新型隐球菌性脑膜炎

file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html 疾病名：新型隐球菌性脑膜炎 英文名：cryptococcus neoformans meningitis 缩写： 别名：新型串酵母脑脊膜炎；新型串酵母脑膜炎；新型隐球菌脑脊膜炎； 新型隐球菌脑膜炎；隐脑 ICD号：B45.1 分类：神经内科 概述：新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcus neoformans meningitis)是由新型 隐球菌感染脑膜和(或)脑实质所致。由于其症状的不典型性及治疗的不规 范，误诊率及病死率仍较高。近年来随着广谱抗生素、激素、免疫抑制药 的广泛或不适当应用，以及免疫缺陷性疾病及器官移植患者的增加，该病 罹患率亦呈增长趋势。 流行病学：主要传染源可能是鸽。新型隐球菌多由呼吸道吸入；另有约 1/3患者经皮肤、黏膜、消化道传染。 长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、抗癌药物、接受器官移植术及 白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等患者， 成为该病主要易感人群。当机体免疫功能低下时，隐球菌在脑内繁殖并产 生大量抵抗宿主防御反应的毒性因子，引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。 各种年龄均可发病，20～40 岁青壮年最常见。多呈亚急性或慢性起病， 少数急性起病。国内福州陈梅根等92例隐脑，40%病例曾误诊。 病因：新型隐球菌呈圆形或卵圆形，外裹由细胞壁和荚膜组成的被膜，广 泛存在于土壤、蔬菜、牛奶、草地、蜂巢及鸽粪中。新型隐球菌多由呼吸 道吸入，可产生一种胞外磷脂酶B ，破坏肺泡中的面活性物质，进而改 变肺组织的物理特性，使菌体较易在肺内形成病灶，数月内经血行播散至 脑或脑膜，引起炎症反应。 file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html（第 1／8 页）[2008-4-27 17:08:13] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html 发病机制： 1.发病机制 国内陈裕充2000年报告，多糖荚膜是构成荚膜毒性的最主要 成分，它主要通过介导对吞噬细胞的抑制，减少诱发特异性T淋巴细胞反 应。研究发现荚膜厚度与其抗吞噬能力呈正相关，且主要与荚膜多糖的高 分子量片断有关。此外，多糖荚膜还通过激活补体、抑制吞噬细胞释放细 胞因子IL-6和 IL-1β等，抑制机体免疫反应，使菌体逃避宿主防御系统的 清除而致病。 黑素是隐球菌另一重要致病因子，它的产生与细胞壁的膜结合酚氧化酶 有关，大脑中丰富的儿茶酚胺可作为其重要的作用底物，推测可能是隐球 菌对中枢神经系统有高度亲和力的原因之一。黑素的毒性作用主要是抗自 由基。国外研究发现，一个隐球菌细胞产生的黑素，足以清除大量由激活 的巨嗜细胞产生的细胞氧化剂。在体内，它通过清除超氧化物和其他氧化 物，保护酵母细胞免受宿主细胞产生的氧化物的破坏。此外，黑素还有抵 抗紫外线的抗真菌效应、降低二性霉素 B 的敏感性等作用。可能是导致隐 球菌在体内持续蔓延，难以治愈的原因之一。 长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、抗癌药物、接受器官移植术及 白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等患者成 为该病主要易感人群，当机体免疫功能低下时，隐球菌在脑内繁殖并产生 大量抵抗宿主防御反应的毒性因子，引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。 2.病理改变 大体显示脑膜血管充血，脑回增宽、脑沟变浅，软脑膜混浊 不清，尤以脑底部为重。桥池、视交叉池、小脑延髓池、外侧沟、脑底部 及扩张的蛛网膜下隙内，可见黄色黏稠冻胶样的渗出物。脑沟、脑池或脑 主质内可见小颗粒状结节或囊状物，内有胶样渗出物。 镜下胶样黏液中可见大量隐球菌，部分被多核巨细胞吞噬。脑主质、脑 file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html（第 2／8 页）[2008-4-27 17:08:13] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html 膜及蛛网膜下隙内有大量以淋巴细胞、单核细胞、多核巨细胞为主的炎性 细胞浸润，发病缓慢者可见由大量成纤维细胞和毛细血管组成的肉芽肿及 小脓肿。国内郑建仲等1999年报道一组隐球菌性脑膜炎尸检病例，发现小 动脉周围有炎性细胞浸润，并有脑主质内出血及多处软化坏死灶。 临床表现： 1.多呈亚急性或慢性起病，少数急性起病。各年龄段均可发病，20～40 岁青壮年最常见。 2.首发症状常为间歇性头痛、恶心及呕吐，伴低热、周身不适、精神不 振等非特异性症状。随病情发展，头痛渐加重转为持续性、精神异常、躁 动不安，严重者出现不同程度意识障碍。 3.约半数以上伴脑神经受损，以视神经最常见，其次为第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI 脑神经。部分出现偏瘫、抽搐、失语等局灶性脑组织损害症状。 4.脑膜刺激征为早期最常见的阳性体征，晚期可出现眼底水肿、锥体束 征等。 并发症： 1.可出现不同程度意识障碍、精神异常、躁动不安。 2.颅底蛛网膜炎，视神经受损最常见，其次为第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI 脑神 经受损。 3.部分病人可出现偏瘫、抽搐、失语等局灶性脑组织损害症状。 实验室检查： 1.脑脊液：压力增高，外观微混或淡黄色，蛋白含量轻～中度升高。细 胞数增多，多在 100×106/ L左右，以淋巴细胞为主。氯化物及葡萄糖多降 低。脑脊液涂片墨汁染色可直接发现隐球菌，菌体呈圆形，无核，荚膜染 色较淡，为双层反光圈，菌体大小不一，可见颗粒状物质，出芽菌体呈葫 芦状或哑铃状。 file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html（第 3／8 页）[2008-4-27 17:08:13] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html 早期脑脊液检查，不论常规、生化、细胞学均有95%以上异常。主要表 现为炎症性变化，虽然与结核性脑膜炎有相似的变化，但99%可从首次腰 穿脑脊液中查出隐球菌，或新型隐球菌反向乳胶凝集试验呈阳性、强阳性 反应。因此，脑脊液检查是隐脑确诊的重要依据。 2.免疫学检查：乳胶凝集(LA)试验：可检测感染早期血清或脑脊液中隐 球菌多糖荚膜抗原成分，此方法较墨汁染色具有更高的特异性和敏感性， 脑脊液检测阳性率可高达99%。若抗原阳性滴度＞1∶8，即可确诊为活动 期隐球菌脑膜炎，且其滴度与感染程度多呈正比。有人认为新型隐球菌抗 原酶联免疫测定比LA更快速、更优越。 其他辅助检查：影像学检查：颅脑CT缺乏特异性，40%～50%显示正常， 其阳性率与病程的不同阶段有关，病程越长，阳性率越高。可见脑室扩 大、脑积水、脑膜强化及脑实质内不规则大片状、斑片状或粟粒状低密度 影，少数显示小梗死灶或出血灶。颅脑MRI可显示脑实质内T1呈低信号、 T2高信号的圆形或类圆形肿块、血管周围间隙扩大，部分呈多发粟粒状结 节样改变。 诊断：有长期大量应用抗生素、免疫抑制药及免疫低下性疾病如AIDS、 淋巴瘤、白血病、器官移植等病史，亚急性或慢性进展的头痛、喷射性呕 吐、脑神经受损及脑膜刺激征，脑脊液蛋白定量增高、氯化物及葡萄糖降 低者，应考虑本病。 临床确诊需在脑脊液中找到新型隐球菌，由于其检出率受病灶部位、病 程发展阶段等影响，故对可疑或久治不愈反复发作的脑膜炎，应反复作脑 脊液墨汁染色、培养或动物接种以寻找病原。通常墨汁染色阳性率较低， 故需尽早应用脑脊液乳胶凝集(LA)或抗原酶联免疫测定法检测隐球菌抗 原，以提高早期诊断率。 file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html（第 4／8 页）[2008-4-27 17:08:13] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html 鉴别诊断：本病临床表现、脑脊液常规、影像学特点等与结核性脑膜炎极 为相似，两者鉴别需依靠病原学证据。另外，还应与病毒性脑炎、脑脓 肿、颅内肿瘤、脑猪囊尾蚴病(囊虫病)等相鉴别。 其他脑部真菌病还有曲菌病(aspergillosis)和毛真菌病(mucormycosis)，也 应注意鉴别。 1.曲菌病(aspergillosis) 系由曲霉菌引起的一组慢性真菌病。曲菌作为一 种条件致病菌，广泛存在于自然界及人类皮肤黏膜表面。本病呈慢性或亚 急性起病，少数免疫功能严重低下者可急性起病，主要表现为脑脓肿所致 颅内占位性病变症状，常有发热、头痛、恶心、呕吐、癫痫发作。此外， 依不同感染途径及脓肿的形成部位，出现不同的局灶性症状，如偏瘫、失 语、共济失调、精神异常、视野缺损等，严重者可因脑疝而死亡。 颅脑CT或MRI常显示单发或多发性脑脓肿、脑梗死、出血性梗死等改 变。原发感染部位分泌物如痰液、鼻涕、脓液等直接涂片或培养，可找到 菌丝及孢子，但不能作为确诊依据，因这些部位正常可有曲霉寄生。血清 或脑脊液PCR检测曲霉菌DNA，对早期诊断有重要意义。病理学检查发现 病变组织菌丝及孢子最有确诊意义。 2.毛真菌病(mucormycosis) 是由毛霉目真菌引起的一种少见的致死性真 菌病。主要侵犯鼻、脑、肺、胃肠道及皮肤，严重者可经血行播散至全 身，其中以脑毛真菌病最常见。糖尿病酸中毒为主要诱发因素，其次见于 免疫缺陷性疾病、大量应用抗生素、免疫抑制药、器官移植等患者。感染 常始发于鼻甲、鼻旁窦或咽部，引起蜂窝织炎，进一步侵犯眼眶至脑、脑 膜；亦可侵入局部血管，经颈内动脉而至脑部。 本菌一旦侵入脑内，迅速引起脑炎、脑膜炎。多呈急性起病，少数呈亚 急性或慢性。早期表现为鼻塞、头痛等类鼻窦炎症状，后出现发热、单侧 面部肿胀、疼痛，鼻腔内有暗红色分泌物流出。侵及眼部引起眼睑水肿、 file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html（第 5／8 页）[2008-4-27 17:08:13] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html 眼球突出并活动受限，瞳孔散大、视力下降甚而失明。脑神经常受累，以 第V、Ⅶ脑神经损伤最多见，出现周围性面瘫、面部麻木、角膜反射消 失。动脉血栓形成可致偏瘫、失语等，部分出现脑膜刺激征、头痛、呕 吐、意识障碍。晚期多因颅内压增高致脑疝而死亡。 颅脑CT或MRI显示脑脓肿、脑梗死、鼻窦混浊、骨质破坏、少数呈脑出 血等改变。感染部位分泌物如脓血涕直接涂片镜检或培养，可发现毛霉 菌。组织病理学找到病菌最有确诊意义。 治疗： 1. 两性霉素B(二性霉素B)是目前公认的首选药，它能选择性地与真菌细 胞膜上的麦角甾醇结合，增加细胞膜的通透性，使菌体内物质外渗，导致 真菌死亡。首次剂量为0.5～1mg，第2天为3mg，第3天为5mg，以后每天 增加5mg，直至每天0.5～1mg/kg，新鲜配制溶于5%葡萄糖溶液500ml中， 避光、缓慢静脉滴注4～6h以上，总剂量为2～3g，国内谭爱莲等1993年报 道一组应用二性霉素B (AMB)总剂量小于1g的25例中，20例死亡。该药静 滴中常出现发热、寒战、呕吐等，可在用药前半小时给予解热镇痛药口服 或在静滴同时加地塞米松2～5mg，其他常见副作用有低血钾、贫血、皮 疹、心肌及肝、肾功能损害等，故应定期作血清钾、肝、肾功能、血常规 和心电图等检查。 AMB脂质体近年来开始应用于临床，它将两性霉素B (AMB)掺入脂质体 中，使其凝聚状态发生变化，从而使成为单体的两性霉素B (AMB)在体内 缓慢释放，增加感染灶内的两性霉素B (AMB)浓度，提高疗效并降低对机 体的毒性。AMB脂质体最大的机体耐受量可达25mg/(kg·d)，而两性霉素 B (AMB)最大用量为1mg/(kg·d)。严重病例可合并椎管内注射，首次剂量 为0.05～0.1mg，用3～5ml自体脑脊液稀释后，加入1～2mg地塞米松缓慢 file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html（第 6／8 页）[2008-4-27 17:08:13] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html 注入，以后每次增加0.05～0.1mg，每周1～3次， 此方法可迅速减少脑脊液中隐球菌数目，缓解颅内高压症状，副作用为 发热、下肢麻木、一过性小便潴留、下肢疼痛无力等。目前认为仍有20% ～30%患者对AMB治疗效果差，因此，主张联合应用氟康唑或5氟胞嘧啶 (5FC)。 2.氟康唑 通过抑制细胞色素P依赖酶，抑制细胞膜麦角甾醇的生物合成 而发挥杀菌作用，该药易通过血-脑脊液屏障，脑脊液中浓度可达血浆中 80%左右，是艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者的首选药。可口服或静脉滴 注，每天200～400mg，副作用较轻，主要为恶心、呕吐及肝脏损伤。国内 姚志荣等1998年报道一组应用二期疗法治疗10例隐球菌性脑膜炎患者，前 期两性霉素B (AMB)静脉滴注合并鞘内注射，同时给予氟康唑，至脑脊液 培养转阴，继续应用氟康唑100～200mg口服维持，直至CSF直接镜检连续 3次阴性后停药，结果10例患者均痊愈，无复发。 3. 5氟胞嘧啶 通过阻断核酸合成，抑制真菌生长。该药易透过血-脑脊液 屏障，但单独应用易产生耐药性，与两性霉素B (AMB)并用有协同作用， 能减少两性霉素B (AMB)用量从而降低其毒性作用。口服剂量为100～ 150mg/(kg·d)，总剂量为500～1000g(徐俊等，1996)。 本病一经确诊，需立即抗真菌治疗。用药途径及疗程应个体化，一般总 疗程为2.5～11个月，停药指征为：临床症状及体征基本消失、CSF、常规 检查正常、CSF直接镜检和培养阴性3～4周(每周1次)、两性霉素B (AMB) 总量达1.5～3g以上。另外，对颅内压增高者应用甘露醇及呋塞米(速尿)等 脱水剂；颅内脓肿或肉芽肿可考虑手术切除；严重脑积水可行脑脊液分流 术，并加强全身营养支持疗法。 预后：本病目前仍有较高死亡率，死亡原因主要为脑疝。早期被误诊、用 药剂量或疗程不足、合并多种基础疾病、脑脊液压力过高、应用激素或抗 file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html（第 7／8 页）[2008-4-27 17:08:13] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html 生素时间过长者，预后差，可遗留脑神经瘫痪、肢体瘫痪、脑积水等后遗 症。 预防： 1.鸽可能是主要传染源，注意防范由此途径传染。 2.新型隐球菌多由呼吸道吸入；注意增强体质，预防上呼吸道感染。 3.避免长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药。 4.防治结核病、糖尿病等易引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。 5.早期综合治疗，减轻并发症，降低死亡率。 file:///C|/html/神经内科/新型隐球菌性脑膜炎.html（第 8／8 页）[2008-4-27 17:08:13] C D D C D D C D D C D D