肝豆状核变性

file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html 疾病名：肝豆状核变性 英文名：hepatolenticular degeneration 缩写：HLD 别名：Wilson病；威尔逊变性；威尔逊氏变性；威尔逊氏病；威尔逊氏综 合征；威尔逊病 ICD号：K76.8 分类：神经内科 概述：Wilson病又称肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)，本病于 1911年首先由Wilson报道，此为一种常染色体隐性遗传性疾病，是先天性 铜代谢障碍性疾病。临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主 要现。 流行病学：本病人群发病率为0.5/10万～3/10万，病人同胞患病风险为 1/4，人群中杂合子或病变基因携带者频率为1/100～1/200，阳性家族史达 25%～50%。患病率约为1/3万活婴，杂合子频率约1%。绝大多数限于一代 同胞发病或隔代遗传，连续两代发病罕见。Wilson病在大多数欧美国家罕 见，某些国家和地区，如意大利南部撒丁岛及西西里岛、以色列及东欧犹 太人和罗马尼亚发病率较高，日本发病率高达1/2万。我国尚无准确统计 资料，但临床病例相当多见，据不完全统计，1950～1998年国内有关 WD文献报告就有791篇，报告病例4501例。 病因：肝豆状核变性系常染色体隐性遗传性疾病，受累基因与铜代谢紊乱 有关，与位于染色体的酯酶D基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁。 发病机制：WD的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体 缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说，目前以前二种学说获 得多数学者赞同。 1.铜代谢合成障碍 file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 1／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html 多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究，血清铜蓝蛋白减少是WD体 内铜积蓄的主要原因。但铜蓝蛋白为何缺乏，尚未完全阐明。Bichtrrich根 据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏 内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋白C，然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝 蛋白D构成铜蓝蛋白，而WD患者仅存在铜蓝蛋白D，而几乎没有C部分， 故引致铜蓝蛋白合成障碍。 2.胆道铜排泄障碍 正常成人每日需从食物中吸收铜2～5mg，铜离子进人体内后，大部分先 与白蛋白疏松结合为直接反应铜，运送到肝脏，在肝细胞内转与各种球蛋 白主要是α2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白(间接反应铜)。一般血浆中的 总铜量90%～95%以铜蓝蛋白形式存在，仅约5%的铜与白蛋白、氨基酸和 多肽疏松结合存在，后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外， 大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出，少数由尿排出。即正常人从食 物中吸收的铜，除体内生理需要外，过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁排 泄。Frommer率先测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量， 发现WD组显著低于对照组，提出胆管排铜障碍是造成WD患者体内铜蓄 积的重要原因。 铜是人体必需的微量元素，作为辅基参与多种重要生物酶合成。正常成 人每日从饮食摄取铜2～5mg，约30%在胃、十二指肠及空肠上端吸收入 血，大部分与白蛋白疏松结合进入肝细胞，在肝细胞中铜与α2球蛋白牢 固结合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)，CP有氧化酶活性，呈深蓝色，剩 余铜被结合到其他特殊铜蛋白中。正常人每日胆汁排铜量约1200μg。约 70%的CP存在于血浆，其余存在于血管外，血液循环中90%～95%的铜结 合在CP上。CP有重要生理功能，可作为铜的供体参与细胞色素C及其他 file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 2／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html 铜蛋白合成，具有亚铁氧化酶作用，将亚铁氧化为高铁状态，使氧还原成 水。剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。WD患者铜蓝蛋白合成障 碍，90%以上患者血清CP量明显减少，但肝内前铜蓝蛋白(Apo-CP)含量及 结构正常，提示生化障碍发生在肝内Apo-CP与铜结合环节，CP合成障碍 是本病基本的遗传缺陷。肝内铜代谢紊乱引起血清CP合成障碍，导致血 清铜及CP降低，尿铜排泄增多，胆道排铜减少，过量铜在肝脏、脑、肾 脏及角膜等组织沉积致病，但约5%的Wilson病人血清CP水平正常难以解 释。 近年研究已确定CP基因位于13号染色体(13q14-21)，有多种突变型，表 达CP是132kD糖蛋白，由1046个氨基酸残基组成单条多肽链，结合6个三 种不同类型铜离子。WD患者铜蓝蛋白前体无异常，基因及表达产物无变 化，从遗传基因角度不能解释WD血清CP明显减少。基因突变有明显遗传 异质性，突变方式包括转换(A→G)、颠换(C→G)、缺失(CCC→CC)及插 入(T→TT)，其中C→G颠换最常见，造成编码氨基酸变化(如组氨酸变成 谷氨酸、天门冬氨酸变成丝氨酸)及移码突变，至今发现的突变均涉及 ATP酶功能区。WD基因突变引起编码P型ATP酶(也称ATP7B)功能改变， ATP7B主要功能是铜转运，部分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从细 胞内转运出去，使铜离子在特定器官和组织沉积致病。 WD的分子发病机制存在种族差异，欧美患者ATP7B基因高频突变点是 14号外显子，处于ATP7B基因磷酸化区及ATP结合区，两个功能区基因突 变使功能消失，导致酶缺乏，转运过程中能量引起铜离子在细胞内滞留。 中国WD患者高频突变点8号外显子在整个ATP7B基因中处于跨膜功能区， 引起蛋白质一级、二级结构改变，导致细胞膜铜转运停滞而致病。 WD的病理表现为大量的铜沉积于组织。病变特征性地分布于脑组织、 肝脏、肾脏及角膜等处。脑病变以壳核最早和明显，其次为苍白球、尾状 file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 3／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html 核及大脑皮质，丘脑底核、红核、黑质、丘脑及齿状核亦可受累。神经元 显著减少或完全脱失，轴突变性和星形胶质细胞增生。角膜边缘后弹力层 及内皮细胞浆内，可见棕黄色细小铜颗粒沉积，严重者角膜中央区及间质 细胞中也可见到。肝脏外表及切面可见大小不等结节或假小叶，颇似坏死 后肝硬化，肝细胞脂肪变性，含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体致 密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。 临床表现： 1.本病通常发生于儿童期或青少年期，以肝脏症状起病者平均约年龄11 岁，以神经症状起病者约平均19岁，少数可迟至成年期。绝大多数患者先 出现神经症状，少数先出现肝脏症状，也有少数患者首发症状为急性溶血 性贫血、皮下出血、鼻衄、肾功能损害及精神症状等。起病缓慢，少数由 于外伤、感染等原因呈急性发病，最终都会出现肝脏及神经损害症状。 2.本病突出的神经系统表现是锥体外系症状 (1)震颤是常见首发症状，自一侧手部开始，先为细小震颤，逐渐变为粗 大震颤，随意运动时加重，可呈静止性、意向性或姿势性震颤，往往几种 震颤形式合并出现，随病情进展震颤可波及四肢、头部及下颌等； (2)构音障碍也常见，表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑，缓慢或断续，严 重时发不出声来，是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致；流涎及吞咽困 难也很常见，是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致； (3)肌张力障碍累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑貌、怪异表 情或口面部不自主运动等，累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手 指运动缓慢、屈曲姿势及变换姿势困难等，步态异常表现起步困难、步履 僵硬、拖曳而行，严重者类似帕金森病慌张步态，肢体舞蹈样动作、手足 徐动等也不少见； file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 4／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html (4)可有较广泛神经系统损害，如小脑损害导致共济失调及语言障碍，锥 体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性球麻痹等，下丘脑损害产生肥 胖、持续高热及高血压等； (5)20岁前起病者常以肌张力障碍、Parkinson综合征为主，年龄大者常表 现震颤、舞蹈样或投掷样动作，症状缓慢发展，可阶段性缓解或加重，亦 有进展迅速者。 3.眼部损害 由于铜在角膜后弹力层沉积，95%～98%的患者可见K-F角膜 环(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F环位于角膜与巩膜交界处，在角膜内 表面呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm。绝大多数见于双眼，个别见于单 眼，神经系统受累病人均可出现，有时需通过裂隙灯才可检出。以往认为 晚期出现向日葵白内障(sunflower cataract)，但Walshe观察15例新诊断的病 人，11例(73.3%)有此白内障，少数患者出现晶状体浑浊、暗适应下降及 瞳孔对光反应迟钝等。 4.精神症状 见于10%～51%的患者，如以精神障碍为首发或突出症状易 误诊为精神病。早期可出现进行性智力减退、思维迟钝、学习成绩退步、 记忆力减退、注意力不集中等，可有情感、行为及性格异常，情感失常相 当多见，患者常无故哭笑、不安、易激动或骚动，对周围环境缺乏兴趣、 表情痴愚和淡漠等。若不及时治疗，晚期可发展成严重痴呆，出现幻觉等 器质性精神病症状。 5.肝脏症状 肝脏是本病首先受累部位，约80%的患者发生肝脏症状，多 表现非特异性慢性肝病综合征，如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝 肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张 破裂出血及肝昏迷等。10%～30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数表现 无症状性肝脾肿大，或仅转氨酶持续升高无任何肝脏症状。肝脏损害可使 体内激素代谢异常，导致内分泌紊乱，青春期延迟，女性月经不调、闭经 file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 5／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html 或流产史，男性出现乳房发育等。极少数患者以急性肝衰竭起病，可能由 于肝细胞内铜向溶酶体转移过快，引起溶酶体损害，导致肝细胞大量坏 死。 6.肾脏损害 铜离子在近端肾小管及肾小球沉积，造成肾小管重吸收障 碍，出现肾性糖尿、多种氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿及蛋白尿 等，少数患者可发生肾小管性酸中毒，伴发肾衰竭。并可产生骨质疏松、 骨及软骨变性等。 7.血液系统损害 极少数患者以急性溶血性贫血起病，大量铜从坏死肝细 胞中释放入血液，多见于青少年，大多数为致命性。部分患者因脾功能亢 进导致全血细胞减少，出现鼻衄、牙龈出血及皮下出血等。 8.大部分患者有皮肤色素沉着，面部及双小腿伸侧明显。可出现眼调节 功能减弱、集合能力及暗适应功能下降，发生心律失常等。 Wilson病临床表现复杂多样，往往造成诊断困难，为便于临床诊断及鉴 别诊断，有文献将不同临床表现的WD患者进行归纳，分型如下： Ⅰ.脑型 是以中枢神经系统症状为核心症状。 (1)广义肝豆状核变性型(Wilson型) 临床特征为：①典型肝豆状核变性 型；②发病年龄大多≤14岁；③肌僵直较重，表现为动作笨拙，言语纳吃 和不清等，震颤较轻或缺如；④幼年往往有一过性黄疸史，病程常伴有轻 度至中度肝脏损害，晚期多发生高度黄疸、中高度腹水和严重肝功能损 害。 (2)扭转痉挛型 亦是以肌僵直为主征，但病程发展迅速，于短期内呈现 中高度全身扭转痉挛状态，并早期发生四肢挛缩、畸形及语言严重障碍。 此型亦可归入肝豆状核变性型的急性进展型。 (3)舞蹈手足徐动型 是指以舞蹈运动、舞蹈-手足徐动或舞蹈手足徐动- file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 6／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html 肌张力障碍为初发症状和主要表现。早期常无明显的肝症状和震颤、肌僵 直等锥体外症状。本型特征为：①多于儿童、少年期起病；②主要表现为 挤眉、弄眼、扭鼻、咂嘴、摆头、扭颈等头面部不自主运动或/及四肢多 部位扭转、舞动等异常运动，临床表现酷似小舞蹈病。肌张力减低或轻度 铅管样增高不等。随病程进展，常可能转为典型肝豆状变性型。 (4)假性硬化型 临床特征为：①大多于20岁以后起病；②以姿位性震颤 为主的全身震颤进行性加重，而肌僵直较轻；③肝脏症状较轻，出现也 迟，一般达末期才发生明显肝脏损害的临床表现。 (5)精神障碍型 大多数各型的WD患者在病程中都程度不等地伴有欣 快、情绪不稳、性格暴躁或主动性减少等症状。而精神障碍型是指以重精 神病样症状为初发症状或核心症状者。主要症状如狂躁或抑郁、有丰富幻 觉或/及妄想，可有拒食、毁物、自伤、伤人等行为。 Ⅱ.脊髓型与肝性脑脊髓型 脊髓型的临床特征为：①大多于10～20岁起病；②以进行性两下肢对称 性痉挛性截瘫为主征，少数可并发末梢神经病变。本型多数同时伴有慢性 肝脑综合征，后者称作肝性脑脊髓型。 Ⅲ.骨-肌型 Dustur首先报告一组9例印度裔的青少年WD患者，临床以佝偻病样骨骼 改变和肌病样表现为特征，而脑症状和肝症状较少、较轻，称做骨-肌型 肝豆状变性。国内有报告观察11例中国人骨-肌型患者，具有以下特征： ①发病年龄5～20岁，平均11.18岁；②常以骨关节疼痛、四肢近端为主的 肌无力、肌萎缩等骨-肌症状为首发症状；③早期较少并有神经症状与肝 脏症状；④病程进展缓慢，入院时平均病程5年；⑤如不进行有效排铜治 疗，则随病程进展亦可出现肌僵直、语言不清等锥体外系症状。 Ⅳ.内脏型与脑-内脏混合型 file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 7／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html (1)腹型肝豆状变性 临床特点为：①大多于5～10岁前突然起病；②病程 急剧进展，迅速出现明显食欲不振、高度黄疸和腹水；多于起病后2～4周 内死于肝功能衰竭。常易被误诊为暴发性肝炎。 (2)肝型与脑-肝型 肝型的临床特征为：①起病隐袭，进展较缓慢；②表 现为食欲不振、轻度黄疸、少量腹水或脾功能亢进等症状；③实验室检 查，可有ALT轻至中度增高，血浆总蛋白降低，尤其白蛋白降低和球/白 倒置明显；④B超示各型肝豆状变性的肝脏特殊声像图。多数患者在上述 肝脏症状加重过程渐渐出现锥体外系为主的中枢神经症状，则称肝-脑 型。 (3)肾型与肾-脑型 以下肢水肿、尿蛋白增多、肉眼或镜检下血尿为首发 症状而无明显神经症状和肝脏症状者称肾型。脑型WD患者在病程中出现 蛋白尿、血尿等肾脏损害或/及肾功能障碍者称肾-脑型。 并发症：少数患者可出现精神症状。少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄 疸、肝脏肿大和腹水。部分患者有缓慢进行性脾脏肿大，并引致贫血、白 细胞及(或)血小板减少等脾功能亢进。 实验室检查： 1.血清CP及血清铜氧化酶活性测定是本病重要的诊断依据 ①血清铜蓝 蛋白测定：WD患者血清CP＜0.2g/L(正常值0.26～0.36g/L)，甚至为零，血 清CP值与病情、病程及驱铜疗效无关，不能作为病情监测或疗效观察指 标；新生儿血清CP值只有正常人的1/5，以后迅速升高，2～3个月达到成 人水平；12岁前儿童血清CP矫正公式为：矫正后CP值=血清CP测定值× [(12-年龄)×1.7]；须注意血清CP降低还见于肾病综合征、慢性活动性肝 炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白-热量不足性营养 不良等；②WD患者血清CP氧化酶活力＜0.2密度(正常值0.2～0.532光密 file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 8／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html 度)。 2.微量铜测定 ①血清铜测定：正常人为14.7～20.5mmol/L，90%的WD患 者血清铜降低，血清铜与病情和疗效无关，原发性胆汁性肝硬化、慢性活 动性肝炎、肾病综合征及严重营养不良等患者血清铜也可降低；②尿铜测 定：多数WD患者24小时尿铜量显著增加，服排铜药后尿铜进一步增高， 体内蓄积铜大量排出后尿铜量渐降低，尿铜量可作为临床调整排铜药剂量 参考指标；WD患者通常尿铜量＞200μg/24h(正常＜50μg/24h)，个别高 达1200μg/24h，少数患者正常或稍高；青霉胺负荷试验：口服青霉胺后 正常人和未经治疗患者尿铜明显增高，但患者更显著；慢性活动性肝炎、 原发性肝硬化等尿铜量也增高；③肝铜量测定：是诊断WD金标准，由于 难以普遍接受肝穿刺，不能作为常规检查，生化检查不能确诊的病例测定 肝铜量是必要的，正常肝铜含量50μg/g干重，WD患者多为250μg以上/g 干重，杂合子及肝病患者肝铜含量虽可增高，但不超过250μg/g干重，穿 刺肝组织恰为新生肝硬化结节可出现假阴性；④离体培养皮肤成纤维细胞 铜含量测定：最早由Chan等(1980)报道，国内陈嵘等(1994)建立稳定的离 体培养皮肤成纤维细胞模型，对WD患者、杂合子及正常人皮肤成纤维细 胞离体传代培养，经高浓度铜孵育后WD患者胞浆内铜/蛋白比值远高于杂 合子组及正常对照组，二者完全无重叠，可确诊不典型病例；⑤放射性铜 测定：口服或静脉注射64Cu或67Cu后，示踪观察它与铜蓝蛋白动力学变 化，健康人放射性铜进入血液与血浆蛋白结合，出现第一次血浓度高峰， 放射性铜进入肝脏并与肝铜蛋白(包括Apo-CP)结合，血浆放射性铜浓度 下降，带放射性铜的肝铜蛋白释放入血出现第二次血浓度高峰；患者可出 现四种异常：肝脏摄取铜障碍使第一次放射性血铜浓度高峰延长；放射性 铜与CP结合障碍不出现第二次浓度高峰；胆道排铜障碍使粪便中放射性 铜排泄减少而尿中排泄增加；放射性铜在体内转换延长。 file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 9／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html 3.肝肾功能检查 某些WD患者早期可无肝功能异常，肝损害可出现不同 程度肝功能异常如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等；肾功能损害可出 现血清尿素氮及肌酐增高、尿蛋白等。 其他辅助检查： 1.骨关节X线检查 约96%患者骨关节X线异常，双腕关节最常受损，表现 骨质疏松、骨关节炎、骨软化、关节周围或关节内钙化、自发性骨折和脊 椎骨软骨炎等。 2.神经影像学检查 CT异常率约85%，CT显示双侧豆状核对称性低密度 区有诊断价值，常见侧脑室和第Ⅲ脑室轻度扩大、大脑和小脑沟回变宽、 脑干萎缩，红核及齿状核低密度。治疗后影像学无改变。MRI可见双侧豆 状核对称性受累，T2W呈同心板层型增强，黑质致密带、大脑导水管周围 灰质及大脑脚高信号，丘脑较少受累。 3.脑电图检查 约50%的WD患者出现异常，EEG改变多与病变严重程度 一致，青霉胺及二巯基丙醇治疗后EEG可改善。 4.诱发电位检查 可证实本病感觉系统亚临床损害，脑干听觉诱发电位 (BAEP)异常率最高，各波潜伏期和波峰间期延长；视觉诱发电位(VEP)表 现N1、N2、P1波PL延长；体感诱发电位(SEP)也有改变。 5.正电子发射断层扫描(PET) WD患者可显示脑局部葡萄糖代谢率 (rCMRG)降低，豆状核明显。rCMRG改变可早于CT改变，对WD早期诊 断颇有价值。 6.基因诊断 WD患者及家系成员常规生化检测发现，在患者、杂合子与 正常人间存在10%～25%的重叠数据，影响检测特异性。基因诊断对症状 前诊断及杂合子检出具有优越性。①限制性片段长度多态性(RFLP)连锁分 析：Figus等(1989)首次应用RFLP对17个家系未患病个体进行基因检测，国 file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 10／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html 内外学者用此法对许多WD家系进行连锁分析，检出不少症状前患者及表 型正常杂合子或病理基因携带者；②微卫星标记分析：1993年国外已克隆 了WD的cDNA片段，获得WD基因附近几个微卫星标记，Thomas用几个 新的微卫星DNA对WD患者家系分析，提出单倍型有助于WD家系鉴定及 其他成员诊断；③半巢式PCR-酶切分析：直接检测WD患者14号染色体外 显子His1069GLn基因突变；④MspI酶切法：马少春等(1998)研究发现，中 国WD患者中8号外显子上778密码子突变者占28.8%，是中国WD患者高频 突变位点；⑤荧光PCR法：黄帆等(1999)用荧光PCR技术，在58个WD家系 66例患者中诊断5例有Arg778Leu突变的纯合子、21例杂合子，总检出率为 39.4%，较酶切法敏感。 诊断： 1.凡具下列情况应高度怀疑HLD患者，都必须行裂隙灯检查有无角膜K- F环和铜代谢测检。 (1)已证实HLD患者的同胞。 (2)同胞中有幼年死于急性重型肝炎(暴发性肝炎)或其他肝病(尤其病毒 性肝炎血清抗原抗体阴性)者。 (3)儿童或少年发生原因不明的肝硬化、一过性黄疸、流涎、震颤、舞蹈 样运动或精神错乱，均需注意与HLD鉴别，必要时，需进一步行裂隙灯和 铜代谢检查。 2.诊断标准 (1)家族遗传史。父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的 肝病者。 (2)缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征及(或)肝 症状。 (3)肉眼或裂隙灯证实有K-F环。 file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 11／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html (4)血清铜蓝蛋白＜200mg/L。 (5)尿铜＞50μg/24h。 (6)肝铜＞250μg/g(干重)。 判断：凡完全具备上述(1)～(3)项或(2)及(4)项者，可确诊为临床显性 型。仅具有上述(3)～(5)项或(3)～(4)项者属无症状型HLD。仅有(1)、(2) 项或(1)、(3)项者，应怀疑HLD。 鉴别诊断：本病临床表现复杂，患者无神经系统表现，出现各系统症状时 临床误诊相当普遍，鉴别应从肝脏及神经系统两方面考虑。 1.Mekes病及慢性肝病由于蛋白严重缺乏，血清CP可下降，胆汁性肝硬 化也可出现K-F环，须注意鉴别； 2.本病出现帕金森病某些体征，可根据角膜K-F环、严重共济失调性震 颤、血清铜蓝蛋白降低等与PD鉴别； 3.还须与急性或慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、Huntington舞蹈病、扭 转痉挛、老年性痴呆、精神病、肝肾综合征等鉴别。 治疗： 1.本病一经诊断或患者出现神经系统体征前就应进行系统治疗，有效防 止病情发展，治疗愈早愈好。注意减少食物含铜量(＜1mg/d)，限制含铜 多的饮食，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳和螺类、 蜜糖、动物肝和血等。高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。 2.药物治疗 包括驱铜药、阻止肠道对铜吸收与促进排铜药，患者应选择 一种适宜药物终生服药。一些女性患者怀孕期神经系统症状进展，铜代谢 无明显变化。尽管WD病人铜代谢障碍无法彻底治疗，但阻断铜沉积病理 过程，神经系统体征可得到一定程度改善，K-F环消失，肝功能恢复等。 铜螯合物(copper chelating agent)包括： file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 12／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html (1)D-青霉胺(D-penicillamine)：为首选，可络合血液及组织中过量游离 铜从尿中排出，在肝中与铜形成无毒复合物，消除游离铜毒性，诱导肝细 胞合成有去铜毒作用金属铜硫蛋白(copper metallothionein)。成人剂量1.0～ 1.5g/d，儿童20mg/(kg•d) 口服，3次/日。首次使用应作青霉素皮试。有时 需数月起效，动态观察血清铜代谢水平及裂隙灯检查K-F环作为疗效监测 指标。少数患者有发热、药疹、白细胞减少、肌无力及震颤等暂时加重现 象，极少数发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重毒副作用。 终止治疗后无毒复合物会解离重新产生毒性，应与病人和家属交代突然停 药可使病情加重，经常听取病人用药反应。中、重度WD病人用足量D-青 霉胺治疗，症状也常不能在数周或数月内好转，10%～50%的病人用D-青 霉胺后神经系统体征仍会加重，重要的是不能中断用药。曾报道一例WD 病人治疗后数周突然死亡，可能与铜在心脏传导系统沉积有关。少数病人 在治疗开始时易出现痫性发作。 (2)锌剂：竞争抑制铜在肠道吸收，增加粪铜和尿铜排泄。常用锌剂如醋 酸锌(zinc acetate)100～150mg/d，3次/日，餐前1小时服用；硫酸锌、葡萄 糖酸锌及甘草锌等也可选用。偶有恶心、呕吐等轻度副作用。 (3)硫化钾：使铜在肠道形成不溶性硫化铜排出体外，抑制铜吸收。20～ 40mg口服，3次/日。 (4)三乙基四胺(triethylene teramine)：成人1.2g/d，副作用小，用于青霉胺 严重毒副反应患者，但药源困难，价格昂贵。 (5)其他络合剂：①二巯基丙醇(BAL)：成人2.5～5mg/(kg•d)，分1～2次 深部肌内注射。20世纪50～60年代曾治疗WD，副作用较多，目前很少应 用；②二巯基丁二酸钠(Na-DMS)：是含双巯基低毒高效重金属络合剂， 能结合血游离铜、组织中与酶系统结合铜离子，形成硫醇化合物经尿排 出，用量1g，溶于10%葡萄糖液40ml缓慢静脉注射，1～2次/日，5～7日为 file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 13／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html 一疗程，间断用几个疗程，排铜效果优于BAL，副作用较轻，包括牙龈出 血及鼻衄，口臭、头痛、恶心、乏力及四肢酸痛等；③二巯丙磺酸 (DMPS)：解毒作用与BAL相似，排铜效果较BAL强，毒性较低；④四巯钼 酸胺(ammonium tetrathiomolybdate，TM)：在肠粘膜中形成含铜及白蛋白 复合物，后者不能被肠粘膜吸收，随粪便排出，TM还能限制肠粘膜对铜 吸收，剂量20mg，6次/日，三次在就餐时服用，另三次在两餐间服用，最 大量可增至每次60mg；过量钼可能滞留在肝、脾及骨髓内，不能用TM维 持治疗；副作用较少，主要是恶心、呕吐、腹泻及食欲不振等。多数患者 用驱铜剂(decopperingagent)后神经系统症状可获改善。为防止贫血应同时 服用维生素B6(pyridoxine)20mg，3次/日。 3.对症治疗 肌强直和震颤可用安坦或金刚烷胺，症状明显可用复方L- dopa；精神症状明显可用抗精神病药，抑郁症状明显可用抗抑郁药，智力 减退可用促智药。无论有无肝损害，均需护肝治疗，可用肝泰乐、肌苷及 维生素C等。 4.中医治疗 中医认为本病属肝阴不足，肝风内动，可用肝豆片1号及肝 豆汤，由大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻和三七等组成，中药能促进胆 汁、尿及粪的排铜，较安全，但排铜作用不如青霉胺及锌剂等，单独使用 常不能达到满意疗效。 5.手术治疗 ①WD合并脾功能亢进，白细胞及血小板长期显著减少，易 发生出血和感染，脾切除是重要辅助治疗，青霉胺也有降低白细胞及 血小板副作用，这类患者宜小剂量或不用青霉胺；②治疗无效严重病例可 肝移植治疗，文献报告2例WD患者肝移植后，症状改善，K-F环消失，生 化指标恢复正常，术后分别存活6年和4年。目前国内WD患者肝移植最长 存活时间为500天。 file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 14／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html 6.基因治疗 目前仍处于实验性研究阶段。 预后：本病如不及时进行积极治疗，病情多数持续进行，至晚期则因严重 肝硬化、肝功能衰竭或并发感染而死亡。病程长短与起病年龄有密切关 系，进展多数缓慢，病程可延续数年甚至三四十年，平均病程为4～5年， 但持续十多年者并非少见。在1948年以前，本病因无有效疗法，病程多不 超过3～4年，自从应用化学疗法以来，预后颇有改观。经化学疗法后，神 经症状可有一定程度的好转，但亦可复发。有些症状可完全缓解一段时 间。治疗以前神经症状存在越久者，恢复的程度就越差。有些神经症状， 在治疗连续进行2年以上仍可继续好转，但肝脏损害恢复较差。本病的预 后主要取决于治疗的早晚、发现本病时肝脏的情况以及肝脏疾病进展的快 慢。有些患者可早期死于急性肝坏死。亦有人认为神经症状出现越早者病 情进展越快。另有人提出少年型的药物疗效比成年人差，曾报告一组10例 少年型病例，平均病程为5～7年。本病如能及早治疗，症状(特别是神经 症状)可能停止发展或获得缓解。因此对于患者的同胞兄弟在出现症状之 前，应从早进行检查，治疗越早，预后将越佳。今后对于代谢障碍各个环 节如能更进一步了解，则疗效必将进一步提高。 预防：防治本病应及早确诊，及时纠正患者铜代谢的正平衡状况。注意减 少食物含铜量(＜1mg/d)，限制含铜多的饮食，如坚果类、巧克力、豌 豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳和螺类、蜜糖、动物肝和血等。高氨基酸、 高蛋白饮食能促进尿铜排泄。 对WD患者的家族成员测定血清铜蓝蛋白、血清铜、尿铜及体外培养皮 肤成纤维细胞的含铜量有助于发现WD症状前纯合子及杂合子，发现症状 前纯合子可以及早治疗。杂合子应禁忌与杂合子结婚以免其子代发生纯合 子。产前检查如发现为纯合子，应终止妊娠，以杜绝患者的来源。 file:///C|/html/神经内科/肝豆状核变性.html（第 15／15 页）[2008-4-27 17:11:09] C D D C D D C D D C D D