兰伯特-伊顿综合征

file:///C|/html/神经内科/兰伯特-伊顿综合征.html 疾病名：兰伯特-伊顿综合征 英文名：Lambert-Eaton syndrome 缩写： 别名：Lambert-Eaton综合征；肌无力样综合征；兰伯特-伊顿综合症；朗-伊二氏综 合征；类重症肌无力综合征 ICD号：G70.8 分类：神经内科 概述：兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)也称肌无力样综合征，是特殊 类型肌无力和累及胆碱能突触的自身免疫病。由Lambert、Eaton和Rooke(1956)首先 描述，该病特征是肢体近端肌群无力和易疲劳，患肌短暂用力收缩后肌力反而增 强，持续收缩后呈病态疲劳。 兰伯特-伊顿综合征是一种神经-肌肉接头处传递障碍性疾病，是由抗P/Q型电压 门控制性钙离子通道(P/Q-type VGCC)抗体使突触前膜钙离子通道丧失，使乙酰胆 碱在突触前膜释放最小释放单位的数量减少而致肌无力。 肌电图检查现为特征性的变化，主要所见是：低频超强重复电刺激神经可见 相应静止肌肉诱发动作电位的波幅递减；当用与自然发生相似的频率超强重复电 刺激时，或经一短时间大力收缩后，可见其波幅递增。 Lambert-Eaton综合征是自身免疫性疾病。小细胞肺癌与肌无力综合征常相并存。 有时典型的Lambert-Eaton综合征可在肺癌的X线表现之前4年出现。他在小细胞肺 癌中的发生率为3%。癌性Lambert-Eaton综合征的患病率为非癌性Lambert-Eaton综 合征者的2倍。 流行病学：目前国内尚未查到权威性的较全面的发病率统计学资料。Lambert- Eaton综合征多于50～70岁发病，男女之比5∶1。约60%患者合并小细胞肺癌，也 见于乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、直肠癌、淋巴瘤、急性白血病、网织细胞 肉瘤等，个别合并胸腺瘤。另据文献报道，在Lambert-Eaton综合征患者中，15%有 甲状腺疾病病史，10%有白斑病史。 病因：兰伯特-伊顿综合征是特殊类型肌无力和累及胆碱能突触的自身免疫病。病 file:///C|/html/神经内科/兰伯特-伊顿综合征.html（第 1／6 页）[2008-4-27 17:05:43] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/兰伯特-伊顿综合征.html 人有NMJ突触前膜与Ach释放有关的抗原决定簇IgG自身抗体，该抗体直接作用于 周围神经末梢突触前膜Ach释放部位，以及电压门控性钙通道，阻滞钙离子传递， 产生NMJ传递障碍，推测自身抗原可能为电压门控性Ca2 通道复合物(voltage-gated Ca2 channel complex)组成部分。 发病机制：癌性兰伯特-伊顿综合征病人自身免疫应答主要针对肿瘤细胞抗原决定 簇，后者与突触前膜某些抗原决定簇有交叉免疫性，当免疫活性细胞遇到具有特 殊HLA抗原癌细胞相关抗原决定簇时，通过分子模拟机制启动免疫应答。从肺癌 中获得的细胞株显示钙通道蛋白有活化抗原，推测肿瘤细胞存在相应抗体，将患 者IgG注入小鼠体内，Ach释放减少，超微结构观察发现Ach释放区域功能紊乱。 非癌性Lambert-Eaton综合征自身免疫机制不清，该综合征病人HLA-B8出现率 (62%)明显高于对照组(19%)，非癌性肌无力样综合征组(73%)高于癌性肌无力样综 合征组(50%)。Lennon等对64例非癌性肌无力样综合征患者调查发现，45%的患者 有一种或多种器官(如甲状腺、胃或骨骼肌)特异性自身抗体。 病理改变：病人肌活检显示靶纤维轻度增加，非特异性Ⅱ型肌纤维萎缩，萎缩 肌纤维未见群组化现象。电镜显示突触后膜皱褶和二级突触间隙面积增加，Ach囊 泡及受体数目正常，神经末梢无变性。定量冷冻刻蚀电镜研究发现，病人Ach释放 部位面积缩小，突触前膜单位面积和Ach释放部位单位面积膜内大颗粒数减少，排 列不正常的膜内大颗粒丛集数增加，为本综合征最小Ach释放单位释放量减少提供 形态学依据。 临床表现： 1.几乎总是成年起病，男女之比5∶1。据报道最年轻的1例为9岁女孩，未发现肿 瘤。通常亚急性起病，病程进展可不同，常在发现肿瘤前数月至数年出现肌无力 和易疲劳。患肌分布与重症肌无力(MG)不同，以四肢骨骼肌为主，躯干肌、骨盆 带及下肢肌、肩胛带等症状尤明显，症状下肢重于上肢，近端重于远端，表现鸭 步或摇摆步态。常合并四肢腱反射减弱或消失，腱反射可在相应肌肉短期大力收 缩后短暂恢复，合并癌性多发性神经病(carcinomatous polyneuropathy)可出现腱反 射消失，肿瘤可引起其他神经系统表现，如多发性肌炎、皮肌炎、多灶性白质脑 file:///C|/html/神经内科/兰伯特-伊顿综合征.html（第 2／6 页）[2008-4-27 17:05:43] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/兰伯特-伊顿综合征.html 病及小脑变性等。部分病人主诉肌痛，以股部肌肉明显，无肌束颤动。 2.首发症状常表现起立、上楼及步行困难，肩部肌肉较晚波及。脑神经支配肌如 眼外肌和咽喉肌受累可出现上睑下垂、复视、构音障碍及吞咽困难等，较少见且 受累程度较轻。约62%的病人起病即下肢无力，约18%有肌痛或僵直，呼吸肌力弱 需人工呼吸，不常见。症状进行性加重，患者用力跺脚后可出现类似MG肌无力加 重，但前几次收缩时肌力可暂时增强，也可检查手握力和髂腰肌肌力证明。可有 感觉异常、关节炎样疼痛。约半数以上病人出现自主神经症状，最常见唾液分泌 减少引起口干，阳痿、便秘、排尿困难、泪液和汗液分泌减少、直立性低血压、 瞳孔反射异常等。症状出现顺序通常为下肢无力、自主神经障碍、上肢无力、脑 神经支配肌无力、肌痛及僵直等。 3.癌性与非癌性兰伯特-伊顿综合征临床表现相似 (1)癌性兰伯特-伊顿综合征：男性患者居多，约2/3患者伴癌肿，约60%患者合并 小细胞肺癌，也见于乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、直肠癌、淋巴瘤、急性白 血病、网织细胞肉瘤等，个别合并胸腺瘤；多在60～70岁发病，很少40岁前发病， 典型呈急性进行性病程，肌无力常出现于发现恶性肿瘤前数月至数年，患者常因 肿瘤本身在数月至数年内死亡；本病可见于儿童，通常与肿瘤无关。 (2)非癌性兰伯特-伊顿综合征：另1/3患者未发现肿瘤，多伴其他自身免疫性疾 病，如恶性贫血、甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进、干燥(sjögren)综合征、类风 湿性关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃、乳糜泻、牛皮癣、溃疡性结肠炎、少年型 糖尿病和重症肌无力等，还有伴亚急性小脑变性的报道。 并发症：癌性肌无力样综合征与非癌性肌无力样综合征，均可能累及到体内许多 组织和器官，可有相应的肿瘤和免疫性疾病相关临床表现，如肺部症状与体征、 关节炎、皮疹、内分泌功能紊乱、口干、括约肌障碍、阳痿、直立性低血压，偶 也有肾上腺-神经功能障碍等。 检查： 1.腾龙喜试验、新斯的明试验有时呈阳性反应，但远不如重症肌无力(MG)病人 敏感。 file:///C|/html/神经内科/兰伯特-伊顿综合征.html（第 3／6 页）[2008-4-27 17:05:43] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/兰伯特-伊顿综合征.html 2.本病患者血清乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)水平不增高，个别可合并上睑下垂 及AchR-Ab阳性。约34%的肌无力样综合征病人有器官特异性抗体和免疫球蛋白异 常(如IgGK副蛋白)。 3.血清肌酶谱多正常。 4.测量125I-conotoxin标记电压门控性钙通道抗体有实用价值，肌无力样综合征P/ Q型钙通道结合抗体血清学试验阳性率约95%，重症肌无力(MG)≤5%，有助于鉴 别。 其他辅助检查： 1.神经电生理检查 (1)低频(＜10Hz)重复电刺激波幅变化不大，肌肉复合动作电位可下降；高频(20 ～50Hz)重复电刺激后肌肉产生强烈自主收缩(持续15s或更长)，动作电位波幅明显 增加(增量反应)，增高2～20倍(波幅增高200%以上为阳性)。神经重复电刺激恰与 重症肌无力(MG)表现相反，是促使钙离子流入神经末梢促进Ach单位性释放所 致。 (2)大力收缩15s后，如波幅增高超过25%应高度怀疑本病，超过100%可确诊。针 极EMG可见小的多相运动单位电位数目增加及波幅变异，单个肌肉诱发复合动作 电位波幅明显降低，单纤维肌电图显示如MG的颤搐(twitch)增加。 (3)兰伯特-伊顿综合征周围神经无异常，神经单一刺激可产生一个低波幅肌肉动 作电位，重症肌无力(MG)病人则正常或接近正常。 2.本病患者HLA-B8和-DR3单体型增加，类似其他自身免疫病。 3.本病肌活检如重症肌无力(MG)所见，为正常或轻微非特异性变化。 诊断：根据中老年男性肺癌病人出现肢体近端对称性肌无力或易疲劳，加之口 干、括约肌功能障碍、肌痛和腱反射减弱，患肌用力收缩后肌力短暂增强，持续 收缩后呈病态疲劳，腾龙喜试验不敏感，血清AchR-Ab阴性，肌电图高频神经重 复电刺激呈特异性反应，抗胆碱酯酶药不敏感，通常可诊断Lambert-Eaton综合 征。 鉴别诊断：本病临床上应注意与MG鉴别(表1)。 file:///C|/html/神经内科/兰伯特-伊顿综合征.html（第 4／6 页）[2008-4-27 17:05:43] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/兰伯特-伊顿综合征.html 兰伯特-伊顿综合征病人偶见血清AchR-Ab增高，提示可能合并MG。多发性肌炎 及癔症性瘫痪病人在鼓励下连续自主收缩运动可很好完成，应注意鉴别。关节炎 病人因疼痛刚开始活动时运动受阻，连续活动后可减轻。应与其他表现肌无力的 亚急性进行性神经肌肉疾病，如Guillain-Barré综合征、腰骶神经丛病及多发性神 经根病等鉴别，这些疾病均为脱髓鞘性或轴索性神经病，针极肌电图呈失神经表 现有鉴别价值。 治疗： 1.治疗原发病 兰伯特-伊顿综合征诊断即意味潜在肿瘤，尤其小细胞肺癌，一旦 发现原发性肿瘤应进行病因治疗如手术、深部放疗及化疗等，缓解肿瘤症状，并 可能改善神经系统症状。手术切除肺癌即使对原发病无补，但常可改善肌无力症 状。若无合并肿瘤证据应随访3年以上，定期复查，给予泼尼松80mg隔天口服，硫 唑嘌呤2～3mg/(kg·d)口服，症状好转或缓解后泼尼松应减量。因肿瘤可能很小， 甚至尸检也不能发现。有的作者在非肿瘤病人经反复血浆交换疗法、泼尼松与硫 唑嘌呤联合应用，取得很好疗效，但血浆交换疗效是暂时的。 2.药物治疗 (1)3，4-二氨基吡啶(3，4-diaminopyridine)：可增加NMJ突触前膜Ach释放，剂量 10～20mg/d，分4～5次口服。可与嗅吡斯的明(吡啶斯的明)合用，副作用小，相对 无毒性。有时服药后1h出现口周感觉异常，偶有癫痫发作及精神错乱等副作用。 file:///C|/html/神经内科/兰伯特-伊顿综合征.html（第 5／6 页）[2008-4-27 17:05:43] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/兰伯特-伊顿综合征.html (2)盐酸胍酶(guanidine hydrochloride)：增强肌力较新斯的明及嗅吡斯的明(吡啶 斯的明)有效，剂量10～30mg/(kg·d)，分4次口服。有骨髓抑制、间质性肾炎、肾 小管坏死、胃肠道障碍、心房颤动及低血压等严重副作用，应从小剂量开始，尽 早减量，监测血常规、肌酐和尿素氮等。已被3，4-二氨基吡啶取代。 (3)Streib和Rothner用泼尼松治疗本病可使患者病情长期改善，免疫球蛋白静脉滴 注也可有效。泼尼松25～60mg/d可与硫唑嘌呤2.3～2.9mg/(kg·d)隔天交替使用， 辅以免疫球蛋白静脉疗法，起效需数月至1年，肌力可完全或部分恢复。 (4)抗胆碱酯酶药嗅吡斯的明(溴化吡啶斯的明)及新斯的明等对本病无效，细胞毒 性药物应慎用。经胃肠道外给镁可阻滞Ach释放，加重肌无力，应慎用影响NMJ传 导药物，如氨基糖苷类抗生素，钙通道阻滞药如维拉帕米(异搏定)、普鲁卡因胺、 奎尼丁，β-肾上腺能阻滞药和锂等；右旋箭毒碱(d-tubocurarine)、琥珀酰胆碱 (suxamethonium)、氯化物、戈拉碘铵(三碘季铵酚)及肌松剂对本病均有不良作 用，使肌无力加重，甚至死亡。 预后：缓解肿瘤症状可改善神经系统症状。手术切除肺癌即使对原发病无补，也 可改善肌无力症状。若无合并肿瘤证据，应定期复查，随访3年以上。肌无力常出 现于发现恶性肿瘤前数月至数年，患者常因肿瘤本身在数月至数年内死亡。 预防：查找潜在的肿瘤如肺癌等，治疗原发性肿瘤可改善神经系统症状，如未发 现应定期复查。 file:///C|/html/神经内科/兰伯特-伊顿综合征.html（第 6／6 页）[2008-4-27 17:05:43] C D D C D D C D D C D D