亨廷顿病

file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html 疾病名：亨廷顿病 英文名：Huntington disease 缩写：HD 别名：chronic progressive chorea；大舞蹈病；亨廷顿舞蹈病；慢性进行性 舞蹈病；遗传性舞蹈病 ICD号：G10 分类：神经内科 概述：亨廷顿病(Huntington disease，HD)是一种以不自主运动、精神异常 和进行性痴呆为主要临床特点的显性遗传性神经系统变性病。属于基因动 态突变病或多谷酰胺重复病的范畴。因亨廷顿病以舞蹈症状为突出的临床 症状，曾将本病命名为大舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、慢性进行性舞蹈病或遗 传性舞蹈病。 此病在1872年由美国内科医师Huntington对临床症状首先进行了描述， 1911年Alzheimer对病理改变作了观察，1993年确定其致病基因位于第4对 常染色体短臂63位点，此基因编码的蛋白，命名为亨廷素(Huntingtin)。病 理改变特点是纹状体和大脑皮质的神经细胞脱失，最近发现在大脑皮质存 在泛素阳性神经细胞核内包涵体和营养不良神经突起。 流行病学：慢性进行性舞蹈病患病率为0.5/l0万～7.8/10万。在欧美发病率 高，在非洲和亚洲发病率低。国内虽然没有流行病学的调查资料，但报道 的临床病例有100多个家族，分布在全国各地不同的民族，多数发病年龄 在25～40岁，平均发病年龄在40岁，此病持续5～30年，平均14年。5%～ 10%的患者发病年龄在10～20岁，1%的患者发病年龄在儿童期，个别患者 的发病年龄在80岁以后。 病因：Huntington病是影响纹状体和大脑皮质的常染色体显性遗传病，呈 完全外显率，受累个体后代50%发病。HD为4号染色体短臂4p16.3的 file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html（第 1／11 页）[2008-4-27 17:05:21] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html Huntingtin基因突变所致，基因产物为CAG三核苷酸重复扩增产生 Huntingtin蛋白，正常人为11～34个CAG重复序列，HD为40个以上。只要 了遗传致病基因，或早或晚会出现症状，纯合子与杂合子的临床症状无明 显差异，临床亦偶见散发病例。根据发病年龄，HD可分为青年型(20岁前 发病)及成年型。 本病遗传特点包括早发现象(anticipation)，后代中有连续发病提前倾 向；父系遗传(paternal descent)早发倾向更明显，这两种现象都与导致HD 突变的不稳定性有关。散发病例(即无阳性家族史)的HD约占整个HD患者 的1%。 Huntington的病例均为移居美国的英国人后裔，约1000多例HD病人 祖先可追溯到1630年自英国移民来的6个人，其中一个家系可上溯300年， 共12代，每代都有HD病人。美国的许多患者都是英国移民到美国长岛的 两兄弟的后代。Negretee(1958)在委内瑞拉San Luis小渔村居民中发现很多 HD病人，所有病人都来自150年前患HD的一个妇女的后代。突变基因的 亲源性影响发病年龄，幼年型HD多见于父系遗传，年长发病多为母系遗 传。另发现4对单卵双胎几乎同龄发病。本病每代平均患病率为50%，男 女同样受累，有些家族全部成员皆罹本病。家族一旦发病，就要逐代无间 断地相传。 发病机制：虽然基因突变点已经明确，但亨廷顿病发病机制还是不明确， 有关发病机制的主要理论是脂质过氧化导致能量代谢的异常，后者进一步 引起细胞的兴奋毒性和凋亡。亨廷素和泛素一起出现在患者纹状体和皮质 的神经细胞核内包涵体中，以及营养不良的轴突内，但亨廷素和这些发病 因素存在什么关系，以及通过什么途径导致神经细胞凋亡，还不明确。其 可能的途径是： file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html（第 2／11 页）[2008-4-27 17:05:21] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html 1.通过亨廷素的细胞毒性导致不同部位的神经细胞变性。 2.亨廷素和甘油醛-3-磷酸脱氢酶结合导致能量代谢异常，出现尾状核线 粒体呼吸链酶复合体Ⅱ/Ⅲ活性降低，后者进一步导致选择性神经细胞凋 亡。 3.亨廷素相关蛋白结合到亨廷素的多谷酰胺链，也影响到其功能，进一 步改变了细胞功能，包括基因翻译的调控、蛋白的相互反应、细胞内和核 内蛋白运输以及突触小泡的运输。 病理改变主要是大脑皮质和纹状体细胞丢失，大脑皮质萎缩，脑后部区 中等大小含γ-氨基丁酸(GABA)及脑啡肽并投射到苍白球外侧部的多棘神 经元最早受累，尾状核及壳核受累严重，大量神经元变性丢失，小神经节 细胞严重破坏，大神经节细胞轻度受侵，伴胶质细胞增生，脑室普遍扩 大。 HD病人基底核中抑制性神经递质GABA及其生物合成酶谷氨酸脱羧酶 (GAD)、Ach及生物合成酶胆碱乙酰基转移酶均降低，DA含量正常或轻度 增高，导致肌张力降低、动作增多。基底核中神经肽如P物质、蛋氨酸、 脑啡肽、强啡肽等减少，促生长激素抑制素和神经肽Y增加。PET显示解 剖学正常的尾状核葡萄糖利用率降低。 有学者认为，在病理生理的发病机制中，是由于基底核-丘脑-皮质环路 的损害。有两个投射系统连接基底神经节的传入和传出结构：①纹状体和 苍白球内节及黑质网状部之间的单突触“直接”通路，此通路为抑制性 的，以GABA和P物质作为神经递质；②通过苍白球外节和丘脑底核 的“间接通路”，在这条通路中，纹状体与苍白球外节之间和苍白球外节 与底丘脑核之间的投射都是抑制性的和GABA能的，而丘脑底核-苍白球内 节通路则是谷氨酸能的。激活直接通路可抑制输出核的活动，从而使丘脑 皮质投射神经元脱抑制。反之，激活间接通路对苍白球内节和黑质网状部 file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html（第 3／11 页）[2008-4-27 17:05:21] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html 具有净兴奋效应，从而对丘脑皮质神经元起抑制作用。 在Huntington舞蹈病早期，纹状体到苍白球外节(LGP)投射系统选择性地 退行性变。造成纹状体神经元到苍白球外节的神经元选择性地减少，导致 LGP神经元对STN抑制活动增强，结果使STN释放冲动减少，也即对基底 神经节(MGP，黑质的SNr和SNc)兴奋性冲动释放减弱，并继而引起丘脑 腹外侧核(VL)对皮质反馈性抑制加强。这就可造成偏身舞蹈或偏身投掷 (hemiballismus)。 临床现：亨廷顿病为常染色体显性遗传。子女的发病几率是50%。父系 遗传占优势者发病较早，而母系遗传占优势者发病较晚。但如母亲已发 病，在妊娠过程中，由于母体与胎儿的相互作用，大部分胎儿流产。而由 父系遗传的小孩多能存活。和其他多谷酰胺重复病一样，亨廷顿病的遗传 呈现遗传早发现象，即一代比一代发病早，且一代比一代症状重。 亨廷顿病的临床症状包括三方面，即运动障碍、认知障碍和精神障碍， 这些临床表现均可以作为首发症状出现。 1.运动障碍 进行性发展的运动障碍表现为四肢、面、躯干的突然、快速 的跳动或抽动，这些运动不可预先知道，也可以表现为不能控制的缓慢运 动。查体发现舞蹈样不自主运动和肌张力不全。舞蹈样不自主运动是本病 最突出特征，大多开始表现为短暂的不能控制的装鬼脸、点头和手指屈伸 运动，类似无痛性的抽搐，但较慢且非刻板式。随病情发展，不随意的运 动进行性加重，出现典型的抬眉毛和头屈曲，当注视物体时头部跟着转 动，患者行走时出现不稳，腾越步态，加上不断变换手的姿势，全身动作 像舞蹈。在疾病后期患者因全身不自主运动而不能站立和行走。即使坐着 也不稳，身体扭动，突然站起又突然坐下，卧床后躯干和肢体仍不停的扭 动。当病情发展时，随意运动受损愈益明显，动作笨拙、迟缓、僵直，不 file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html（第 4／11 页）[2008-4-27 17:05:21] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html 能维持复杂的随意运动，出现吞咽困难、讲话吞吞吐吐和构音障碍。出现 不正常的眼球活动异常。在病的晚期随意运动减慢，呈现出四肢不能活动 的木僵状态。多数患者腱反射和感觉正常。 舞蹈样运动障碍是成年型亨廷顿病的典型运动障碍。在20岁前起病的少 年型患者(占亨廷顿病的5%～10%)中，以不动性肌强直为主要运动障碍。 表现为肌强直、肌阵挛，至晚期则呈角弓反张。此外与成人患者不同，约 50%的少年型亨廷顿病者有全身性癫痫发作。 2.认知障碍 进行性痴呆是亨廷顿病患者另一个特征。痴呆在早期具有皮 质下痴呆的特征，后期表现为皮质和皮质下混合性痴呆。 认知障碍在亨廷顿病的早期即可出现。开始表现为日常生活和工作中的 记忆和计算能力下降，患者记住新信息仅有轻度损害，但信息作修饰以便 有效储存有明显困难，回忆也有显著缺陷。由于词的流利性、视空间功能 及对社会和人际关系的判断能力下降，病人变的比较混乱，出现人格的改 变。 言语的改变，包括口语流利性测验不良，轻度找词困难和构音障碍。口 语流利性损害是亨廷顿病最早能计量查出的认知功能不正常之一。在病的 中期和晚期，患者不能完成需要组织、连续和语言学精心加工的语言测 验，也不能完成需回忆不常用词的命名测试。但这些测试还需要记忆和认 识能力，超出了语言范围。没有典型的错语和失语症，但构音和韵律障碍 为本病患者的突出特征。舞蹈样运动障碍常可累及舌和唇，破坏了发音的 韵律和敏捷性，妨碍了言语的量、速度、节律和短语的长度，使口语呈现 一种暴发性质。由于患者仍保留词的识别记忆及对手的识别和对物的命名 能力，亨廷顿病患者能继续与人交流。 随病情发展，集中力和判断力进行性受损。患者缺乏启动解决问题的行 为。在需要和连续安排信息的作业上感到特别困难。视空间能力下 file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html（第 5／11 页）[2008-4-27 17:05:21] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html 降，对结构的判断有困难。在需要连续安排运动的额叶系统测验上,如手 的连续变换动作有困难。 3.精神障碍 首先出现的精神状态变化为人格行为改变，包括焦虑、紧 张、兴奋易怒、或闷闷不乐、或不整洁以及兴趣减退，出现反社会行为、 精神分裂症、偏执狂和幻觉。情感障碍是最多见的精神症状，且多出现在 运动障碍发生之前。由于情感障碍出现在患者的运动障碍出现之前，或了 解其家族疾病特点之前，所以不是反应性障碍。此外抑郁症状的发生率也 很高，对患者的重度抑郁症状如能早期发现并及时治疗，可预防自杀。亨 廷顿病患者的神经和精神性障碍进行性衰退，最后患者处于呆傻、缄默状 态。 4.青少年型Huntington舞蹈病 在儿童及青少年期起病，20岁前起病约 10%，年龄小于4岁起病约5%。临床表现与成人HD不同，病程进展较快， 肌张力障碍是突出表现，常以强直替代舞蹈样运动。尚可见Parkinson综合 征、小脑性共济失调、眼球运动异常、肌阵挛及癫痫发作等，可出现精神 衰退及行为异常，部分患者表现运动过度。少数病例运动症状不典型 (Westphal变异型)，表现进行性肌强直和运动减少，舞蹈-手足徐动样症状 不明显，多见于儿童期或20岁以前发病者。癫痫和小脑性共济失调也是青 少年型常见特点，伴痴呆和家族史可提示诊断。 并发症：文献报道HD可合并其他疾病，个别患者可发生癫痫、遗传性共 济失调和偏头痛等。Becker(1953)、Doll等(1922)、Pearson等(1954)、 Mackey(1906)、Bruym(1970)分别报道本病合并进行性肌营养不良、红细胞 增多症、神经纤维瘤病、畸形性骨炎(Paget病)和远端型(手足)神经源性肌 萎缩等。Schroeder(1931)和Haberlandt(1961)等报道本病合并肌萎缩侧索硬 化症。 file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html（第 6／11 页）[2008-4-27 17:05:21] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html 实验室检查：脑脊液可发现γ-氨基丁酸水平下降。 其他辅助检查： 1.遗传学检测 是确诊重要手段，PCR法检测IT5基因中CAG重复拷贝 数，正常人不超过38个拷贝，患者在39个以上，至今未发现重叠现象，阳 性率高，只需检测患者本人，可作到疾病症状前诊断和产前诊断等。 2.脑电图 可有弥漫性异常，无特异性。主要为低波幅快波，尤其额叶明 显，异常率占88.9%。α活动减少或无，波幅降低。视觉诱发电位波幅降 低，但首波部分潜伏期正常。患者P100不正常，检测P300可能作为本病早 期智能障碍的客观指标。 3.影像学检查 头部CT或MRI对于诊断亨廷顿病具有重要的临床价值， 典型的影像学特点是双侧尾状核萎缩，导致侧脑室额角外侧面向外膨起。 SPECT检查发现尾状核和豆状核区血流明显下降，额叶和顶叶血流也有下 降，与患者这些部位的病理改变有关。PET表现尾状核区葡萄糖代谢明显 降低，尾状核区的代谢活性下降可出现在尾状核萎缩前。 诊断：亨廷顿病的临床诊断是： 1.典型HD的家族史。 2.非其他因素导致的进行性运动异常伴舞蹈和僵直。 3.非其他因素导致的精神障碍伴随进行性痴呆。 影像学检查发现对称性尾状核萎缩可以进一步支持亨廷顿病的诊断。在 有症状的亨廷顿病患者中，已知左旋多巴可以使舞蹈样动作增加，左旋多 巴可引起舞蹈样动作的患者比不引起舞蹈样动作者更可能发生本病，可以 诱发处于亚临床状态的患者出现临床表现，用于早期诊断，该试验存在一 定的假阴性反应，阴性结果不能完全除外发病的可能性。PET检查发现尾 状核部位的葡萄糖代谢减低，也可以出现在亚临床状态的患者，可用作超 file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html（第 7／11 页）[2008-4-27 17:05:21] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html 早期诊断。在亚临床患者如果基因检查发现亨廷素基因(TT15)三核苷酸串 联重复序列异常扩展超过40可以进一步确定诊断。由于亨廷顿病具有完全 外显的常染色体显性遗传特点，因此亨廷顿病的早期基因诊断具有重要意 义，为产前诊断和遗传咨询提供可靠的依据。 鉴别诊断：多数亨廷顿病患者有家族史，但通过基因检查手段也发现一些 散发患者，所以需与其他类型的遗传性和散发性舞蹈病进行鉴别。在家族 性疾病中齿状核-红核-苍白球-丘脑下核萎缩、良性遗传性舞蹈病和家族 性棘红细胞增多症具有类似的临床特点。散发性舞蹈病主要包括药物性、 妊娠性、血管疾病、甲状腺功能亢进型、系统性红斑狼疮、狼疮抗凝固综 合征、红细胞增多症、艾滋病和风湿性舞蹈病。对患者进行详细的临床检 查和必要的辅助检查有助于亨廷顿病的鉴别诊断。 1.良性家族性舞蹈症 一种常染色体显性、隐性和性连锁的中枢神经系统 疾病，分为婴儿早期、儿童期和少年早期三种类型，典型临床症状为非进 行性的舞蹈表现，和亨廷顿病不同之处在于智能和精神均正常，影像学检 查均无明显异常改变，基因检查发现早期发病者的基因位于常染色体14p 可以采用多巴胺受体拮抗药进行治疗，近来此病是否为一个独立的疾病还 是一个疾病综合征受到疑问。 2.风湿性舞蹈病 一种散发的良性自限性疾病，病理改变主要表现为基底 核炎性病变，主要发病时间在5～15岁，11岁后女性较多。起病多有精神 异常，而后隐匿出现不自主的运动，多涉及面部，可伴有构音障碍和吞咽 困难，不自主运动更为唐突、暴发，跳动样和抽动样，与亨廷顿病的舞蹈 样运动、非刻板模式不同，有些儿童出现肌张力低下，痴呆则罕见。首次 发病后持续时间不超过6个月，但25%的患者在发病2年后有复发。部分患 者可以伴随出现风湿热、心肌炎和关节炎，血沉快或抗链球菌溶血 亲“O”滴度可增高。影像学检查无异常改变。早期可以应用青霉素和激 file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html（第 8／11 页）[2008-4-27 17:05:21] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html 素治疗治疗，但不能缩短舞蹈病的自然病程。 3.神经棘红细胞病 一种伴随中枢神经系统和周围神经损害的隐性遗传性 疾病，其特征为进行性神经退行性变，伴舞蹈样动作及棘形红细胞增多。 根据遗传方式分为常染色体隐性或显性遗传的舞蹈病-棘形红细胞增多 症，以及 X-连锁Mcleod综合征两种类型。临床表现与亨廷顿病有许多共 同特点。此症多于15～35岁、以肢体和躯干的舞蹈以及口面运动障碍开始 发病，也可以出现肌张力不全和帕金森综合征的表现，常合并周围神经 病。运动障碍持续进行导致病残，于50～70岁死亡。患者可以出现严重的 行为障碍和情绪改变，但痴呆不明显。头颅CT检查显示纹状体萎缩，特 别是尾状核头部萎缩最明显。血涂片检查发现外周血的红细胞为棘红细 胞。血清肌酸磷酸激酶和乳酸脱氢酶含量可增高。肌电图和肌肉活检有神 经原性肌萎缩。神经病理检查和亨廷顿病相似，尾状核和壳核萎缩，小细 胞消失、大神经元保存，但没有泛素和亨廷素阳性的神经细胞核内包涵 体。临床上，神经棘红细胞增多症与亨廷顿病的区别是：隐性遗传、无明 显痴呆、有周围神经病和神经元性肌萎缩、棘红细胞增多、病理改变没有 亨廷素阳性的神经细胞核内包涵体。 4.其他类型的舞蹈病 药物性迟发性运动障碍出现在精神病患者长期应用 精神阻滞药后，最显著的动作累及口和舌，但手、腿、躯干和呼吸肌也可 发生舞蹈手足徐动症，智能障碍仅出现在部分患者的晚期。此病的诊断主 要依靠长期应用精神阻滞药的药物史。妊娠性、血管疾病、甲状腺功能亢 进、系统性红斑狼疮、狼疮抗凝固综合征、红细胞增多症可以出现舞蹈症 表现，这些疾病均存在相应的内科表现，注意观察相关的内科症状其鉴别 诊断不困难。 治疗：目前没有任何药物可以改变亨廷顿病的自然病程，但可以采取措施 file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html（第 9／11 页）[2008-4-27 17:05:21] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html 改善临床症状、减少舞蹈样动作。治疗集中在对心理与神经征候两方面的 症状治疗，同时进行必要的支持治疗。要让患者及可能得病者树立信心， 相互帮助，建成富有乐观主义的家庭。 亨廷顿病患者脑内γ-氨酪酸(GABA)减少，胆碱能活动受抑制，而多巴 胺活动过度，可选用对抗多巴胺能药物或多巴胺受体抑制剂。 1.对抗多巴胺能药物或多巴胺受体抑制剂 丁酰苯类药物中的氟哌啶醇和 吩噻嗪类药物氯丙嗪、奋乃静等是主要治疗药物，可以阻滞多巴胺受体。 苯酰胺类药物如硫必利(泰必利)有抗多巴胺能的作用，3次/d，100mg/次。 2.提高胆碱的含量 毒扁豆硷抑制中枢胆碱酯酶的活性，阻止胆碱的降 解，可改善舞蹈样运动。 3.增加中枢神经系统的γ-氨酪酸(GABA)含量 异烟肼是γ-氨基丁酸转 移酶的抑制剂，可能使中枢的γ-氨酪酸(GABA)含量升高，使有些患者有 轻到中度的进步。一般剂量为10～20mg/kg，每一疗程用药时间4个月～1 年；同时应用维生素B6效果更好。 4.痴呆症状治疗 目前还没有很好的药物。但精神症状通过药物治疗可以 获得改善。可用阿米替林、多塞平(多虑平)改善患者的抑郁症状。对暴躁 和愤怒暴发时可用氟哌啶醇和碳酸锂联合治疗。 5.神经细胞移植或胚胎纹状体组织的移植 尚处于探索之中，是否有效还 不能确定。 6.其他治疗 可配合应用神经系统促代谢药物、维生素类和能量合剂等。 抗自由基治疗、抗氧化和抗细胞兴奋毒性治疗可能也具有一定的疗效。此 外加强肢体功能训练和进行心理治疗也可以获得良好的疗效。 预后：本病通常持续10～20年，病后15～16年死亡，女性患者病程较长。 预防：尚无阻止或延迟HD发展的方法，可对心理与神经两方面的症状同 file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html（第 10／11 页）[2008-4-27 17:05:21] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html 时进行必要的支持治疗。要帮助患者及家族中其他可能得病者树立信心， 相互帮助，建成富有乐观主义的家庭。对于自理生活困难者，加强， 注意营养，防止压疮等并发症。 file:///C|/html/神经内科/亨廷顿病.html（第 11／11 页）[2008-4-27 17:05:21] C D D C D D C D D C D D