脊髓性肌萎缩

file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html 疾病名：脊髓性肌萎缩 英文名：spinal muscular atrophy 缩写：SMA 别名：Kennedy病；Kugelberg-Welander病；Werdnig-Hoffmann病；脊髓性 肌肉萎缩；脊髓性肌萎缩症 ICD号：G31.8 分类：神经内科 概述：脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy，SMA)系指一类由于以脊髓 前角细胞为主的变性导致肌无力和肌萎缩的疾病。首先由Werdnig(1891)和 Hoffmann(1893)报道，故又称Werdnig-Hoffmann病。根据起病年龄和病变 程度可将本病分为4型：Ⅰ～Ⅲ型称为儿童型SMA，属于常染色体隐性遗 传病，其群体发病率为1/6000～1/10000，是婴儿期最常见的致死性遗传 病。20～30岁以上起病的SMA，归为第Ⅳ型，可呈常染色体隐性、显性和 X连锁隐性等不同遗传方式，其群体发病率约为0.32/10000。 由于存在各种临床和遗传学方面的特点，故目前普遍认为本病应从运动 神经元疾病中分出，成为一组独立疾病。 流行病学：SMAⅠ～Ⅲ型称为儿童型SMA，其群体发病率为1/6000～ 1/10000。 SMA-Ⅰ型约l/3病例在宫内发病，其母亲可注意到胎动变弱。半数在出 生1个月内起病，几乎所有病例均在5个月内发病。发病率约为1/10000出生 婴儿，男女发病相等。SMA-Ⅱ型发病较SMA-Ⅰ型稍迟，通常于1岁内起 病，极少于1～2岁间起病。发病率与SMA-Ⅰ型相似。SMA-Ⅲ型一般于幼 儿期至青春期起病，而多数于5岁前起病。 20～30岁以上起病的SMA，归为第Ⅳ型，其群体发病率约为0.32/10000。 病因：Ⅰ～Ⅲ型属于常染色体隐性遗传病，是婴儿期最常见的致死性遗传 file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html（第 1／8 页）[2008-4-27 17:11:25] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html 病。第Ⅳ型为常染色体隐性、显性和X连锁隐性等不同遗传方式。 发病机制：SMA的病因和发病机制一直是神经病学研究中的一个难。近 几年来在SMA基因定位的研究方面取得了很大进展。1995年，不同研究小 组分别报道了3个SMA候选基因。法国Lefebvre等在5q13.1区域发现了运动 神经元生存(survival motor neuron，SMN)基因，全长约20kb，含8个外显 子，其转录产物约1.7kb，编码294个氨基酸，功能未知。在一条染色体上 该基因具有两个拷贝，二者间有5个碱基的差别，在端粒侧称SMNt，着丝 粒侧称SMNc。研究明，SMNt第7、8号外显子在98.6%SMA患者中纯合 缺失或截断，另1.4%患者有小缺失或点突变，这强烈支持SMN是SMA重 要的决定基因。随后Roy等在5q13区域另克隆到神经细胞凋亡抑制蛋白 (neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)基因，有16个外显子，全长 70kb，编码1232个氨基酸。45%SMA-Ⅰ型和18%SMAⅡ、Ⅲ型患者存在 NAIP基因第5、6号外显子缺失，而2%的正常对照亦缺失5、6号外显子， 提示NAIP基因亦与SMA协发病相关。至于成年型SMA，仅部分发现有 SMN基因的缺失，提示与儿童型SMA有相似的基因改变，但大部分患者 的基因定位尚未确定，发病机制未明。 病理变化主要位于脊髓前角，其运动细胞明显减少，呈退行性变，残留 的神经细胞呈固缩、核溶解，脊髓前根轴突变细，轴突外周细胞肿胀。脑 干运动神经核变性，以面神经、迷走神经、舌下神经多见。肌肉病理检查 见下述辅助检查部分。 临床表现： 1.SMA-Ⅰ型 亦称Werdnig-Hoffmann病。约1/3病例在宫内发病，其母亲 可注意到胎动变弱。半数在出生1个月内起病，几乎所有病例均在5个月内 发病。发病率约为1/10000出生婴儿，男女发病相等。多于出生后不久即 file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html（第 2／8 页）[2008-4-27 17:11:25] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html 表现肌张力低下，肌无力以四肢近端肌群受累为主，躯干肌亦无力。患儿 吸吮及吞咽力弱，哭声低微，呼吸浅，可出现胸廓反常活动。翻身及抬头 困难。腱反射消失。触诊可发现四肢肌萎缩，但常被皮下脂肪掩盖。眼球 运动正常。括约肌功能正常。可见舌肌萎缩和束颤。10%病例可有关节畸 形或挛缩。本型预后差。约95%死于出生后18个月。 2.SMA-Ⅱ型 发病较SMA-Ⅰ型稍迟，通常于1岁内起病，极少于1～2岁 起病。发病率与SMA-Ⅰ型相似。婴儿早期生长正常，但6个月以后运动发 育迟缓，虽然能坐，但独站及行走均未达到正常水平。1/3以上患儿不能 行走。20%～40%患儿10岁以前仍具行走能力。多数病例表现严重肢体近 端肌无力，下肢重于上肢，而呼吸肌、吞咽肌一般不受累。有1/3病例面 肌受累。50%以上病例可见舌肌及其他肌肉纤颤。腱反射减弱或消失。本 型具有相对良性的病程，多数可活到儿童期，个别活到成年。 3.SMA-Ⅲ型 又称Kugelberg-Welander病。一般于幼儿期至青春期起病， 而多数于5岁前起病。起病隐袭，表现为进行性肢体近端肌无力和萎缩。 早期大腿及髋部肌无力较显著，以致病孩行走呈鸭步，登梯困难，逐渐累 及肩胛带及上肢肌群。脑神经支配的肌群通常未受累及，但可出现面肌、 软腭肌无力。眼外肌正常。约1/4病例伴发腓肠肌假性肥大，此几乎均见 于男性患者。半数患者早期可见肌束颤动。弓形足亦可见到。腱反射减弱 或消失。感觉正常。本型预后良好，尤其是女性患者。生存期通常能达到 成年，许多患者能有正常寿命。表现较严重病例往往为男性患者。本型血 清CPK可有不同程度增高。EMG除呈神经源性改变外尚可与肌源性损害 混杂存在，因此须注意与肌营养不良症鉴别。 4.SMA-Ⅳ型 统称成年型SMA。发病年龄为15～60岁，多见于35岁左 右。起病和进展均较隐袭，但亦有呈进行性加重或相对静止的病例报道。 本型预后相对良好，行走能力常可保持终生。发病率小于0.5/10万。本型 file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html（第 3／8 页）[2008-4-27 17:11:25] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html 中约1/3病例呈常染色体显性遗传，表现为近端肌无力，进展速度稍快， 约5年后丧失跑步能力。尚有常染色体隐性遗传类型，则一般表现更加良 性病程。另一种类型为X-连锁隐性遗传，又称脊髓脑干型SMA(Kennedy 病)，其发病年龄不等，但常于40岁前发病。早期表现痛性肌痉挛，可先 于肌无力前数年出现。近端肌无力常从下肢开始，逐渐波及肩胛带肌、面 肌及延髓支配诸肌。下面肌及舌肌可见束颤。数年后可出现吞咽困难及呐 吃。约50%病例合并一些内分泌功能障碍，表现男性乳房女性化及原发性 睾丸病变。 5.其他类型SMA (1)远端型SMA：本型约占SMA的10%，为常染色体显性或隐性遗传形 式。前者于20岁前发病，后者稍迟，且症状较轻。多数患者表现缓慢进展 的下肢远端肌无力和萎缩，胫骨前肌和腓骨肌群尤易受累。弓形足和脊柱 侧弯亦较常见。约半数病例上肢远端迟早也会受累，但程度较轻。无感觉 障碍。周围神经传导速度正常。 (2)慢性不对称型SMA：本型于16～45岁起病，男性患者为女性患者的两 倍。表现一个或多个肢体不对称性肌萎缩，而无锥体束或延髓受累。肌无 力可以近端或远端为主，起病时相对局限于单个肢体。本型自然病程较 长，甚至超过30年。 (3)肩胛腓型SMA：发病年龄30～40岁。表现肩胛带肌及下肢远端肌(尤 其是腓肠肌)明显无力和萎缩。弓形足也较常见。 (4)单肢型SMA：日本和印度曾报道一些病例，其发病年龄各异，男性 多见。起病相对较快，而后进入非进展期。由于局限性前角细胞受损，多 表现单臂明显肌萎缩。EMG显示严格限制于单个肢体的异常。延髓肌及 其他肌肉不受侵犯。日本文献中称青年型单肢SMA为平山(Hirayama)病。 file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html（第 4／8 页）[2008-4-27 17:11:25] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html (5)此外尚有延髓SMA并发耳聋(Viatetto-Vanlaere综合征)、儿童延髓型 SMA(Fazio-Londe综合征)、眼咽型SMA、面肩肱型SMA、氨基已糖苷酯酶 A缺陷等少见类型。 并发症：不同类型SMA的症状体征可以是本病表现，也可以看作本病并发 症(参见上述临床表现)。另外，应注意继发的肺部感染、尿路感染、褥疮 等。 实验室检查： 1.血清CPK SMA-Ⅰ型血清CPK均为正常。Ⅱ型偶见增高，其CPK同工 酶MB常有升高。Ⅲ型CPK水平常增高，有时可达到正常值10倍以上，且 同工酶变化以MM为主；一般CPK常随着肌肉损害的发展而增加，至晚期 肌肉严重萎缩时，CPK水平才开始下降。 2.基因诊断 对于儿童型SMA，一般可通过PCR扩增SMNt基因的7、 8号外显子并结合单链构象多态(SSCP)或应用：DraI、DdeI作SMNt基 因7、8号外显子酶切图谱分析进行诊断。 其他辅助检查： 1.CT肌肉扫描 此有助于SMA与各型肌营养不良的鉴别。SMA呈现不完 整轮廓的弥散性低密度改变，肌组织反射丧失；而肌营养不良则表现大量 低密度损害，全部肌肉均受累。一般假性肥大在SMA患者中很少见。 2.电生理检查 EMG可反映4种主要类型SMA的严重程度和进展情况。但 其异常改变相似，包括纤颤电位和复合运动单位动作电位(MUAPs)的波幅 和时限增加以及干扰相减少。在SMA-Ⅲ、Ⅳ型病例中，有时可见神经源 性和肌源性电位，混杂存在于同一肌肉。在CPK水平增高者肌源性 MUAPs可更明显。某些SMA-Ⅲ型病例，肌活检呈神经源性损害，而EMG 却表现肌源性损害，提示EMG与临床特征可不一致。各型SMA均见纤颤 电位及正锐波，但在SMA-Ⅰ型更明显，见于所有患者，而SMA-Ⅲ型仅见 file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html（第 5／8 页）[2008-4-27 17:11:25] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html 60%。束颤电位在SMA-Ⅰ型约20%阳性，而Ⅲ型则有50%阳性。SMA-Ⅰ型 的一个独特表现，即在肢体放松时，可见到5～15 Hz的MUAPs自发性发 放。随意运动时，各型SMA均见干扰相减少，尤其在SMA-Ⅰ型，仅呈单 纯相，这是运动单位丧失的证据。在SMA-Ⅲ、Ⅳ型的较晚期病例，可见 到类似于肌源性损害的低波幅多相电位，这与肌活检提示的继发性肌源性 改变相符。 3.病理检查 肌肉活检对确诊SMA具有重要意义。其病理表现特征是具有 失神经和神经再支配现象。各型SMA亦有不同的肌肉病理特点： (1)SMA-Ⅰ型：本型肌肉病理特征是存在着大群分布的圆形萎缩肌纤 维，常累及整个肌束；亦见肥大纤维散在分布于萎缩纤维之中。两型肌纤 维均可受累，并呈不完全性同型肌群化。 (2)SMA-Ⅱ型：肌活检病理形态类似SMA-Ⅰ，但大群萎缩肌纤维不那么 常见，而同型肌群化现象更为突出。 (3)SMA-Ⅲ型：本型在肌肉病理上可有多种表现。某些病例仅显示轻微 变化，如小群同型肌群化，少量萎缩纤维等，其形态大致正常。多数严重 病例，肌活检表现与病期相关。儿童早期以萎缩小纤维为主，可见同型肌 群化。病程后期，以同型肌群化为主要特征，合并成群或成束小点状萎缩 肌纤维。本型肌纤维肥大改变十分突出，直径可达100～150µm。常合并 继发性肌原损害，包括肌纤维撕裂、中央核改变、NADH染色见虫蚀样及 指纹状纤维、少量坏死和再生纤维、巨噬细胞浸润以及间质脂肪结缔组织 增生等。 (4)SMA-Ⅳ型：肌肉病理改变与SMA-Ⅲ型较相似。 诊断：根据本病仅累及下运动神经元，四肢呈进行性弛缓性瘫痪，近端重 于远端，下肢重于上肢等临床表现，结合颈椎或腰椎影像学未见与临床相 file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html（第 6／8 页）[2008-4-27 17:11:25] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html 一致的表现，以及肌电图、肌肉病理检查等特点，一般不难做出诊断。 如有阳性家族史则更支持诊断。基因可为确立诊断提供可靠的证 据。依据临床特点、发病年龄、预后和遗传方式等再做出分型诊断。 鉴别诊断： 一般在本病早期或不典型病例，应注意与下列疾病鉴别： 1.新生儿型重症肌无力 其母均为重症肌无力患者，此与母亲血液中抗 Ach受体抗体通过胎盘到达胎儿体内有关。一般于出生后即表现吸吮困 难、哭声无力、四肢运动减少等症状。多数患儿于2～6周内症状逐渐好 转，且用胆碱酯酶抑制剂治疗有效。 2.先天性肌张力不全(Oppenheim病) 出生后出现肌张力低下，未见肌肉 萎缩，肌电图及肌肉活检均无异常。 3.进行性肌营养不良 一般在SMA-Ⅱ、Ⅲ型患儿中需注意与Duchenne型 或Becker型肌营养不良进行鉴别。后者几乎均有假性肥大征象，其血清 CPK极高，特别在病程的早期阶段，EMG和肌肉活检均呈肌源性损害， 故一般鉴别并不困难。SMA-Ⅳ型易与肢带型肌营养不良和多发性肌炎等 混淆，但从临床表现、血清酶学、EMG以及肌肉活检等方面的特点分 析，也不难区别。 治疗：目前尚无治疗本病的特效方法。支持和对症治疗是本病的主要疗 法。应加强营养，注意提高机体抵抗力，积极预防呼吸道感染。可配合理 疗、针灸、按摩以及被动运动等方法，进行运动功能锻炼并防止肢体挛 缩。近年来，国外曾有应用神经干细胞治疗SMA的动物实验报道，根据他 们的观察结果表明，移植的干细胞可移行至受损的神经元区域，部分已分 化为神经元。下一步将逐步进入临床试验，这将给本病的治疗带来新的希 望。 预后：本病多数预后不良。SMA-Ⅰ型预后最差，约95%死于出生后18个 file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html（第 7／8 页）[2008-4-27 17:11:25] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html 月。SMA-Ⅱ型具有相对良性的病程，多数可活到儿童期，个别活到成 年。SMA-Ⅲ型预后良好，尤其是女性患者。生存期通常能达到成年，许 多患者能有正常寿命。表现较严重病例往往为男性患者。SMA-Ⅳ型预后 相对良好，行走能力常可保持终生。慢性不对称型SMA自然病程较长，甚 至超过30年。 预防：防止患儿出生是预防本病的最有效方法。新近国内有学者联合应用 PCR-SSCP、PCR-限制性酶切及连锁分析法进行SMA的产前基因诊断，其 准确率和成功率较高，值得进一步推广和应用。 file:///C|/html/神经内科/脊髓性肌萎缩.html（第 8／8 页）[2008-4-27 17:11:25] C D D C D D C D D C D D