacid ,LCA) ;另一类是上述游 离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物 ,称结合型胆汁酸 (conjugated bile acid) ,主要包括甘氨胆酸 (glycocholic acid) 、甘 氨鹅去氧胆酸 ( glycochenodeoxycholic acid) 、牛磺胆酸 ( tauro2 cholic acid) 及牛磺鹅去氧胆酸 ( taurochenodeoxycholic acid) 等。 从来源上分类可分为初级胆汁酸 (primary bile acids) 和次级胆 汁酸 (secondary bileacids) 。肝细胞内 ,以胆固醇为原料直接合 成的胆汁酸称为初级胆汁酸 ,包括胆酸和鹅去氧胆酸。初级胆 汁酸在肠道中受细菌作用 ,进行 72位脱羟基生成的胆汁酸 ,称 为次级胆汁酸 ,包括去氧胆酸和石胆酸。   二、胆汁酸的来源与合成 :经典途径和替代途径及其意义 胆汁酸主要在肝细胞内由胆固醇转化而来 ,正常人每天约 合成 0. 2~0. 6g 的胆汁酸。肝细胞合成胆汁酸的反应步骤较 复杂 ,催化各步反应的酶类主要分布于微粒体和胞液 ,受负反 馈调控。初级胆汁酸 ,包括胆酸和去氧胆酸以及其与甘氨酸和 牛磺酸结合形成的结合胆汁酸 ,由胆固醇转化而来 [2 ] 。有两种 不同的合成途径 :肝细胞内 ,在胆固醇 7α2羟化酶 (cholesterol 7α2 hydroxylase)的催化下 ,胆固醇转化为 7α2羟胆固醇 ,而后经过固 醇核的还原、羟化、侧链的断裂和加辅酶 A 等多步反应 ,最后生 成具有 24 碳的初级胆汁酸及其与甘氨酸和牛磺酸结合形成的 结合胆汁酸 ,此为经典途径。胆汁酸合成替代途径的第一步反 应由 27α2羟化酶 (cholesterol 27α2hydroxylase) 催化 ,侧链的修饰 先于固醇核的还原和羟化。替代途径合成的胆汁酸多为鹅去 氧胆酸。与 7α2羟化酶仅存在于肝细胞不同 ,27α2羟化酶广泛分 布于机体各组织。有研究表明 ,胆固醇转入线粒体内膜的过程 是替代途径的限速步骤 ,而非 27α2羟化酶的羟化作用。7α2羟化 酶和 27α2羟化酶都属于细胞色素 P450 酶类 ,但其底物特异性、 细胞内定位均不同。7α2羟化酶定位于内质网 ,而 27α2羟化酶定 位于线粒体。两者之间的相互作用对于保持胆汁池稳定及细 胞胆固醇水平有一定作用 ,但机制尚未阐明。   β2羟2β2甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶 (简称 HM G2CoA 还 原酶)是胆固醇合成的关键酶 ,与胆固醇 7α2羟化酶一样 ,也受 胆汁酸和胆固醇的调节 ,被重吸收的胆汁酸同时抑制这两种酶 的活性 ;高胆固醇饮食在抑制 HM G2CoA 还原酶时 ,增加胆固 醇 7α2羟化酶基因的表达 ,从而提高此酶的活性。糖皮质激素、 生长激素可以提高胆固醇 7α2羟化酶的活性。甲状腺素可使该 酶的 mRNA 合成迅速增加 ,并认为这是甲状腺素降低胆固醇 的重要原因。肝细胞合成的初级胆汁酸随胆汁进入肠道 ,在回 肠和结肠上段细菌的作用下 ,结合胆汁酸水解释放出游离胆汁 酸 ,进而发生 72位脱羟基 ,形成次级胆汁酸 (脱氧胆酸和少量石 胆酸) 。石胆酸具有肝毒性 ,可以导致动物肝实质细胞的损害 , 在人体内 ,只有很少部分被重吸收并在肝细胞中通过硫酸盐化 被解毒 ,随胆汁分泌 ,多数石胆酸直接随粪便排出。在合成次 级胆汁酸的过程 ,可产生少量熊去氧胆酸 (UDCA) ,为 3α,7β2二 羟基25β2胆甾烷2242酸。熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸结构相似 ,不 同处在与其 7 位羟基为β表异构体。熊去氧胆酸和鹅去氧胆 酸均具有溶解胆结石的作用。经过口服熊 (鹅) 去氧胆酸后 ,通 过抑制胆固醇在肠道内的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分 泌 ,从而降低胆汁中胆固醇的饱和度。依据现有的知识 ,熊 (鹅)去氧胆酸治疗肝和胆汁淤积疾病主要是基于通过亲水性 的、有细胞保护作用和无细胞毒性的熊 (鹅) 去氧胆酸来相对地 替代亲脂性、去污剂样的毒性胆汁酸 ,以及促进肝细胞的分泌 作用和免疫调节来完成的 [3 ] 。 三、胆汁酸分泌机制 胆汁酸的分泌是一个复杂的过程。肝细胞基侧膜通过依 赖牛磺胆酸共转运体 (N TCP) 将结合胆汁酸盐重吸收肝细胞 , 这部分胆汁酸与肝细胞内新合成的初级胆汁酸在肝细胞毛细 胆管膜一系列转运蛋白 (主要是 ABC2A TP 结合的蛋白质超家 族蛋白以及一种 A TP 酶 FIC1) 的作用下 ,克服浓度梯度差 ,以 胆盐形式进入毛细胆管。具体机制见本刊 2004 年第 2 期姚光 弼教授撰写的《肝脏对胆汁的形成和分泌的作用》[4 ] 。 四、胆汁酸的肠肝循环 肠道中的各种胆汁酸平均有 95 %被肠壁重吸收。由肠道 重吸收的胆汁酸 (包括初级和次级胆汁酸 ;结合型和游离型胆 汁酸)均由门静脉进入肝脏 ,在肝脏中游离型胆汁酸再转变为 结合型胆汁酸 ,再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠 肝循环”。正常人每天产生胆汁酸约 0. 2~0. 6g ,肝胆的胆汁酸 池共约 3~5g ,这些胆汁酸即使全部倾入小肠也难满足饱餐后 小肠内脂类乳化的需要。因此 ,肠肝循环可以补充肝合成胆汁 酸能力不足和人体对胆汁酸的生理需要。人体每天约进行 4~ 12 次肠肝循环 ,每餐后约 2~3 次 ,从肠道吸收的胆汁酸总量可 达 12~24g/ d (30~60mmol/ d) 。正常人肝脏每小时约可重吸 收 1. 8g(450μmol)的胆汁酸 (见图 1) 。 ·742·肝脏 2004 年 12 月第 9 卷第 4 期 图 1  胆汁酸的肠肝循环   胆汁酸在肠中通过两种机制被机体重新吸收 : (1) 主动运 输 :主要发生在回肠远端。在回肠远端 ,所有类型的胆汁酸都 通过这一机制进行运输 ,但速率不同 ,主要取决于羟基的数目 , 以及胆汁酸分子是结合态还是游离态。羟基数目多 ,且为游离 态的胆汁酸易被吸收 ,如胆酸 ; (2) 被动运输 :主要发生在小肠 和结肠。这种被动的、选择性的重吸收速率取决于胆汁酸的离 子化程度及极性。未结合的胆汁酸和二羟基胆汁酸的甘氨酸 结合物 (以非离子化的形式存在) ,也通过简单扩散的方式被重 吸收。这种通过小肠膜的非离子化扩散可在小肠的任何部位 及结肠发生。胆汁酸在肠道的重吸收主要依靠主动重吸收方 式[5 ] 。石胆酸及其复合物可溶性差 ,因而大部分不被吸收而排 出。胆汁酸重吸收入血液后 ,和白蛋白或 HDL 结合 ,由门静脉 进入肝脏。在肝细胞基底膜上有 Na + 依赖性的牛磺酸/ 钠共同 转运蛋白 ,这是主要的胆盐摄取系统。参与肝细胞基底侧膜钠 离子依赖性胆盐摄取的另一个蛋白是微粒体环氧化物水解酶 (mEH) ,其作用仍在进一步研究中。非 Na + 依赖的胆盐转运与 Na + 依赖的胆盐摄取不同 ,并非单一的转运蛋白在起作用。目 前已经证实它由数个系统协同构成 ,因此命名为“多特异性胆 酸转运蛋白”,其中包括 BSP/ 胆红素结合蛋白 ,有机阴离子结 合蛋白 (OABP) 以及自血窦摄取胆红素的胆红素转运酶 (bili2 translocase ,B TL) 。 胆汁酸被肝细胞重吸收后 ,与胞质液蛋白结合降低胆盐的 潜在毒性。研究表明 ,蛋白结合胆盐向毛细胆管膜的运输主要 是通过快速扩散完成的 ,胆盐与蛋白结合后由脂性囊泡沿微管 运送至毛细胆管膜面而排出。最近也有研究表明尚有另一途 径 ,系直接从高尔基体运送至毛细胆管膜 ,有关的转运蛋白可 能有多耐药糖蛋白 MDR1 ,MRP2 等。 在维持胆汁酸肠肝循环的过程中 ,小肠起着重要的作用。 回肠切除术后 ,如果胆汁酸的重吸收严重减少 ,胆汁酸丢失过 多 ,可导致脂类和脂溶性维生素的吸收和代谢障碍。 五、胆汁酸的功能 胆汁酸分子内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基 ,又含 有疏水性烃核和甲基。亲水基团均为 d 型 ,而甲基为 p 型 ,两 类不同性质的基团恰位于环戊烷多氢菲核的两侧 ,使胆汁酸构 型上具有亲水和疏水的两个侧面。胆汁酸具有较强的界面活 性 ,能降低油水两相间的表面张力 ,促进脂类乳化 ,同时扩大脂 肪和脂肪酶的接触面 ,加速脂类的消化。胆汁酸还具有防止胆 石生成的作用 ,胆固醇难溶于水 ,需掺入卵磷脂2胆汁酸盐微团 中 ,使胆固醇通过胆道运送到小肠而不致析出。如胆汁酸及卵 磷脂与胆固醇比值降低 ,则可使胆固醇过饱合而以结晶形式析 出形成胆石。不同胆汁酸对结石形成的作用不同 ,鹅去氧胆酸 及熊去氧胆酸可使胆固醇结石溶解 ,而胆酸及脱氧胆酸则无此 作用。 六、肝脏疾病时胆汁酸代谢异常 肝细胞受损时可引起胆汁酸合成及排泄障碍。肝细胞内 胆固醇 7α2羟化酶及 12α2羟化酶活力降低 ,胆酸的合成明显减 少 ,血中三羟胆酸/ 二羟胆酸的比值下降。肝细胞摄取胆汁酸 的功能障碍 ,使胆汁酸从血中的清除速率减慢 ,导致血中胆汁 酸的浓度升高 ,尿中胆汁酸的排出量可达正常人的 10 倍以上。 体内胆汁酸盐不足 ,影响脂类和脂溶性维生素的吸收和代谢 , 可发生乳糜泻及暗适应障碍等。 七、胆汁酸合成和排泄的先天性疾病 一些先天性疾病可以导致胆汁酸合成和排泄的障碍 [6 ] 。 在肝细胞水平 ,由于胆汁酸合成过程中某些酶类的表达异常 (如 32β2OH 固醇脱氢酶 ,氧化固醇 7α2羟化酶以及催化侧链断 裂的一些酶类) ,可以导致先天性胆酸合成障碍 ,这种肝细胞胆 汁酸合成障碍的先天性疾病较少见 ;在肝细胞2毛细胆管水平 , 由于基因突变或缺失致使肝细胞膜上一些转运蛋白的表达和 功能异常 ,导致淤胆。其中最早报道的为进行性家族性肝内胆 汁滞留症 (progressive intrahepatic cholestasis , PFIC) ,又称 Byler 病 ,系常染色体隐性遗传 ,因先天性遗传性生化代谢异常 ,致胆 酸代谢 ,转运和排泄障碍引起胆汁淤积。本病罕见 ,于新生儿 期出现反复性黄疸 ,且渐加深 ,皮肤搔痒 ,鼻衄 ,肝脾肿大 ,脂肪 痢 ,粪便恶臭而色淡 ;也可于出生后数月才发生黄疸 ,患者烦躁 不安 ,吸收和发育不良 ,佝偻病 ,多数患者在青春期之前因肝衰 竭而死亡。肝细胞与胆汁酸合成和排泄有关的转运蛋白的基 因变异导致了 PFIC (因基因突变位点不同可将其分为 3 种基 因型) 。表 1 列举了先天性的肝内胆汁淤积性疾病。   某些先天性的胆道系统疾病亦可导致胆汁淤积。原发性 胆汁性肝硬化、气胆管消失综合征等细胆管和小胆管发育不良 可导致肝内胆管阻性淤胆 ;原发性硬化性胆管炎、先天性胆道 闭锁等胆管水平的先天性胆道系统疾病可致肝外胆管阻塞性 淤胆。先天的胆汁酸性腹泻是一种由回肠机能紊乱导致的慢 性腹泻疾病。回肠上皮细胞的 Na + 依赖性的胆汁酸转运蛋白 的变异导致了胆汁酸重吸收功能的障碍。胆汁酸不能被主动 ·842· Chinese Hepatology ,Dec 2004 ,Vol 9 ,No. 4 表 1  遗传性肝内胆汁淤积性疾病  疾病 基因位点 基因突变 胆汁内胆汁酸 血清γGT PFIC1(Byler) 18q21222 FIC1/ P型 ATP 酶 初级胆汁酸低下 正常 BRIC 同上 同上 正常 正常 PFIC2 2q24 BSEP 初级胆汁酸低下 PFIC3 7q21 MDR3 胆汁内磷脂低下 Dubin2Johnson 综合征 10q23224 MRP2(cMOAT) 正常   BRIC :Benign recurrent intrahepatic cholestasis 良性复发性肝内胆汁 滞留症 重吸收 ,大量胆汁酸滞留在肠道中 ,导致脂肪酸吸收障碍 ,出现 乳糜泻。病理学检查显示几乎全部的绒毛膜细胞萎缩 ,同时伴 有腺上皮增生。在淤胆时 ,小肠和肾脏上皮转运体亦作相应调 整 ,减少对胆汁酸的吸收 ,增加其排泄 ;同时 ,肝细胞通过核受 体调节 ,使胆盐转运体改变 ,同时产生细胞因子 ,减少肝内胆盐 的积贮 ,减轻肝损伤。   八、血清胆汁酸测定的临床意义 实验室多用酶学分析法 (以 3α2羟类胆固醇脱氢酶为工具 酶)测定血清总胆汁酸。气相色谱 ( GLU) 、放射免疫 ( RIA) 、高 效液相层析法 ( HPLC) 尚可对胆酸、去氧胆酸及鹅去氧胆酸分 别进行测定 ,还可进行胆汁酸负荷试验及尿中硫酸结合型胆汁 酸的测定[7 ] 。血清胆汁酸浓度很低 (总胆汁酸 2μg/ ml) 。血清 胆汁酸含量受肠道吸收的胆汁酸量与肝门静脉中胆汁酸被肝 脏摄取的量决定。由于肝损伤存在 ,经肝门静脉回肝的胆汁酸 不能被充分重吸收 ,导致血清胆汁酸升高。肝硬化患者 ,由于 侧枝循环的形成 ,一部分门静脉血不经过肝脏进入体循环 ,也 可导致血清总胆汁酸的增高。 测定血清胆汁酸可为肝胆系统疾病提供重要信息 [8 ] 。肝 胆疾病时周围血循环中的胆汁酸水平明显增高。急性肝炎早 期和肝外阻塞性黄疸时 ,有些病例可增至正常值 100 倍以上。 在胆道阻塞时 ,患者血清中胆酸及鹅去氧胆酸浓度增加 ,但胆 酸所占比例较高 (胆酸/ 鹅去氧胆酸 > 1) 。肝实质细胞损伤时 , 胆酸/ 鹅去氧胆酸 < 1 ,因而胆酸/ 鹅去氧胆酸比值可作为肝胆 阻塞性疾病与肝实质细胞性疾病的鉴别指标。在慢性肝炎 ,胆 酸/ 鹅去氧胆酸比值可以监测其治疗效果 ,胆酸/ 鹅去氧胆酸 < 1 表示预后不良 ,胆酸/ 鹅去氧胆酸 > 1 表示好转或肝功能改善。 肝胆疾病时血清胆汁酸浓度升高与其它肝功能试验及肝 组织学变化极为吻合 ,在肝细胞仅有轻微坏死时 ,血清胆汁酸 的升高常比其它检查更灵敏。有报道 ,急性肝炎、慢性活动性 肝炎、肝硬化、原发性肝癌、急性肝内胆汁淤积、原发性胆汁性 肝硬化和肝外阻塞性黄疸的血清胆汁酸均会增高。但酒精性 肝硬化的病变程度与血清胆汁酸水平相关性较低。 血清总胆汁酸浓度测定可以监测慢性活动性肝炎的预后 和治疗效果。肝硬化患者在胆红素、转氨酶及碱性磷酸酶等指 标转为正常的情况下 ,血清中胆汁酸水平仍很高。原发性肝癌 血清总胆汁酸水平升高不明显 ,但转移性肝癌血清胆汁酸水平 则明显增加。 一些妊娠妇女在妊娠中晚期可出现皮肤搔痒、黄疸等症 状 ,并以血清胆汁酸升高为特异性指标 ,被称为妊娠肝内胆汁 淤积症 (intrahepatic cholestais of pregancy , ICP)的妊娠期特发性 疾病 ,其血清胆汁酸水平可升至 50μmol/ L ,血清胆汁酸水平是 预测 ICP 孕妇胎儿宫内情况及预后的一个重要指标。 近年来又发展了一些新的检测方法 ,如用熊去氧胆酸进行 胆汁酸负荷试验 ,检测肝脏对胆汁酸的处理能力 ,在肝硬化及 慢性活动性肝炎中检出率几乎为 100 %。此外 ,还有检测尿中 硫酸结合型胆汁酸的报道 ,尿中硫酸结合型胆汁酸是诊断急性 肝炎及肝外胆道阻塞、失代偿性肝硬化等的重要指标 [9 ] 。血清 胆汁酸与肝胆疾病的关系见表 2。 表 2  遗传性肝内胆汁淤积性疾病 血中胆汁酸轻度增加 (10~20μmol/ L) 血中胆汁酸中度增加 (20~40μmol/ L) 血中胆汁酸重度增加 (40μmol/ L 以上) 急性肝炎(恢复期) 急性肝炎(急性期) 急性肝炎(急性期) 慢性肝炎(非活动期 , 活动期) 慢性肝炎(活动期) 肝硬化(代偿期) 肝硬化(代偿期) 肝硬化 原发性肝癌 转移性肝癌 Byler 氏病 ,ICP 体质性黄疸 ( Gilbert 病、 Dubin2Johnson 病) 胆汁淤积性黄疸 (肝内、肝外性) 、重型肝炎 参 考 文 献 1  聂青和 ,姚光弼. 肝脏的生理学和生物化学. 见 :姚光弼主编. 临床 肝脏病学. 上海 :上海科学技术出版社 ,2004. 28240. 2  Russell DW. The enzymes , regulation , and genetics of bile acid syn2 thesis. Ann Rev Biochem , 2003 , 72∶1372174. 3  Paumgartner G , Beuers U. Mechanisms of action and therapeutic effi2 cacy of ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease. Clin Liver Dis , 2004 , 8∶67281. 4  姚光弼. 肝脏对胆汁形成和分泌的作用. 肝脏 ,2004 ,9∶1062109. 5  Lutjohann D , Hahn C , Prange W , et al. Influence of rifampin on serum markers of cholesterol and bile acid synthesis in men. Int J Clin Pharmacol Ther , 2004 ,42∶3072313.   6  Kullak2Ublick GA , Stieger B , Meier PJ . Enterohepatic bile salt trans2 porters innormal physiology and liver disease. Gastroenterology , 2004 , 126∶3222342. 7  Vilca Melendez H , Rela M , Setchell KD , et al. Bile acids analysis : a tool to assess graft function in human liver transplantation. Transpl Int , 2004 , 17∶2862292. 8  Bore KE , Heubi J E , Balistreri WF , et al. Bile Acid synthetic defects and liver disease : a comprehensive review. Pediatr Der Pathol , 2004 , 7∶3152334. 9  Anwer MS. Cellular regulation of hepatic bile acid transport in health and cholestasis. Hepatology , 2004 , 39∶5812190. (收稿日期 :2004211205) ·942·肝脏 2004 年 12 月第 9 卷第 4 期
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