同型胱氨酸尿症

file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html 疾病名：同型胱氨酸尿症 英文名：homocystinuria 缩写： 别名：高胱氨酸尿症；假性Marfan综合征 ICD号：E72.8 分类：神经内科 概述：同型胱氨酸尿症(homocystinuria)又称高胱氨酸尿症，是蛋氨酸代谢 过程中由于酶缺陷，蛋氨酸代谢紊乱而致疾病。是一种含硫氨基酸的先天 性代谢障碍性疾病，主要临床表现是多发性血栓形成、智力不全、晶体异 位和指(趾)过长等。 根据生化缺陷的部分，可分为4型：胱硫醚β-合成酶缺乏型(简称“合成 酶型”)最常见，是由同型胱氨酸尿变为胱氨酸的途径受到阻滞。胱硫醚合 成酶吡哆醛代谢缺陷型(简称“辅酶型”)因辅酶代谢缺陷，影响胱硫醚合 成。5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏型(简称“甲基转移酶 型”)是同型半胱氨酸变为蛋氨酸的代谢途径发生紊乱。N5，10-甲烯四氢叶 酸还原酶缺乏型(简称“还原酶型”)，此酶缺乏时，同型半胱氨酸的甲基 化作用不全。 流行病学：Carson及Waismarl等(1962)最早。本病多于出生后5～9个月 起病。晶体脱位多在10岁左右才发生。在青春期，所有病人在青少年期都 可出现骨质疏松。氨基酸代谢病的发生率差异很大，有文献报告同型 胱氨酸尿症发病率为2.5/10万～5/10万活婴。 病因：同型胱氨酸尿症为常染色体遗传性代谢性疾病，突变基因可能位于2 号染色体短臂。系由含硫氨基酸(蛋氨酸、胱氨酸)降解代谢障碍而致病。 发病机制：蛋氨酸为一种必需氨基酸，其主要转换途径是把分子中的硫转 移给L-同型半胱氨酸，再进一步转化为胱氨酸。(Lalonge等，1994)在该病 file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html（第 1／8 页）[2008-4-27 17:06:22] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html 患者中的SLC3A1。基因中检测到一个半胱氨酸，467位至苏氨酸的突变，此 突变基因能诱导氨基酸转运活性几乎完全消失。 现已发现在这种转化过程中，有多种酶的缺陷能引起某些氨基酸沉积于 细胞内，同时伴有血清中其他氨基酸浓度升高。同样，这种酶缺陷也可影 响到同型半胱氨酸再甲基化转化为蛋氨酸。蛋氨酸转化到同型半胱氨酸的 第一步是形成S-腺苷酰蛋氨酸。该反应受甲硫氨酸腺苷酰转移酶催化。正 常时，ATP分子的腺苷酰被转移到蛋氨酸上，形成腺苷基蛋氨酸，这样以 后就能参与几种转甲基反应。在正常人细胞内，S-腺苷基蛋氨酸转甲基形 成S-腺苷基同型半胱氨酸，后者可很快水解，并可与丝氨酸合成胱硫醚， 其间经过一步转硫反应也可再甲基化而形成蛋氨酸或氧化为同型胱氨酸。 蛋氨酸代谢开始两步反应受阻滞，可导致同型半胱氨酸沉积于组织中，同 时尿和血清中的浓度也升高，蛋氨酸约占饮食蛋白中氨基酸的2.5%，在体 内一部分合成组织蛋白，主要部分转化为胱氨酸、同型胱氨酸及其他衍生 物(图1)。 file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html（第 2／8 页）[2008-4-27 17:06:22] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html 同型胱氨酸尿症根据其生化缺陷不同可分3型： 1.胱硫醚合成酶缺乏型 简称合成酶型。此型最多见。由于从同型半胱氨 酸转化为胱硫醚的代谢途径发生阻滞，因而血和尿中同型胱氨酸和蛋氨酸 浓度都增多。蛋氨酸经中间代谢产物S-腺苷基蛋氨酸和S-腺苷基同型半胱 氨酸转化为同型半胱氨酸，后者可被氧化成同型胱氨酸或丝氨酸并结合成 file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html（第 3／8 页）[2008-4-27 17:06:22] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html 胱硫醚。形成胱硫醚的反应受胱硫醚合成酶催化，该酶需维生素B6作为辅 酶。因此，部分病例使用大剂量维生素B6治疗有效。 2.甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏型 简称甲基转移酶型。此 型病人的甲基转移酶酶蛋白本身的活性并未降低，而有辅酶(维生素B12)缺 陷。正常时，同型胱氨酸经过甲基化作用可形成蛋氨酸，这种转化是在甲 基转移酶催化下进行的，所需辅酶是维生素B12的活化型，即甲基维生素 B12。本型是由于体内维生素B12代谢异常，不能将体内吸收的维生素B12在 细胞内转化为活性型的有辅酶功能的维生素B12所致。 3.N5，10-甲烯四氢叶酸还原酶缺乏型 简称还原酶型，此型的功能是催 化 N5，10-甲烯四氢叶酸还原为N5-甲基四氢叶酸。后者可为同型胱氨酸经 甲基化而转变为蛋氨酸的反应中提供甲基。该酶缺乏时，不能形成足够的 N5-甲基四氢叶酸，所以可引起同型胱氨酸甲基化不足而沉积于体内，同时 出现同型胱氨酸尿症。 正常时，胱硫醚合成酶存在于肝和脑组织内。此种酶缺乏时，酶活性只 有正常的1%～2%。由于同型胱氨酸不能形成胱硫醚，所以血中的同型胱氨 酸和蛋氨酸都增多，尿中也可排出大量的同型胱氨酸和一定量的蛋氨酸。 甲基转移酶缺乏引起的同型胱氨酸尿症，血浆中甲基B12减少，血和尿中 同型胱氨酸和甲基丙二酸都增多，血中蛋氨酸不增高，甚至可以减少，这 也是与胱硫醚合成酶缺乏型的主要不同之处。血和尿中胱硫醚增多，血中 叶酸也增多。 病理改变表现：各种器官内的血管(动脉和静脉)都表现为血管内膜纤维 化、增生、弹力纤维破坏和管腔狭窄或闭塞。主动脉有缩窄或扩张所致的 主动脉瓣关闭不全。大血管中层变薄，动脉和静脉有血栓形成。脑白质内 file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html（第 4／8 页）[2008-4-27 17:06:22] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html 有多灶性脱髓鞘性变、血管损害、多发性栓塞灶形成脑软化及海绵样变 性。硬脑膜窦可见有血栓形成。于脑实质内还可见神经元丧失。本病代谢 障碍与血栓形成，可能与高浓度的同型胱氨酸能激活凝血因子或改变蛋白 多糖的结构有关。肝内可见有脂肪变性，伴有粗大的线粒体及多泡性小 体。肾内可见有上皮细胞肿胀。横纹肌显示有局灶性碎片形成“Z”带破 坏及肌丝结构紊乱。眼内组织最常见的改变是有小带状异常。骨骼改变为 骨形成不良的骨质疏松。 临床表现： 1.胱硫醚合成酶缺乏型(经典型) (1)病人典型的骨骼表现是高个的纤弱体型、肢体细长、蜘蛛样细长指 趾、肌肉细弱、弓形足、脊柱侧凸及后凸等，毛发淡黄、稀少和质脆，皮 肤常见面颊发红，有网状青斑，可出现一侧或双侧眼球晶状体移位，通常 为向下移位，智力发育迟滞等。 (2)轻度精神衰退是惟一的神经系统异常，是本病与Marfan综合征的鉴别 点，后者智力不受损害。可因血小板异常促进凝血及脑动脉血栓形成，脑 梗死显然与血栓形成性和栓塞性动脉闭塞有关。疾病晚期可出现冠状动 脉、脑动脉及肾动脉增厚和纤维变性，有的病人青春期可死于冠状动脉闭 塞，心肌病变可成为脑动脉的栓子来源，引起偏瘫和失语等。 (3)血液、脑脊液和尿液中高胱氨酸(homocystine)增高，是遗传性胱硫醚 合成酶缺乏导致胱硫醚合成不足，血浆蛋氨酸水平升高。 2.5N-甲基四氢叶酸(MTHF)-高半胱氨酸甲基转移酶缺乏型 表现为智力障 碍，Marfan病的骨骼异常，眼部无晶状体移位，侧视时出现眼震，上肢辨 距不良，偶有癫痫发作、血小板减少及氮质血症等。 3.5,10N-甲烯四氢叶酸还原酶(5,10N-methylidynel-netetrahydrofolatase)缺乏 型 除骨骼异常和眼症状，可见近端肌力减弱、肌病样步态、多发性脑梗 file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html（第 5／8 页）[2008-4-27 17:06:22] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html 死、痴呆、痫性发作及多发性神经病等，多发性神经病可能与叶酸缺乏有 关。此型与氰钴胺还原酶缺乏型的症状相对较轻，存活时间较长。 并发症：病人可有弓形足、脊柱侧凸及后凸等，毛发淡黄、稀少和质脆。 同型胱氨酸尿症发生脑梗死者可有偏瘫、失语和抽搐。胱硫醚合成酶缺乏 型病人青春期可死于冠状动脉闭塞。 实验室检查： 1.血和尿中同型胱氨酸过高。 2.合成酶缺乏型血中蛋氨酸升高。 3.转移酶缺乏型和还原酶缺乏型血、尿中胱硫醚增多。 4.有巨幼红细胞性贫血。 5.转移酶缺乏型血中叶酸升高。 其他辅助检查： 1.X线检查 表现为骨质疏松，远端骨骺和干骺端增粗，长管骨细长，尺 桡骨远端出现骨刺，腕骨增大，长细肢畸形，易于弯曲或骨折。脊柱侧突 和后突，椎体呈鱼椎状变形。鸡胸或漏斗状胸。 2.血管钙化，血管造影血管内膜呈条纹波浪状外观，体循环和肺血管阻塞 (血栓形成和栓塞)。 诊断：根据临床特征，怀疑本病者，需依靠化验检查确诊。尿中同型胱氨 酸增多。本实验阳性证明尿中有过量的二硫化物(如含硫氨基酸)。假阳性 者可见尿中有大量的青霉胺、胱氨酸、丙酮、谷胱甘肽等。可用肝活检和 培养的皮肤成纤维细胞以测定酶的活性。 新生儿筛选试验在生后第4天即可进行，其是测定尿中同型胱氨酸和 血中蛋氨酸。杂合子诊断方法是测定肝或淋巴细胞的酶活性。 产前检查，可以通过培养羊水细胞以测定胱硫醚合成酶的活性，近年来 也能测定甲基转移酶的活性，从而可以诊断出甲基转移酶缺乏型病例。 file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html（第 6／8 页）[2008-4-27 17:06:22] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html 鉴别诊断：本病应与其他含硫氨基酸代谢病鉴别。 1.胱硫醚尿症(cystathioninuria) 由Harris等(1959)首先报告，是胱硫醚酶缺 陷所致。表现为精神发育迟滞、行为异常、骨骼畸形(肢端肥大)、血小板 减少及代谢性酸中毒，尿中排出大量胱硫醚。有的患者可不出现神经系统 症状，智力发育正常。本病应用大量维生素B6治疗可获得较好疗效。 2.高蛋氨酸血症(hypermethioninemia) Perry等(1965)首先描述，代谢缺陷 可能系由于蛋氨酸腺苷转移酶活性缺乏。常发生在同一家族，婴儿出生2个 月内出现易激惹、躁动，并逐渐出现嗜睡、痫性发作，体表常有煮卷心菜 气味，血及尿中蛋氨酸显著增高，也可出现其他类型的含硫氨基酸，患儿 通常存活2～3个月，多死于出血性并发症。 3.蛋氨酸吸收不良综合征 也称干蛇麻尿症(oasthouse disease)，Smith和 Strang(1958)首先报道，代谢缺陷是肠道内蛋氨酸转移功能障碍，也可影响 其他氨基酸代谢。常在婴儿期起病，智能发育迟滞，全身毛发纤细色淡， 伴发作性呼吸加快、发热及痫性发作，可有全身伸直性痉挛状态。尿中有 干芹菜或熬糖的特殊气味，色谱法为大量γ-羟基丁酸及多种氨基酸， 粪便中有大量蛋氨酸。治疗主要是限制蛋氨酸摄入的饮食疗法。 4.胱甘肽尿症、半胱氨酸肽尿症、β-巯基乳酸-二硫化物半胱氨酸尿症 (β-mercaptolactate-disulfide-cysteinuria) 均为罕见的含硫氨基酸代谢缺陷， 主要表现为精神发育迟滞及其他神经系统症状。治疗以限制相应的饮食摄 入为主。 治疗： 1.严格限制食物中蛋氨酸的摄入量，采用低蛋氨酸膳食，有报告自新生儿 期限制蛋白摄入，有时智力可达到与正常儿相近的水平。可服用大剂量维 生素B6，250～500mg/d，因其是胱硫醚合成酶的辅酶(cystathionine file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html（第 7／8 页）[2008-4-27 17:06:22] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html synthetase coenzyme)，可减少高胱氨酸的分泌，对缓解神经系统症状如智力 好转等有一定作用。如发生血管病变，抗凝剂可阻止血管进一步闭塞。 2.5-N-甲基四氢叶酸(MTHF)-高半胱氨酸甲基转移酶缺乏型或氰钴胺还原 酶缺乏型可用维生素B12治疗，甲烯四氢叶酸还原酶缺乏型可试用叶酸治 疗，用药后虽尿中高胱氨酸排出减少，但临床症状不见改善。发生脑梗死 应对症治疗。 预后：合成酶缺乏型预后较差，若不经治疗，多于20～30岁死于血管并发 症。少数甲基转移酶缺乏型，可早期死于反复感染。还原酶缺乏型可存活 到成人。 预防： 1.遗传病的预防 开展婚姻和生育指导，努力降低人群中遗传病发生率， 提高人口素质。 2.纠正代谢紊乱 这是目前治疗遗传性代谢病的最主要方法。 (1)饮食控制(禁其所忌)：当代谢异常造成机体某些必需物质缺乏时，通 过饮食加以补充；而当代谢物质发生贮积时，则限制此代谢物或其前身物 质的摄入，来维持平衡。 (2)产物替代：当重要的酶促反应产物不足而致病时，可直接补充相应的 必需的终产物。 (3)酶替代疗法：直接给酶缺陷患者提供相应的正常的酶。 file:///C|/html/神经内科/同型胱氨酸尿症.html（第 8／8 页）[2008-4-27 17:06:22] C D D C D D C D D C D D