苯丙酮尿症

file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html 疾病名：苯丙酮尿症 英文名：phenyl ketonuria 缩写：PKU 别名：phenylalanine hydroxylase deficiency；苯丙氨酸羟化酶缺乏症；苯酮 尿症 ICD号：E70.1 分类：神经内科 概述：苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)或称苯丙氨酸羟化酶缺乏症 (phenylalanine hydroxylase deficiency)。PKU是氨基酸代谢性疾病最常见的 类型，全球发病率约1/1.5万，随民族和地区而不同。与其他氨基酸尿症不 同，该病有特殊的历史意义。自1934年Folling发现本病以来，一直被作为 氨基酸尿症的经典实例说明医学遗传学的3个基本原则：①具有常染色体 隐性遗传特征；②证实Garrod基因作用的主要原理，遗传因素决定化学反 应及个体生物化学差异；③PKU是以高苯丙氨酸血症 (hyperphenylalaninemia)为现型的疾病，只有当等位基因表达于高水平左 旋苯丙氨酸(L-phenylalanine)环境时才能发病。因此，最终表现型是血统 与营养(nature and nutrition)或基因与环境相结合的产物。 流行病学：本病为一种典型的隐性遗传疾病，多在儿童及青少年中发病， 全球发病率约1/1.5万，随民族和地区而不同。北京大学医学院(1985) 我国新生儿PKU的发病率为1/1.6万活婴，绝大多数为典型PKU，仅约1% 为四氢蝶呤缺乏性PKU，PKU突变基因携带者的频率为1/65。 病因：随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。出 生以后，每天摄入的苯丙氨酸约为0.5g，儿童和成人增加到4g。其中较大 部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶(PAH)，但也 需要辅因子参与。如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆 file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html（第 1／10 页）[2008-4-27 17:12:26] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html 积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害 物质。苯丙酮尿(PKU)就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性 疾病。PAH活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸 酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。 本病为常染色体隐性遗传，突变基因位于12号染色体长臂（12q24.1）， 该基因的微小变异即可引起发病，并非由于基因缺失。系由两个杂合子的 婚配而导致的遗传性疾病，以近亲结婚的子代为多见，患儿同胞约40%患 病。由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase)基因突变，导致肝脏中 苯丙氨酸羟化酶缺乏，是本病基本的生化异常。如果发生变异的碱基对不 同，引起临床表现的严重程度有很大差异，可表现为典型PKU或轻度高苯 丙氨酸血症。 发病机制：苯丙氨酸(phenylalamine，PA)是一种人体必需氨基酸，它参与 构成各种蛋白质成分，但在人体内不能合成。正常情况下，摄入的PA中 约有50%左右用于合成各种成分的蛋白质，其余部分在苯丙氨酸羟化酶的 作用下变为酪氨酸，再经其他酶的作用转化为多巴、多巴胺、肾上腺素、 去甲肾上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羟化酶是复合酶系统，除羟化酶本身 外，还包括二氢蝶呤还原酶及辅酶四氢生物蝶呤，任何一种酶缺陷均可引 起血苯丙氨酸增高。 当PA羟化酶缺乏时，未参与第一步蛋白质合成的苯丙氨酸在血浆内贮 积，并沉积于全身组织包括脑。血中苯丙氨酸超过肾阈而排出，产生苯丙 氨基酸尿。 PA的主要途径(羟化)受阻后，PA的次要代谢途径则代偿性地亢进，使 PA转化为苯丙酮酸、苯乳酸、正羟苯乙酸和苯乙酸的比重逐步增加。正 常时这条代谢旁路进行得很少，因此这些代谢产物的含量极少；当PA羟 file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html（第 2／10 页）[2008-4-27 17:12:26] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html 化酶缺乏时，这些代谢产物才达到异常增高的水平，积蓄于组织、血浆和 脑脊液中，并大量从尿中排出，产生苯丙酮尿症。 1.根据生化缺陷的不同可分为 (1)典型PKU：先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷。 (2)持续性高苯丙氨酸血症：见于苯丙氨酸羟化酶异构酶缺陷或典型苯丙 酮尿症杂合子，血苯丙氨酸增高。 (3)一过性轻度高苯丙氨酸血症：多见于早产儿，是苯丙氨酸羟化酶成熟 延迟所致。 (4)苯丙氨酸转氨酶缺乏：虽然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及 羟苯乙酸可不增高，给予负荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。 (5)二氢蝶呤还原酶缺乏：酶活性完全或部分缺乏，除影响脑发育外可使 基底节钙化。 (6)二氢蝶呤合成缺陷：缺乏甲醇氨脱水酶或其他多种酶。 典型PKU患儿出生时神经系统正常，由于纯合子患儿缺乏神经系统保护 措施，神经系统长期暴露于苯丙氨酸而出现症状。如母亲是纯合子，血苯 丙氨酸水平很高，患儿是杂合子，在子宫中就可发生中枢神经系统损害， 出生时表现为智力障碍。 普通型PKU及某些轻度和严重变异型，疾病早期未经治疗可出现精神衰 退。推测可能为等位基因突变型，表现为高苯丙氨酸血症 (hyperphenylalaninemia)，无苯丙酮尿症及神经系统受累。此外，即使少数 (约3%)病人控制高苯丙氨酸血症，也不能预防神经系统病变的进展。 2.分子生物学研究 正常人PAH蛋白有折叠，并有铁结合位点。铁结合位点结构的保持与位 于与活性位点相关的3D结构中的第349位的丝氨酸有关，这个位点的丝氨 酸与PAH结构的稳定性聚合和PAH的催化性质也具重要性。Fusetti等测定 file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html（第 3／10 页）[2008-4-27 17:12:26] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html 了人PAH(残基118～452)的结晶结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区 的每个单聚体以四聚体结晶出现。在四聚体化区的特性是存在与其他单聚 体相互作用的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且明显的不对称， 这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。最常见的 PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的交界处。 不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同，对PAH结构的影 响也不一样。Camez等用不同的表达系统揭示PAH突变：Leu348Val、 Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有折叠缺陷。将突变的PAH蛋白在大 肠埃希杆菌中表达显示比野生型PAH蛋白有对热不稳定，降解的时间过程 也不相同。Bjorgo等研究了PAH7种错义点突变，即R252G/Q、L255V/S、 A259V/T及R270S。另外还有一种突变为G272X。当将这些突变的PAH蛋白 与麦芽糖酶以融合蛋白形式共同表达于大肠埃希杆菌中，人PAH蛋白 折叠和聚合为同种四聚体/二聚体的能力有缺陷，大多数回收为无活性聚 集型。R252Q和R252G回收到具有催化活性的四聚体和二聚体，R252G回 收到一些二聚体。前述3种突变使PAH活性分别只有野生型活性的20%、 44%和4.4%。当在体外以耦联的转录-翻译系统表达时，所有突变的PAH 均回收到具有低同种特异性活性的非磷酸化和磷酸化型的混合物。所有这 些PAH基因突变所表达的变异的人PAH蛋白在寡聚化方面均有缺陷，在体 外实验对限制性蛋白溶解的敏感性增加，在细胞中的稳定性减低，催化活 性也有不同程度的减低。所有前述作用看来是由于单聚体结构紊乱的结 果。根据人PAH催化区的晶体结构，突变对折叠和单聚体寡聚体化的影响 提供一种解析。 以上是一些肝PAH基因突变所引起的PAH蛋白结构和活性变异的相关 性。99%的高苯丙氨酸血症或PKU都是由于PAH基因突变引起，只有1%是 file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html（第 4／10 页）[2008-4-27 17:12:26] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html 由于辅因子生物合成或再生有障碍所致。PAH基因突变可累及外显子和内 含子，可为错义突变或无义突变。突变类型有点突变、插入或缺失、提前 停止编码、剪接和多态性。突变的基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合 子。Scriver等于1996年综述了PAH基因突变，在全世界26个国家，81位研 究者了3986突变的染色体，确定了243种不同的突变。到1999年3月 Zekanowski等在论文中指出：世界上PAH基因突变已达350种以上。该作 者研究了编码PAH酶调节区：部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻 度的PKU和轻度的高苯丙氨酸血症，后者的突变常位于71～94位的氨基酸 残基。汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390种。在我 国1996年徐陵亭等报道已确定PAH基因突变有20多种，约占PAH突变基因 的80%。大多数学者认为PAH突变的基因型与表型之间有相关，只少数病 人例外。Guldberg等人认为：部分病人PAH突变的基因型与表型之间的不 一致可能是由于用以检查突变的方法或者由于表型分类不同所致。 不同的国家和地区PKU患者PAH基因突变有所不同，我国北方和南方人 群PAH基因突变类型分布也不一致。土耳其祖先病人的亚组中最常见突变 为IVS1O-11 G→A(占分析的等位基因的38%)；罗马尼亚PKU病人中PAH 基因突变以Arg408Trp居多(占等位基因47.72%)，Lys363fsdelG(13.63%)和 Phe225Thr占6.81%，3种突变占突变等位基因的70%；在捷克PKU病人中 Arg408Trp突变占54.9%。对各地区人群PAH基因突变类型的分布的不同可 能反映PAH基因突变有多种机制，包括拓荒者作用(founder effect)、遗传 漂流(genetic drift)、过度互换性(hypermutability)和选择(selection)。 以上是肝脏PAH基因结构、性质和突变及突变所引起的PAH蛋白的异 常。PAH蛋白除了在肝脏细胞中表达外，在非肝脏组织中也有表达，包括 肾脏、胰腺和脑。肾脏中PAH一级结构与肝脏中的一致，只是其调节不同 于肝脏中的PAH，但在机体苯丙氨酸平衡中，肾脏的PAH可能起作用。 file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html（第 5／10 页）[2008-4-27 17:12:26] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html 除了肝PAH活性缺如或降低可引起PKU外，还有PAH的辅因子发生变化 也可引起。参与PAH作用的主要辅因子有5，6，7，8-四氢生物蝶呤(5， 6，7，8-tetrahydrobiopterin)，此物质为苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化必 须的辅因子。负责编码此物质的基因为6-丙酮酰四氢蝶呤合酶(6- pyruvoyltetrahydropterin)合成酶(PTPS)基因。如果这种酶基因发生突变， 则PTP缺乏，PAH活性即使正常，也可引起PKU。另一种可引起PKU的酶 是二氢蝶呤还原酶。据此，PKU的发病牵涉到至少3种酶基因，其中一个 基因发生突变即可引起PAH活性缺如或减低，从而引起PKU。 3.脑部病理改变 表现为非特异性变化，通常以白质改变为明显。大致可有下列数种情 况。 (1)脑成熟障碍。胎儿在妊娠后期即开始有脑发育异常，脑的白质、灰质 分层不清楚。白质中有异位灰质出现。 (2)髓鞘生成障碍。以视束，皮质脊髓束、皮质-脑桥-小脑束纤维的髓鞘 形成不全为最明显。 (3)灰质和白质囊样变性；此外，还有脑的黑质、蓝斑部的色素消失，脑 重量减轻等变化。 临床表现： 1.典型PKU病例出生时多表现正常，在1～6个月后婴儿逐步出现智商 (IQ)降低，并出现易激惹，呕吐，过度活动或焦躁不安，有些婴儿出现湿 疹。身体或衣服可闻到特殊的气味，如霉味或“鼠味”，是该病患儿的特 征性表现。智力低下是本病最常见的症状，约90%以上的患儿可有中至重 度智力低下，6个月以后IQ迅速下降，至1岁时降至50；3岁时降到40左 右； 5～6岁时测定IQ评分通常＜20，偶尔为20～50，很少＞50。 file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html（第 6／10 页）[2008-4-27 17:12:26] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html 2.患儿1岁后运动发育也明显落后，语言障碍最突出，可有步态笨拙、双 手细震颤、协调障碍、姿势怪异及重复性手指作态等。行为异常表现为多 动、易激惹、激越行为和情绪不稳等，见于约60%以上的患儿。 3.癫痫发作是本病的又一特征，常在1岁左右发病，约25%的严重智力迟 钝患儿可有癫痫发作。临床表现最常见为屈肌痉挛(flexor spasm)，其次为 失神性发作和全面性强直-阵挛性发作，也可见婴儿痉挛症。随年龄长 大，婴儿痉挛发作减少，转变为小发作或大发作。 4.神经系统体格检查异常发现不多，1/3患儿正常；1/3有轻微多动、震 颤、腱反射亢进、踝阵挛等；锥体束征较常见；不自主运动如扭转痉挛、 手足徐动、肌张力障碍等以及明显小脑性共济失调也有过报道，但很少 见。严重者可出现脑性瘫痪。 5.一般体态、生长发育多数正常；90%的患儿有黑色素缺乏，皮肤特别 白，但又不是白化病，头发淡黄或棕色，虹膜色素淡呈棕黄色，白种人呈 蓝色。此外，小孩的前牙稀疏、骈指、脊柱裂等亦可常见。 6.脑电图检查80%可见异常。CT可见脑萎缩。 苯丙酮尿症的症状和体征除智能低下外大部分是可逆的。当PA浓度控制 后症状可以消失，癫痫可以控制，脑电图异常可以恢复，毛发色素可以加 深，身体气味可以消失。 并发症：约2/3的患儿有轻度小颅畸形，眼底正常，无内脏肿大或骨骼异 常。 实验室检查： 1.尿苯丙酮酸试验 由于患儿尿中排出苯丙酮酸增多，可作定性试验。方 法有： (1)三氯化铁试验：将5%三氯化铁滴入5ml尿中立即出现绿色反应则为阳 性。新生儿尚未喂食，此试验呈阴性。枫糖尿病者尿也可呈阳性，故此试 file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html（第 7／10 页）[2008-4-27 17:12:26] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html 验特异性较差。 (2)2，4-硝基苯肼试验：如果产生黄色混浊沉淀则为阳性。 2.血苯丙氨酸测定 正常人血中苯丙氨酸为60～180μmol/L，PKU患者可 高达600～3600μmol/L。如果以258μmol/L为正常人与PKU病人的分界 点，则有高达4%的假阳性。用色层析法则在生后几天的新生儿中可出现 假阴性。MS/MS法可减少假阳性率，此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨 酸，并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5为正常儿童与患PKU 者的分界点，则可将假阳性减少到1%。故目前多用此方法来筛选新生儿 苯丙酮尿症。此方法还可用来筛选半乳糖血症、枫糖尿病、同型胱氨酸尿 症和先天性甲状腺功能减低症，一次检查可以筛选多种先天性疾病。 其他辅助检查： 1.脑电图（EEG）：主要是棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。EEG随访研 究显示，随年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，至12岁后EEG异常才逐渐 减少。 2.产前检查：由于绒毛及羊水细胞测不出苯丙氨酸羟化酶活性，所以产 前诊断问题长期不能解决。目前我国已鉴定出25种中国人PKU致病基因突 变型，约占我国苯丙氨酸羟化酶突变基因的80%，已成功用于PKU患者家 系突变和产前诊断。 3.X线检查：可见小头畸形，CT和MRI可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特 异性改变。 诊断：乳儿期以后出现精神发育迟缓，智商降低，头发红棕色，皮肤色 白，伴或不伴抽搐发作者，应考虑本病之可能。可作尿中苯丙酮酸测定 (三氯化铁试验)和血浆苯丙氨酸在200mg/L以上者当可确诊。尿液三氯化 铁试验可能出现假阳性的结果，因为酪氨酸病，枫糖浆尿病和吩噻嗪药物 file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html（第 8／10 页）[2008-4-27 17:12:26] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html 类的尿液均可出现三氯化铁的绿色反应，此时可作2，4-二硝基苯肼试验 鉴定之。 鉴别诊断：需与其他病因(如脂类沉积病、围生期疾病)导致的精神发育迟 缓，癫痫发作、震颤、肌张力增高、共济失调、腱反射亢进及脑性瘫痪相 鉴别。 治疗：治疗目的在于减少体液中苯丙氨酸及代谢产物含量，防止或减轻脑 损害。 1.典型PKU的治疗关键是控制饮食中苯丙氨酸(PA)的含量，采取低苯丙 氨酸饮食，婴儿期可用人工合成低苯丙氨酸奶粉喂养，国内也有出品，既 能满足机体代谢和生长发育的最低需要，又不会使血中 PA含量过高造成 脑损伤。饮食控制要及早开始，如生后6个月开始疗效差，4～5岁开始因 神经系统发育已基本完成而无效(Holtzman etal，1986)。如控制患儿饮食 中PA，血PA含量维持在0.18～0.92mmol/L(5～10mg/dl)疗效可能较理想， 可提高智力发育。然而，断奶后再维持低苯丙氨酸饮食并非容易，因动植 物蛋白中PA含量均可达0.18～0.31mmol/L，必须严格限制蛋白质饮食，还 要充分满足热卡、脂肪、维生素及矿物质等需求，需要营养医师制定食 谱，进行严密随访。特殊膳食的口味很差，许多患儿难于接受。文献报告 饮食控制愈好，IQ发育愈高。如儿童期中断饮食治疗，可再次出现精神 运动发育迟滞，IQ下降；恢复饮食治疗，仍可望获得一定疗效。国内许 多病例是在婴儿后期或儿童期已发生脑损伤时才确诊，此时采取饮食治疗 虽不能改善智商，但对控制痫性发作及改善发育迟滞、皮肤湿疹、皮肤及 毛发色素减退、硬皮症、精液减少和生殖功能缺陷等仍有裨益。 目前，饮食治疗的期限仍有争论。多数患儿6岁后可不必严格限制膳 食，但苯丙氨酸摄入仍在限制之列。有苯丙氨酸血症而无PKU的儿童无必 要饮食治疗。也有学者认为，饮食治疗应持续至青春期后以至终生。对饮 file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html（第 9／10 页）[2008-4-27 17:12:26] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html 食治疗的副作用，如生长落后、短身材、低体重、低血糖、低蛋白血症及 骨龄延迟等必须有充分预料。因PA是人体必需氨基酸，完全缺乏可能导 致严重后果，如嗜睡、贫血、厌食、腹泻和皮疹，甚至死亡。 2.少数患儿是PKU变异型，限制PA饮食不能阻止神经系统受累，有些这 类患儿早在新生儿早期即有肌张力障碍性锥体外系肌强直，称僵婴综合征 (stiff-baby syndrome)，用生蝶呤（生物蝶呤）可能有效，因这类患儿肝脏 苯丙氨酸羟化酶水平正常，该酶缺乏是由于四氢生物蝶呤活性协同因子合 成障碍，可因二氢蝶呤降解酶缺乏或生蝶呤（生物蝶呤）合成减少所致； 尿中儿茶酚胺代谢物和5-羟色胺减少，限制饮食PA无效，对这些病例的治 疗主要通过补充神经递质前体左旋多巴(L-dopa)和5-羟色氨酸(5- hydroxytryptophan)加以纠正。 预后：本病的预后取决于PAH活性减低的程度和是否能早期诊断和早期治 疗。轻度PAH活性减低者，可能只有轻度高苯丙氨酸血症，智力不受损 害，能够得到早期诊断和早期治疗者预后良好。 预防：遗传病治疗困难，疗效不满意，预防显得更为重要。预防措施包括 避免近亲结婚，推行遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工 流产等，防止患儿出生。 提倡母乳喂养。尽早发现苯丙酮尿症携带者和普及三氯化铁尿布，使已 致病婴儿及早发现、及早治疗是预防智能低下的重要办法。 file:///C|/html/神经内科/苯丙酮尿症.html（第 10／10 页）[2008-4-27 17:12:26] C D D C D D C D D C D D