强迫症的脑功能障碍(2006)

心理科学进展 2006 14 3 401~407 Advances in Psychological Science 401 强迫症的脑功能障碍 蔡厚德 南京师范大学教科院脑与行为实验室 南京210097 摘 要 近期 对强迫症(OCD)的现象学解释强调了病人在特定情境下错误识别和情绪与动机功能的异常加 工 来自神经解剖 神经生理以及近期神经心理和功能成像等的相关研究证据显示 OCD病人眶额皮层 OFC 前扣带回皮层 ACC 的过度激活可能会导致错误识别功能和对行为结果预期的情绪与动机评价 增高 背外侧前额皮层(DLPC)的活动减弱损害了对信息加工的认知整合能力 以上这些皮层信号在控制行 为活动程序的尾状核进行整合 OCD病人的强迫性观念和行为可能由这些结构相关的神经网络中一个或多 个环节的功能障碍所致 关键词 强迫症 眶额皮层 前扣带回皮层 背外侧前额皮层 尾状核 分类号 B845; B846 强迫症 obsessive-compulsive disorder, OCD 是一种临床上常见 且最难以治愈的精神障碍之 一 OCD 病人以强迫性观念 obsessions 和强迫 性行为 compulsions 为主要症状 强迫性观念 是指患者思维中反复出现不能控制的观念 冲动和 表象的侵入 (intrusions) 由于它们往往是非自愿和 无意义的 常伴随着急切感 灾难感 不愉快感和 焦虑感 因而导致多数人还会出现反复的 耗时的 和仪式化的行为 称为 强迫性行为 对 OCD 的 发病机制 虽然从病理心理学 遗传学和分子生物 学等多个角度曾提出过一些理论或假设 但有关 OCD 病人可能存在的脑功能障碍还缺少系统全面 的认识 近期 有关 OCD 的现象学 神经生理学 神经心理学和神经功能成像的研究资料迅速增长 所积累的大量结果初步提示 OCD 病人调节错误识 别加工和负责情绪与奖赏系统管理的脑功能网络 出现了机能紊乱 主要包括眶额皮层 orbito-frontal cortex, OFC 前扣带回皮层 anterior cingulate cortex, ACC 和背外侧前额叶皮层 (dorsolateral prefrontal cortex, DLPC) 在内的前额叶脑区 以及 腹侧纹状体 ventral striatum 丘脑 thalamus 等皮层下脑结构 这些新的进展为进一步阐明 OCD 收稿日期 2005-08-29 通讯作者 蔡厚德 E-mail: caihoude@163.com; 电话 025 83596571 病人的脑功能障碍提供了可能 1 现象学解释 Schwartz认为 OCD强迫性观念加工的关键是 某物是错的 主观印象 或者说是在某种特定行 为情境中对错误或误差的持久认知[1,2] 当行为反应 为了减轻由情境所带来的紧张或焦虑时 强迫性行 为就发生了 假如获得了这种行为 紧张或焦虑的 缓解就可能被体验成某种形式的奖赏 但这只是暂 时的 行为并不能导致预期的奖赏 相反产生了明 显的焦虑感 随之出现的是在奖赏预期内部动机状 态基础上以循环方式不断产生的行为 这种有关 OCD症状的现象学解释明显不同于已有的病理心 理学假设 它将OCD的病原学重点指向如下方面可 能出现的紊乱 第一 错误的识别 第二 情绪与 动机功能及其所表现出的对行为反应的启动与维 持作用 以及获得奖赏的倾向[3] 本文将综合神经 解剖 神经生理 以及近期对OCD病人的神经心理 和神经功能成像等研究的相关资料 阐述OCD病人 相关脑结构的功能障碍及其与这种现象学特点之 间的关系 2 大脑前额叶脑区 2.1 眶额皮层(OFC) OFC包括额叶的喙部 Brodmann10和47区 和 腹内侧部 Brodmann11~14区 主要接受来自颞叶 -402- 心理科学进展 2006 年 联络区皮层的多模态信息 以及杏仁核 下丘脑和 基底神经节边缘部的信息输入 因此可能是情绪信 息加工的最高级整合中心[4] 研究资料显示 OFC 参与了基于奖赏评估进行决策制定的情绪加工过 程 如OFC损伤的病人尽管不缺乏做出适当决策的 知识 但因为不能预测下一个行为可能带来的负性 情绪结果 导致决策制定发生了困难[4] OFC损伤 的灵长动物无论在什么样的情境中均不能完成与 奖赏相关的任务 同时也丧失了对环境刺激应有的 情绪反应[5] 猴子的细胞单位表明 OFC的神 经元能够很快编码奖赏相关物的出现与奖赏撤销 [6] OFC还存在面部表情选择神经元 表明其可能 参与了社会性情绪决策[4] 神经功能成像的研究 [7 9]表明 OCD病人的OFC在双侧 左侧或右侧存在 功能性活动增强 研究者推测 OFC的过度激活可 能会带来对未来行为预期结果的评价增高 从而形 成无法控制的思想和行为 导致不适当 错误觉察 认知信号的产生 如果这些信号被整合到行为的选 择和执行之中 就会不断地去纠正这些信号和 某 物是错的 认知 研究资料还显示 OCD病人在OFC过度激活的 同时还表现出对认知加工 行为反应或运动反应抑 制能力的明显缺损 如在检查认知抑制的Stroop任 务的干涉条件下OCD病人的错误更多 且症状越严 重其反应时越短 在检查行为抑制能力的 GO/NO-GO任务中也发生了更多的错误[10] ERP的 研究[11]表明 NO-GO条件的反应抑制时外侧OFC有 明显的N2和P3波反应 fMRI的研究[12]也显示 OCD 病人在GO/NO-GO任务中OFC激活增强 在功能上 OFC的内侧区主要负责动机评价 尤其是奖赏与动 机激励 和刺激 反应学习 与支配和调节情绪反 应的边缘系统和间脑结构 如岛叶皮层 杏仁核和 下丘脑 有直接联系[13] 外侧区参与行为抑制 反 应抑制 反应选择[11]和情绪意义的重新评价 或认 知调节 主要与新皮质 尤其是DLPC联系 内侧 和外侧OFC都与包括纹状体在内的基底神经节相 联系[14] 内侧与中脑腹侧背盖和伏隔核相连 参与 控制基本诱因的动机环路[15] 外侧与尾状核相连 参与协调运动 这两条OFC 纹状体通路都投射到 丘脑 再返回额叶和皮层运动系统 形成调节动机 和行动的反馈回路 可见 OFC的抑制功能是以复 杂的动机 情绪 认知和运动行为调节为基础的 OFC的功能异常不仅会损害病人对刺激动机意义 和行为结果情绪意义的评价能力 导致他们无法学 会对有价值的和讨厌的刺激做出适当反应 同时 由于认知抑制和反应抑制能力的缺陷还使病人无 法在需要适应环境时做出快速改变 因而倾向于出 现强迫性的重复观念与行为 2.2 前扣带回皮层(ACC) 神经功能成像的研究[16,17]表明 OCD病人在 OFC活动增强的同时常常伴有双侧ACC激活增加 ACC位于大脑额叶的内侧 包括Brodmann 24, 25和 32区 研究资料[18]显示 ACC可以对正在进行的目 标定向行为实施在线监控 在出现反应冲突或错误 时提供信号 以便能及时调整与分配注意资源 因 此 可能是一个行为规划与执行的高级调控结构 近期的研究[19]还表明 ACC在认知和情绪信息管理 中起着关键作用 ACC包括两个区域 背侧区 也 称认知区 腹侧区 也称情感区 认知区是注意网 络的一部分 与DLPC 运动前区和顶叶皮层相连 情感区与杏仁核 下丘脑 前部岛叶 海马和OFC 相连 并且有投射至内脏运动和内分泌系统 人类 电生理研究发现 ACC存在错误相关性负波(ERN) fMRI的研究[20]表明 ERN实际上产生于ACC的情感 区 提示ACC的ERN具有行为结果的情绪评价意 义 而且 Gehring等发现了ERN在OCD病人有明显 增强 且振幅与症状的严重性相关[21] 这种关联得 到了其后许多研究的验证 可见 ACC的机能障碍 可以解释OCD症状的一些现象学特性 首先 OCD 病人错误辨别和冲突监控加工可能出现了偏差 这 代表了OCD持续的症状表现 其次 行为的情绪性 结果处理受到了损害 最后 相当多OCD病人常伴 有焦虑发生 因此ACC的过多活动也可能与OCD病 人的情绪性症状如非特异性焦虑有关 2.3 背外侧前额皮层(DLPC) DLPC包括Brodmann 9区和46区 是许多皮层 和皮层下结构信息聚集的中心 是人类高级认知功 能的加工中枢 损伤这一区域的人类被试出现了信 息暂存加工能力和目标定向行为的作业缺陷 灵长 类动物的脑损伤与人类的脑功能成像研究[22]表明 DLPC在工作记忆任务中起重要作用 具体而言 DLPC不仅参与了与特定事件相关信息的 序 列加工 在线维持以及计划的自我阐述 而且调节 注意的集中 整合与决策制定相关的信息 并在适 应环境的改变和控制行为反应中起关键作用 脑功 能成像的研究资料[23,24]表明 OCD病人DLPC功能 第 14 卷第 3 期 强迫症的脑功能障碍 -403- 活动有明显下降 研究者推测 这会损害他们对行 为结果的认知整合能力 进而导致停止强迫性行为 的困难 3 皮层下脑结构 3.1 纹状体 striatum 神经功能成像研究[16, 25]表明 OCD 病人存在 双侧或右侧尾状核头部的功能增强 尾状核的功能 障碍对 OCD 病理生理的影响可能是多方面的 首 先 损害了选择和产生新活动模式 程序 的能力 使病人无法对重要信息作出灵活的反应[2] 其次 纹状体特有的与程序性学习过程相关的 准备就 绪 和 释放 功能遭到了破坏 使有关程序结束 的信息不能在纹状体水平进行整合 导致一些常规 程序在环路中活动 进而出现习惯化或仪式化的行 为[23] 纹 状 体 由 纹 状 质 striosomes 和 基 质 matrisomes 两种信息加工模块组成 纹状质接 受来自边缘结构如杏仁核 OFC 和 ACC 的信息 又发出投射到中脑黑质的多巴胺能神经元 纹状质 对皮层 纹状体回路内加工的皮层信息进行情绪 调制[3] 基质接受来自与行为预期和计划有关的前 运动区和前额皮层的信息[26] 纹状体内的胆碱能中 间神经元 紧张性活动神经元 tonically active neurons, TANS 聚合来自纹状质和基质的信息流 实现对多方面信息的整合加工[2] 可见 OCD 病人 纹状体功能受损会导致对皮层信息的情绪调制和 行为预期结果表征能力的缺失 进而障碍选择和产 生新活动模式的能力 纹状体边缘部 腹侧纹状体 受多巴胺能传入 系统控制 可能参与了奖赏驱动的学习过程[27] 中 脑的多巴胺神经元在奖赏驱动的学习过程中有活 动改变 纹状体神经元的变化对预期奖赏特性的改 变敏感 如果这类预期奖赏信息与行为反应不同阶 段的神经元活动结合起来 就会导致奖赏的兑现 包括准备 启动和执行[3] 另外 背侧纹状体似乎 参与了无需意识努力的日常行为的程序性学习[28] 这里神经元的活动经历了类似于习惯化学习过程 的动态重新组织 而且 在训练过程中这些神经元 往往对与一个程序的开始和结束相关联的事件作 出反应 功能成像研究[29]表明 在隐性程序性学习 中 OCD 病人双侧纹状体缺乏明显活动 表明他们 的内隐信息加工处于 休眠状态 因此 OCD 病 人纹状体功能障碍可能会导致学习过程中奖赏驱 动和兑现机制异常 同时程序性学习中的内隐性信 息处理缺失 最终不仅使他们持续重复出现那些仪 式化行为 而且也无法学会新的适应性活动模式 3.2 丘脑 thalamus 神经功能成像的研究[7,9,30]显示 OCD 病人有 双侧或右侧丘脑的功能活动增强 丘脑接受大量的 皮层输入信息 也是大多数皮层下结构信息传递的 中转站 丘脑前核 AN 与下丘脑乳头体 MB 相连 并将投射发送到 ACC 参与了情绪表达[31] 丘脑腹内侧核 VA 借助于与 DLPC 的联系参与注 意和工作记忆的认知功能[32] 丘脑背内侧核 MD 与 OFC 和 DLPC 之间存在解剖连接 可能在沟通 情绪信息与高级的认知执行加工中起着枢纽作用 [32] 因此 OCD 病人的丘脑功能紊乱可能会障碍 情绪与认知信息的传输及其在皮层下的整合加工 3.3 多巴胺与 5-羟色胺投射 中脑皮层边缘多巴胺能系统起源于包括中脑 腹侧背盖在内的中脑腹侧区 发送投射至伏隔核与 其它腹侧纹状边缘部和皮层脑区 特别是 OFC DLPC 和 ACC[33] 损伤 受体阻断 自我刺激和毒 品自我滥用的研究资料[34]均提示 这一系统参与了 注意 情绪和动机加工 在目标定向行为的组织与 调节 以及启动与维持对环境中新异刺激作出反应 的动机激活中起决定作用 另外 多巴胺功能系统 还参与了对意外奖赏出现或消失时 错误预报 的 神经活动改变[34] 因此 这一系统的过度激活可能 会引起对事件预见性的过分计算 导致强迫观念 也可能促成强迫性重复行为的产生 如强化某种行 为方式以减少由闯入性思维困扰所造成的焦虑[3] 5-羟色胺能神经元位于脑干缝际核 向包括额 叶和扣带回在内的前脑结构以及杏仁核 尾状核和 壳核发出广泛的投射 对运动行为有普遍的抑制作 用[35] 在动物中增强 5-羟色胺功能 会产生协调一 致的行为变化 相反 减弱 5-羟色胺功能会增加探 究与运动 以及攻击与性行为[36] 5-羟色胺的功能 下降可以易化强迫性和反复性行为 因为 5-羟色胺 重吸收抑制剂 serotonin reuptake inhibitors, SRIs 对 OCD 有明显药理疗效[37] 研究资料[36]还显示 5-羟色胺系统对投射至纹状体和皮层的多巴胺能 系统有紧张性抑制作用 因此 5-羟色胺能系统与 多巴胺能系统的相互作用可能是产生 OCD 的重要 调节因素 -404- 心理科学进展 2006 年 4 OCD 症状诱发与治疗的脑功能改变 来自症状诱发与治疗的研究结果也发现 OCD 病人可能确实存在额叶皮层 纹状体系统的过度 激活 Breiter 等在诱发病人 OC 症状时采用 fMRI 检查 发现额叶皮层-纹状体有激活增加[38] Adler 等的激惹性 fMRI 研究也表明 OCD 病人有 OFC ACC 尾状核和杏仁核的双侧激活 [39] 另外 Mataix-Cols 等还发现不同诱发刺激产生了不同的 额叶皮层激活模式[40] 呈现洗涤相关的图片时 腹 侧前额叶 边缘前额区 腹外侧前额皮层 OFC 和 腹侧 ACC 和背侧前额区 背外侧前额区和背侧 ACC 显著激活 对检查相关的图片做出反应时背 侧前额区显著激活 收集相关的图片主要激活腹侧 前额叶和边缘前额区 一些研究采用神经功能成像技术评价了 OCD 病人在服用 SRIs 和进行认知-行为治疗(CBT)后的 大脑活动改变 一项研究[41]发现 经过 10 周的药 物治疗和 CBT 后 OCD 病人 OFC 和尾状核葡萄糖 代谢率都有降低 这些功能改变与治疗效果密切相 关 而且 治疗前 OFC 和尾状核的功能活动改变 可以预测药物或CBT的治疗效果 治疗前两侧OFC 较低的功能活动是 SRIs 治疗的很好预测指标[42] 相反 左侧增加的 OFC 活动有 CBT 治疗的较好预 后[43] Hoehen-Saric 等发现 具有共病抑郁的 OCD 病人 在治疗前如有 OFC 和尾状核高度激活 则 对舍曲林 Sertraline 一种 SRIs 有明显效果[44] 而且 对那些右后部扣带回有较高功能活动的患者 实施前部扣带回切除有更好的手术疗效[45] 总之 SRIs 和 CBT 的临床治疗效果均与 OFC 和尾状核的 活动逐渐减弱相关 提示 OCD 的主要病因可能在 于 OFC 尾状核系统的功能障碍 图 1 OCD 不同信息加工障碍的神经机制 资料来源 B. Aouizerate 等 2004 丘脑背内侧 丘脑腹内侧 丘脑前核 错误监测的错误监测的错误监测的错误监测的 情 绪 结 果情 绪 结 果情 绪 结 果情 绪 结 果 氨基丁酸 重复行为的无效控制重复行为的无效控制重复行为的无效控制重复行为的无效控制 错误监测的错误解释错误监测的错误解释错误监测的错误解释错误监测的错误解释 强化机制强化机制强化机制强化机制 5 羟色胺 多巴胺 眶额皮 层 ( OF C) 背外侧前 额皮层 (DLPC) 前扣带 回皮层 ( ACC) 腹侧纹状体 谷氨酸 腹侧苍白球 杏仁核 海 马 乳头体 下丘脑 行为节目行为节目 行为节目行为节目 极端的强迫极端的强迫 极端的强迫极端的强迫 中脑腹侧背盖 中脑黑质 脑干背侧缝际核 自主神经反应自主神经反应自主神经反应自主神经反应 非确定性非确定性非确定性非确定性 调 制调 制调 制调 制 聚聚聚聚 焦焦焦焦 第 14 卷第 3 期 强迫症的脑功能障碍 -405- 5 总结与展望 目前 有必要建立可以解释 OCD 症状与如上 这些皮层 皮层下脑结构功能障碍之间直接关联 的理论模型 20 世纪末前后 相继提出了一些有代 表性的解释模式 Modell 等认为 OCD 症状的原 因在于对边缘纹状体 苍白球输入信息正常调节 能力的下降 导致 OFC 和 MD 之间发展了异常的 正反馈回路[46] 这可以解释 OCD 对特定情境的过 多重复认知 以及情绪和运动反应的临床表现 Baxter 等基于纹状体—苍白球之间存在功能相互拮 抗的直接与间接通路 提出 OCD 的临床表现或许 是由于这些回路之间的活动不均衡 导致了调节直 接通路的眶额皮层和扣带回环路的过度活动 而起 开 关 作用的间接背外侧前额回路的活动不足 [19] 眶额皮层回路的持久激活导致了无法控制的闯 入性强迫观念的出现 并产生了如洗涤和检查等重 复的习惯或常规行为 扣带回的过度活动或许与焦 虑相关的非特异性关注有关 Schwartz 则强调尾状 核头部 尤其是 TANs 在学习过程中选择和产生新 活动模式的作用[2] 认为这一控制系统的任何紊乱 都会通过皮层下 皮层环路影响皮层 如 OFC 和 ACC 的激活 如果这两个结构功能异常 就会出现 错误识别系统的效率低下 导致对环境变化强化特 性知觉能力的下降 出现对信息反应的反复或无 效 产生行为固着 相反 错误识别系统过度活动 也会对特定的情境产生反复的和不适当的激活 导 致强迫观念和强迫行为 这种过度激活的临床表现 或许就是 某物是错的 的个人感觉 最终导致闯 入性病态思维和强迫行为的反复发生 总结近期大 量研究资料后 Aouizerate 等概括了可能导致 OCD 不同信息加工障碍的神经机制[3] 见图 1 认为皮 层—基底神经节—丘脑之间的相互作用是 OCD 至 关紧要的发病机理 它们各自源于 OFC 和 ACC 投射到尾状核 最后到达丘脑进行中转 另外 OCD 病人也存在 DLPC 的功能异常 可见 OCD 的脑功能障碍明显涉及额叶皮层 皮层下的多个神经网络的信息加工 任何一个加工 阶段出现的故障都可能导致OCD相关症状的出现 OFC 和 ACC 是前额皮层的重要网络作用节点 它 们都参与了错误信号的识别加工 并通过向尾状核 的大量投射强化行为计划 纹状体 尤其尾状核是 皮层下的关键网络作用节点 它在奖赏驱动行为的 情绪性和动机性加工中发挥重要作用 因而可以选 择和产生新的活动模式 以便对环境中有意义的信 息作出反应 反复的强迫性行为也许就是来自对这 些加工的过多的表达 以兑现奖赏来缓解内部紧 张 另外 来自脑干的多巴胺和 5-羟色胺能神经递 质都作用于以上主要的网络节点 多巴胺功能增强 与 5-羟色胺功能减弱 以及两者间的相互作用也会 调节 OCD 强迫症状的产生 显然 来自神经解剖 神经生理 神经心理和 神经功能成像的研究资料在一定程度上支持了 OCD 症状的现象学解释 但有关 OCD 症状与脑功 能障碍之间的联系仍有一定的推测性 其中有些重 要问题尚未解决 首先 由神经功能成像技术观察 到的 OCD 病人前额叶脑区和皮层下相关结构的功 能改变是强迫症状的原因还是结果 还需进一步确 认 其次 既然这些功能改变所涉及的几个关键脑 区 如 OFC ACC 和 DLPC 在人类的动机 情绪 高级认知和目的行为的调节中起着关键作用 那 么 为什么多数 OCD 病人除了表现出特定的强迫 症状之外 一般均有正常的自知力 智能水平 近 期的一些研究资料[3,13]也提示 OCD 病人在多数执 行功能相关的任务的加工中并没有缺陷 再次 OCD 是由这些神经网络回路内特定脑区之间特殊 神经联系的机能障碍所致 还是由多巴胺系统与 5- 羟色胺系统之间不平衡造成的 最后 导致这种脑 功能障碍的原因是什么 是发生在大脑特定区域 的某些结构缺陷 还是受精神因素影响所出现的病 理性突触改变 这些问题的解答将有助于最终揭示 OCD 的发病机制 为临床上对 OCD 的有效诊断与 治疗奠定基础 参考文献 [1] Schwartz J M. 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Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 1989, 1: 27~36 Brain Dysfunction in Obsessive-Compulsive Disorder Cai Houde (Lab of Brain and Behavior, Nanjing Normal University, Nanjing 210097, China) Abstract: The phenomenological explanation for symptoms of OCD emphasized the malfunctioning processes involving in error recognition, as well as emotional and motivational functions in a special situation. The evidences from neuroanatomy, neurophysiology, especially recently from neuropsychology and neuroimaging studies of OCD suggest that: the functional overactivities in OFC and ACC could be responsible for the increased functions of error recognition and evaluation of emotion and motivation; the functional hypoactivity in DLPC could result in the lack of cognitive integration of the consequence of action. These cortical informations are converged by the caudate nucleus, which controls behavioral programs. Dysfunctions at one or several stages of the networks formed by these structures could lead to the emergence and maintenance of repetitive thoughts and characteristic OCD behaviors. Key words: OCD, OFC, ACC, DLPC, caudate nucleus.