染色体异常

file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html 疾病名：染色体异常 英文名：chromosome abnormalities 缩写： 别名：chromosomal abnormality；chromosomal anomaly；chromosome aberration；chromosome disorder；Chromosome dysgenesis；染色体病；染 色体发育不全；染色体畸变 ICD号：Q99.9 分类：神经内科 概述：染色体是组成细胞核的基本物质，是基因的载体。染色体异常 (chromosome abnormalities)也称染色体发育不全(chromosome dysgenesis)。 美籍华人蒋有兴(1956)查明人类染色体为46条，Caspersson等(1970)首次 发人类染色体显带照片。自1971年巴黎国际染色体命名会议以来，已发 现人类染色体数目异常和结构畸变3000余种，目前已确认染色体病综合征 100余种，智力低下和生长发育迟滞是染色体病的共同特征。 流行病学：最常见的染色体疾病Down综合征(Down’s syndrome)的新生 儿发病率为1/700～1/600。除Down综合征之外，13三体综合征(trisomy 13 syndrome)的活婴发病率为1/2000，女性多于男性，患儿母亲平均生育年龄 为31岁。18三体综合征(trisomy 18 syndrome)的活婴发病率为1/4000，女性 多见，患者母亲平均生育年龄为34岁。脆性X染色体综合征(fragile-X syndrome) 估计可使1/1500的男婴受累。由于女性具有两条X染色体，受累 率为50%，程度较轻。Klinefelter综合征(Klinefelter’s syndrome)的染色体表 型为XXY，仅见于男性。Turner综合征的染色体为XO(45X)型，仅见于女 性。Williams综合征的新生儿发病率为1/2万。Prader-Willi综合征的新生儿 发病率为1/2万。Rett综合征的发病率为1/1.5万～1/1万，仅见于女性。 病因：染色体是基因的载体，染色体病即染色体异常，故而导致基因表达 file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html（第 1／8 页）[2008-4-27 17:08:34] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html 异常，机体发育异常。 发病机制：染色体畸变的发病机制不明，可能由于细胞分裂后期染色体发 生不分离，或染色体在体内外各种因素影响下发生断裂和重新连接所致。 染色体病通常可分为： 1.数量畸变 包括整倍体和非整倍体畸变，染色体数目增多、减少和出现 三倍体等。 2.结构畸变 染色体缺失、易位、倒位、插入、重复和环状染色体等。又 可分为常染色体畸变，如Down(21三体)综合征、Patau(13三体)综合征和 Edward(18三体)综合征等，以及性染色体畸变，如Turner综合征(XO)和先 天性睾丸发育不全等。 最常见的染色体疾病Down综合征病理改变：患者脑重约较正常轻10%， 仅有简单的脑回结构，额叶小，颞上回皮质薄，脑白质髓鞘形成晚，皮质 神经元发育不全和分化低等。40岁以上患者可见Alzheimer病样神经原纤维 缠结及老年斑。 临床表现：Down综合征(Down’s syndrome)也称21三体综合征(trisome 21 syndrome)和先天愚型等。这是人类最常见的染色体疾病，新生儿发病率 为1/700～1/600，是精神发育迟滞最常见的原因，占严重智力发育障碍病 例的10%。 Seguin(1846)首先本病的临床表现，Langdone Down(1866)对本病作 了全面的描述，英国学者后来将本病称为Down综合征，Lejeune等(1959) 证明本病由21号染色体三倍体引起，并提倡用21三体综合征的名称，在 1970年丹佛会议上得到承认。 除Down综合征之外，其他染色体发育不全包括Patau综合征、18三体综 合征、猫叫(Criduchat)综合征、脆性X染色体综合征、环状染色体综合 file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html（第 2／8 页）[2008-4-27 17:08:34] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html 征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Colpocephaly综合征、Williams综合 征、Prader-Willi和Angelman综合征、Rett综合征等。 1.Down综合征(Down’s syndrome)的临床特征如下 (1)Down综合征患儿出生时即有某些病理特征，随年龄增长症状变得明 显。颅面部表现为圆头，低鼻梁，上颌骨发育不全可致面部扁平，嘴呈微 张状，舌体肥大有深裂，常伸出口外，故称伸舌样痴呆。内眦赘皮常遮盖 部分内眦，患者睑裂可轻微向上、向外倾斜，形成蒙古样面容。耳朵位置 低，呈卵圆形，耳垂小，可见虹膜灰-白色斑点，即布鲁什菲尔德点 (Brushfield’s spots)，囟门明显，闭合晚。 (2)患儿出生时较正常新生儿的平均身长略短，随年龄增长差异愈发明 显，成年患者身高很少超过正常10岁儿童。手呈短粗状，手掌宽，只有一 条横纹，表现为水平掌褶纹(通贯手)及其他特征性皮纹改变，如小指短而 内屈，呈单一褶纹(即第五指为两节)。肌张力减低，多数患儿3～4岁仍不 会走路。婴幼儿Moro反应迟钝或引不出，进食困难。患儿智力及精神发 育明显异常，智商IQ为20～70，平均40～50，多在Gaussian曲线以下，90% 的患儿5岁时才会说话。大多数表现沉静、温顺、易让人接近，寿命可达 40岁。 (3)有些患者可见白内障、先天性心脏病或心脏病继发脑栓塞和脑脓肿， 胃肠道异常如十二指肠狭窄等，寰枢关节不稳定，剧烈运动可导致脊髓压 迫，中幼粒细胞和淋巴细胞白血病的发生率高于常人。患者40多岁时几乎 普遍发生Alzheimer病，出现注意力不集中、寡言少语、视空间定向力差、 记忆力及判断力下降和癫痫发作等。 2.其他染色体发育不全的临床特征 (1)13三体综合征：13三体综合征(trisomy 13 syndrome)也称Patau综合征， 活婴发病率为1/2000，女性多于男性，患儿母亲平均生育年龄为31岁。 file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html（第 3／8 页）[2008-4-27 17:08:34] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html 患儿表现为小头、前额凸出、小眼、虹膜缺损、角膜浑浊、嗅觉缺失、 耳位低、唇腭裂、毛细血管瘤、多指(趾)畸形、手指弯曲、足跟后凸、右 位心、脐疝、听力缺陷、肌张力过高及严重精神发育迟滞等，患儿多死于 儿童早期。 (2)18三体综合征：18三体综合征(trisomy 18 syndrome)的活婴发病率为 1/4000，女性多见，患者母亲平均生育年龄为34岁。 患儿表现为生长迟缓、上睑下垂、眼睑畸形、耳位低、小嘴、小下颏、 皮肤斑点、示指超过中指并握紧拳头、并指(趾)畸形、摇篮底足(rocker- bottom feet)、足趾大而短、室间隔缺损、脐疝或腹股沟疝、胸骨短、小骨 盆和肌张力增高，偶有癫痫发作、严重精神发育迟滞等，常死于婴儿早 期。 (3)猫叫综合征：猫叫综合征(Criduchat syndrome)是5号染色体短臂缺失 所致。 患儿生后数周至数月出现小猫叫样哭声，严重精神发育迟滞、眼间距过 远、内眦赘皮折叠(epicanthal folds)、短头畸形、满月脸、反先天愚型样睑 裂歪曲、小颌、肌张力减退和斜视等。 (4)脆性X染色体综合征：脆性X染色体综合征(fragile-X syndrome)是X染 色体有异常易断裂的脆性部位。Martin和Bell(1943)最先报道一个X连锁遗 传的精神发育迟滞大家系。Lubs(1969)发现这个家系患者X染色体长臂末 端有脆弱位点，证实此位点有不稳定遗传的CGG重复序列。正常人重复 序列为43～200个，患者超过200个，多余的序列可灭活编码RNA结合蛋白 基因(FMR1)，影响蛋白表达而出现症状。 本综合征是导致遗传性精神发育迟滞最常见的原因，估计可使1/1500的 男婴受累。由于女性具有两条X染色体，受累率为50%，程度较轻。据估 file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html（第 4／8 页）[2008-4-27 17:08:34] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html 计，10%以上的男性遗传性精神发育迟滞患儿有异常脆性X染色体，有时 女性也受累，但病情较轻。Rousseau等描述了一种简单敏感的实验方法， 采用DNA分析技术在孕期及出生后对患儿进行诊断。由于重复三联密码 子的长度与智力发育迟滞的程度有关，因此脆性X染色体变异型偶见于智 力正常的男性，患者外孙可患病。 患儿表现为典型的三联征：精神发育迟滞，特殊容貌(如长脸、大耳、 宽额头、鼻大而宽和高腭弓)和大睾丸等。患儿身高正常，大睾丸一般出 现于8～9岁，85%的患儿可有智力低下，多为中等程度，常表现为行为异 常，多出现于青春期前，常见自伤性行为、多动及冲动性行为，以及刻板 和怪异动作、多动症、多言癖，孤独症患者可有特有的拍手动作。9%～ 45%的患儿可出现癫痫发作。DNA检查可确诊。 (5)环状染色体：环状染色体(ring chromosome)表现为精神发育迟滞，伴 各种身体畸形。 (6)Klinefelter综合征：Klinefelter综合征(Klinefelter’s syndrome)的染色体 表型为XXY，仅见于男性。患者身材高大，表现类似无睾丸者的外表，肩 宽、头发及体毛稀疏、音调高、乳房女性化和小睾丸，肌张力减低，通常 伴精神发育迟滞，但程度较轻。本病并发精神病、哮喘和内分泌功能异 常，如伴糖尿病几率较高。 (7)Turner综合征：Turner综合征的染色体为XO(45X)型，仅见于女性。 患者身材矮小，颈部有蹼，脸呈三角形，小下颏，乳头间距宽，指(趾)弯 曲，肘外翻和指甲发育不全，可伴五官距离过远，内眦赘皮折叠，可有性 发育迟缓及中度精神发育迟滞等。 (8)Colpocephaly综合征：Colpocephaly综合征是少见的脑部畸形，病因很 多，有些是8号染色体三倍体嵌合所致，常误诊为多种类型的脑室扩张伴 脑发育异常。患者表现为精神发育迟滞、痉挛状态和癫痫发作，视神经发 file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html（第 5／8 页）[2008-4-27 17:08:34] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html 育不全导致视觉异常等。侧脑室枕角显著扩张，皮质灰质边缘重叠增厚， 白质变薄。 (9)Williams综合征：Williams综合征是7号染色体编码弹性蛋白基因区域 存在微小缺失，新生儿发病率为1/2万，由Williams首先描述。目前还不清 楚脑部是否有特征性病变，曾有文献报道一例35岁的病人活检，除 Alzheimer病改变外未发现其他脑异常。 患者精神发育迟滞较轻，音乐能力早熟，有非凡的音乐才能，对乐谱有 惊人的记忆力，听一遍交响乐可全部记住；有些患者可写出大段的描写文 字，措辞和内容正确，但不会描绘简单事物。患儿发育迟缓，外貌独特， 如宽嘴、杏仁眼、鼻孔上翻、耳朵小而尖，称为“小妖精样”外貌；性格 温和，对听觉刺激敏感，言语交谈能力获得较晚，可有视空间和运动能力 缺陷。可有心血管畸形如主动脉瓣狭窄。 (10)Prader-Willi及Angelman综合征：Prader-Willi综合征新生儿发病率为 1/2万，两性患病率均等，为15号染色体q11-q13缺失所致，可采用细胞发 生分析与DNA分析相结合的方法检测此染色体缺陷。70%的病例是父系X 染色体非遗传性缺失所致。 患儿表现为肌张力降低、腱反射消失、身材矮小、面容变形、生殖器明 显发育障碍，出生时可有关节弯曲等，1年后出现明显精神发育迟滞或智 力低下(hypomentia)，由于过度进食变得肥胖。 Angelman综合征是15号染色体q11-q13缺失所致，与Prader-Willi综合征不 同的是本病由母系单基因遗传缺陷所致。患儿表现为严重精神发育迟滞、 小头畸形及早期出现癫痫发作等，抗癫痫药治疗不敏感，出现少见的牵线 木偶样姿态和运动障碍，常想大笑或微笑样，旧称“快乐木偶综合征”。 (11)Rett综合征：Rett综合征由Rett首先(1966)描述，病因不明，呈X染色 file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html（第 6／8 页）[2008-4-27 17:08:34] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html 体显性遗传。有人推测代谢机制参与致病。发病率为1/1.5万～1/1万，仅 见于女性，可存活多年，男性为纯合子，常不能存活。 若为女性，出生时及生后早期发育正常，6～15个月时手部自主运动丧 失，以后交流能力丧失、身体发育迟滞、头颅增大等。典型症状为手部徐 动、搓丸样刻板样运动，逐渐出现共济失调及下肢强直，最终丧失行走及 语言能力。可出现发作性过度换气和屏气、夜间呼吸节律正常和痫性发作 等。 本病可误诊为Kanner孤独综合征，两者的不同点是Rett综合征早期即运 动能力丧失，无注意力不集中及眼球联合运动消失。 并发症：染色体异常种类繁多，临床症状体征复杂多样，神经系统以外的 表现各不相同，具体详情可参见各病临床表现，在此不赘述。 实验室检查： 1.Down综合征血清学检查可见血清素降低，白细胞中碱性磷酸酶增高， 红细胞二磷酸葡萄糖增高，过氧化物歧化酶增高50%，但与患者发育异常 及智力低下无关。 2.约1/3的Down综合征患儿母亲在妊娠4～6个月时血清甲胎蛋白含量增 高，血清绒毛膜促性腺激素含量增高、雌三醇含量降低，可提示胎儿 Down综合征。检查结果阳性孕妇应行羊膜囊穿刺，检测患者羊水细胞或 染色体。 其他辅助检查：孕妇行羊膜囊穿刺可发现羊水细胞染色体异常，可以早期 筛查Down综合征患儿及其他染色体发育不全。 染色体检查可用荧光原位杂交技术(fluorescent in situ hybridization technique)检测患者羊水细胞或染色体，如Down综合征可发现21号染色体 为三倍体。 诊断：主要根据患儿的特征性症状、体征及染色体检查。检出染色体异常 file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html（第 7／8 页）[2008-4-27 17:08:34] C D D C D D C D D C D D file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html 可确诊。 鉴别诊断：21三体所致的Down综合征与染色体易位导致Down综合征的临 床表现很难区分，二者有很强的关联性，与母亲年龄有关。21三体患儿母 亲通常生育年龄较大，但高龄或年轻孕妇染色体易位的发生率都较低。 Down综合征亚型如嵌合型，有些细胞染色体正常，有些异常。嵌合型患 者可有Down综合征的典型表现，有些患者智力正常。 治疗：染色体异常治疗困难，疗效不满意，导致的先天性智能障碍的治 疗，也尚无有效药物，可尝试中药治疗与康复训练。 预后：不同类型染色体发育不全预后不尽相同，多数预后不良。智力低下 和生长发育迟滞是染色体病的共同特征。 预防：染色体发育不全治疗困难，疗效不满意，预防显得更为重要。预防 措施包括推行遗传咨询、染色体检测、产前诊断和选择性人工流产等，防 止患儿出生。 file:///C|/html/神经内科/染色体异常.html（第 8／8 页）[2008-4-27 17:08:34] C D D C D D C D D C D D