糖皮质激素的应用

null糖皮质激素在疼痛治疗中的规范化应用糖皮质激素在疼痛治疗中的规范化应用null疼痛医学的理论基础和体系 发展科学的诊疗方法 专门的人才和专业队伍 疼痛医学发展的要素null 专业化、多科协作 规范化疼痛治疗 （Good Pain Management） 循证疼痛医学 (Evidence-based pain medicine)国际上疼痛治疗的发展趋势null 进一步规范疼痛治疗的管理与诊疗技术。 不断提高诊疗水平 加强疼痛医学教育，培养专门人才 加强疼痛基础与临床研究，缩小我国与 发达国家的差距21世纪我国疼痛治疗的发展方向null疼痛治疗的类型 （按时间分类） 急性疼痛：术后、急诊 (emergency) 慢性疼痛: 癌性痛 (cancer pain) 非癌性痛 （non-cancer pain) (non-malignant pain)null对慢性疼痛的认识 这是： 生物学性- 心理学性- 疾病！ 社会学性- 第五生命体征 (心率、呼吸、血压、体温、疼痛） 治疗需要多种渠道，全方位着手！“仅针对疼痛症状本身的治疗不能治愈所有疼痛患者”null 疼痛医学是一门跨学科的新型学科； 疼痛诊疗已成为临床医疗工作的重要组成部分； 疼痛控制与治疗是麻醉学的重要分支，是麻醉科的重要业务内容； 麻醉医师是疼痛治疗的最佳人选之一。 疼痛医学与麻醉Perioperative physician--外科领域的内科医生null传统的慢性疼痛治疗手段及理念药物治疗理疗介入治疗和手术缓解疼痛消除功能障碍null现代的慢性疼痛治疗理念生物医学模式生物心理学模式重新定义： 目的 方法 预期结果疼痛治疗医生不仅是疼痛治疗的实施者： 用药 神经阻滞 手术还应该是病人在疼痛治疗中的指导者!null疼痛治疗的生物心理社会模式 （Biopsychosocial model) 缓解疼痛本身并非治疗的主要目的 症状 提高生理功能和全身状况 在疼痛治疗过程中需病人的积极参与 治疗方法 教育性 动机性 个体间的 （educational) (motivational) (interpersonal) null疼痛作为一种疾病 将来的研究趋势: 阐明疼痛的记忆过程 (pain memory) 以便实施“预先镇痛” 基因治疗（Gene therapy) 和分子靶控治疗 基于受体的镇痛（Receptor-based analgesia) 新型的给药系统 (Novel delivery system) 例如：靶控阿片类药作用到受体亚型、个体特异 基因结构 （person’s particular genetic makeup) null 疼痛作为一种疾病将来治疗趋势：平衡镇痛 （balanced analgesia) 提高有效性 减少用药量 减少副作用null 疼痛治疗业务如雨后春笋，但诊疗水平参差较大。 疼痛治疗方法繁多，“百花齐放”。 医师队伍来自传统的各临床专科，专业知识和经验不能适应疼痛临床的要求。我国疼痛治疗现状现状堪忧现状堪忧糖皮质激素如果滥用，将会引起严重的后果 长期大量应用引起的不良反应 诱发或加重感染 消化系统并发症 心血管系统并发症 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓 有精神病或癫痫病史者禁用或慎用 　 糖皮质激素引起的主要全身副作用糖皮质激素引起的主要全身副作用糖皮质激素出现副作用的原因糖皮质激素出现副作用的原因医生因素 （掌握正确的适应症的选择、操作规范等因素都会影响患者的治疗效果） 患者因素 （患者教育不够，停药措施不规范）规范使用糖皮质激素规范使用糖皮质激素糖皮质激素的作用机理 诱导抗炎作用 临床应用意义 糖皮质激素使用的方法 全身 局部（骨科、关节痛、皮肤科等常常使用） 局部作用最大化，全身作用最小化  肾上腺皮质的结构及分泌  肾上腺皮质的结构及分泌 束状带：糖皮质激素 / 氢化可的松 球状带：盐皮质激素/醛固酮 网状带：性激素 糖皮质激素的调节 糖皮质激素的调节 GCS的分泌通过HPA轴控制。 24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4 。 nullAP=Actived Protein激活蛋白糖皮质激素抗炎作用机制（1）糖皮质激素抗炎作用机制（1） 抑制炎症部位炎症早期白细胞的粘附、迁移和聚集，防止炎性反应进一步发生； 抑制中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬作用、酶释放以及炎症前细胞因子（尤其是白细胞介素-1以及肿瘤坏死因子）的释放； 诱导脂调素的产生；脂调素能够抑制磷脂酶A2产生、从而花生四烯酸的合成下降；在炎症级联反应中使对应的白三烯、前列腺素的产生减少；糖皮质激素抗炎作用机制（2）糖皮质激素抗炎作用机制（2）糖皮质激素抑制环氧化酶2（COX-2)的产生； T细胞增殖以及白细胞介素合成和分泌的下降； 通过抑制κB抑制因子α基因的转录活性抑制粘附因子（ICAM-li）以及细胞因子（IL-1,TNFα)的分泌，从而抑制核转录因子NF κB的产生 干预Ap-1,NF-AT转录因子的活性 诱导淋巴细胞的调亡糖皮质激素诱导抗炎作用糖皮质激素诱导抗炎作用 抑制炎症反应 减轻红肿热痛糖皮质激素临床应用的意义糖皮质激素临床应用的意义糖皮质激素因抗炎作用而 缓解肌肉骨骼系统疾病 囊内、关节腔内、腱鞘内注射 以控制关节囊滑膜层的炎症 糖皮质激素治疗有效的方法糖皮质激素治疗有效的方法局封 局部注射 疼痛或病灶周围的注射 适用于各种骨科和皮肤科类疾病 在骨科和皮肤科应用广泛实用骨科学（第二版）主编：胥少汀，葛宝丰，徐印坎，人民军医出版社 实用骨科手册，主编：邵振海，人民军医出版社局封的临床适应症局封的临床适应症 骨科 类风湿性关节炎 骨关节炎 滑囊炎 腱鞘炎 强直性脊椎炎 皮肤科 神经性皮炎 慢性湿疹 瘢痕疙瘩 结节性痒疹 斑秃(局部)糖皮质激素应用应当注意的问题糖皮质激素应用应当注意的问题糖皮质激素应用的基本原则（1）糖皮质激素应用的基本原则（1）短效或中效的试剂（溶于水）用于疾病急性期 长效制剂（不溶于水）主要用于疾病慢性期骨科基础科学（第二版）骨关节肌肉系统生物学和生物力学糖皮质激素应用的基本原则（2）糖皮质激素应用的基本原则（2）药物剂量尽量低，疾病允许时即停药 尽量进行物理治疗，避免制动，预防肌病 防止反跳现象出现 补钙：最低量1500mg/天 补充维生素D：最低量400IU/天 二磷酸盐治疗，有利于骨质重建（推荐>7.5mg/天，最少3个月） 对糖皮质激素药物的不良反应进行患者教育 By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85选择合适的药物选择合适的药物C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；皮质激素的基本结构为甾核 构效关系非常密切糖皮质激素的结构特点糖皮质激素的结构特点糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH； 盐皮质激素的结构特点盐皮质激素的结构特点盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联 改构后增强糖皮质激素的抗炎作用（1）改构后增强糖皮质激素的抗炎作用（1）C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 改构后增强糖皮质激素的抗炎作用（2）改构后增强糖皮质激素的抗炎作用（2）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常密切肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常密切① C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需； ②糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH； ③盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联； ④C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱； ⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 选择糖皮质激素时参考哪些药物特性？选择糖皮质激素时参考哪些药物特性？ 生物半衰期 盐皮质激素的作用 生物等效性 制剂的配方及工艺 治疗费用Rheumatology Secrets,2nd edition By Sterling G. West, MD, FACP, FACR哪一组糖皮质激素导致的钠储留最少？哪一组糖皮质激素导致的钠储留最少？*以氢化可的松的参考值为1时，其他糖皮质激素的相对强度糖皮质激素特性如何？ 糖皮质激素特性如何？ *以氢化可的松的参考值为1时，其他糖皮质激素的相对强度 如何根据糖皮质激素生物活性 进行分组如何根据糖皮质激素生物活性 进行分组 短效 中效 长效 半衰期 12小时 12-36小时 48小时 氢化可的松 强的松 对氟米松 (Hydrocortisone) (Prednisone)（paramethasone） 可的松 强的松龙 倍他米松 cortisol prednisolone betamethasone 甲基强的松龙 地塞米松 methylprednisolone dexamethasone 曲安西龙 triamcinolone选择合适的给药方式， 适当选择药物剂量选择合适的给药方式， 适当选择药物剂量常用糖皮质激素的特点常用糖皮质激素的特点氢化可的松(Hydrocortisone) ：副作用大，应用较少。 泼尼松（强的松prednisone）：抗炎作用较强，副作用也非常明显。故肝功能不良者不宜使用。 泼尼松龙（强的松龙，prednisolone）：吸收代谢均减慢，作用时间延长，局部应用副作用少，适于关节腔注射。 甲泼尼龙（甲强龙，Methylprednisolone）：作用较强而持久。注射剂配制后应避光保存，其遇紫外线及荧光可分解。常用糖皮质激素的特点常用糖皮质激素的特点去炎松（traimcinolone）：注射作用缓慢而持久，水钠储留作用较轻微，但易于出现厌食、体重减轻、潮红、抑郁等副作用。 曲安奈德（triamcinolone acetonide）：作用强而持久，适于关节腔注射，长期应用可能引起关节损害。局部刺激作用较大，可引起注射部位疼痛。 地塞米松（dexamethasone）：作用强，几乎没有盐皮质激素样作用。其棕搁酸酯几乎无组织刺激性，可应用于各种途径。常用糖皮质激素的特点常用糖皮质激素的特点 氯泼尼醇（cloprednol）：抑制HPA轴的作用较轻。常用于需要长期用药者。 可的伐唑（cortivazol）：抗炎作用极强，而对HPA轴的抑制作用轻微。 地氟可特（Deflazacort ）：全身不良反应较轻，适用于需长期治疗的各种自身免疫性疾病。 常用糖皮质激素的特点常用糖皮质激素的特点 复方倍他米松(Compound betamethasone)： 得宝松：倍他米松磷酸钠2mg与氯倍他米松二丙酸酯5mg组成的复方制剂。具有以下优点： 1）临床效果好：抗炎作用强、起效迅速、疗效持久 2）病人依从性高：每3-4周只需使用1次 3）费用低 4）副作用小：每日药量小、水盐代谢影响小、 对HPA轴影响小 HPA--下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis）糖皮质激素应用的剂量（1）糖皮质激素应用的剂量（1）糖皮质激素经常作为风湿性疾病的初始治疗药物，进行大剂量冲击疗法，并可较快减量，这样可减少长期应用糖皮质激素的不良反应 糖皮质激素的剂量一般根据需要注射的部位来确定，需要参照该药物具体的处方资料 滑膜内注射的理想剂量的确定决定于关节大小、炎症反应程度、炎性渗出液的量、糖皮质激素药物浓度 糖皮质激素应用的剂量（2）糖皮质激素应用的剂量（2）剂量周期的选择应当考虑糖皮质激素的强度，通常情况下剂量选择时需要考虑对HPA轴的抑制作用 糖皮质激素应用时的相对强度 口服间隔治疗 + 交替日治疗 ++ 每日单剂量早晨使用 +++ 间断的静脉内注射冲击治疗 ++++ 每日多次剂量使用 +++++ By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85根据注射部位选择药物的剂量根据注射部位选择药物的剂量骨节内注射液的容积骨节内注射液的容积 关节内注射的安全剂量-取决于关节大小， 控制注射液的容积为了避免关节囊周围的过度膨胀 关节大小 体积（ML） 大关节（膝关节、踝关节、肩关节） 1-2 中关节（肘关节、腕关节） 0.5-1 小关节（指趾骨间的关节） 0.1-0.5By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85关节、滑膜、腱鞘内注射 的理想用量关节、滑膜、腱鞘内注射 的理想用量跟腱腱鞘建议使用短效、中效，溶解性更强的糖皮质激素，避免软组织萎缩、跟腱断裂； 炎性关节腔多采用最长效的糖皮质激素。 注射糖皮质激素剂量的指南 部位 相当于强的松龙的剂量（mg） 囊内 10-20 跟腱内 10-20 手足小关节 5-15 中等关节（腕、肘） 15-25 大关节（膝关节、肩、踝） 25-50 儿童膝关节注射剂量为1mg/kgBy Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85用于关节内、囊内、腱鞘内注射的 制剂剂量换算参考用于关节内、囊内、腱鞘内注射的 制剂剂量换算参考*1ML制剂 By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85什么时候肾上腺皮质功能受到抑制？什么时候肾上腺皮质功能受到抑制？外源性糖皮质激素的应用抑制ACTH(促肾上腺皮质激素)的产生是肾上腺功能不足的重要原因； ACTH的抑制导致肾上腺皮质功能性萎缩； 若ACTH完全缺失1周后，人类的肾上腺就开始萎缩； 任何病人在前一年每天接受超过20mg的强的松龙治疗， 持续时间超过一个月者或者接受强的松龙治疗超过3-5mg者1年以上假定下丘脑-垂体肾上腺轴受到抑制。 By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85确定合理的给药时间确定合理的给药时间糖皮质激素给药时间糖皮质激素给药时间考虑到糖皮质激素的分泌有生理节律，在早晨达到峰值 因此应在每日上午10：00左右给药，对HPA轴的抑制作用达到最低 By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85HPA--下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis）确定患者是否 适合使用糖皮质激素确定患者是否 适合使用糖皮质激素 考虑患者的基本状态 排除药物相互作用应用糖皮质激素之前应当考虑的问题(1)应用糖皮质激素之前应当考虑的问题(1)排除慢性感染/机会感染的可能，使用前进行胸片X光的检查以及结核菌素皮试 进行糖耐量的检测， 检测空腹血糖是否足够完成治疗，进行定期血糖监测， 尤其长期治疗前要考虑这个问题 考虑骨质疏松相关疾病的风险， 如果有可能，进行骨矿物质密度的检测； 骨质疏松高危人群尤为注意，可采取预防性的措施By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85应用糖皮质激素之前应当考虑的问题（2）应用糖皮质激素之前应当考虑的问题（2） 病人有严重的胃肠道溃疡性疾病时应当谨慎， 严重者可考虑大便潜血实验和平均细胞容积全血计数 严重的高血压、 心脏病应当注意； 可评价外周水肿的情况以及全身体检 注意有精神病史病人的使用需要谨慎By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85使用糖皮质激素 需考虑药物的相互作用（1）使用糖皮质激素 需考虑药物的相互作用（1）抗惊厥药物和利福平 可促进皮质激素类药物的代谢，从而降低其疗效 排钾利尿剂 同时使用皮质激素类药物与排钾利尿剂可加重低钾血症 强心甙 同时使用皮质激素类药物与强心甙有增加与低钾血症有关的心律失常或洋地黄中毒的可能 两性霉素B 皮质激素类药物可促进两性霉素B所致的钾流失 使用糖皮质激素 需考虑药物的相互作用（2）使用糖皮质激素 需考虑药物的相互作用（2）双香豆素抗凝剂 同时使用皮质激素类药物与双香豆素抗凝剂可增加或减弱抗凝作用，因此可能需要调整药物剂量 非甾体抗炎药或乙醇 与皮质激素的共同作用可增加胃肠道溃疡的发生率或严重度，皮质激素类药物可降低血水杨酸类药物的浓度。对于凝血酶原过少的患者，联合使用阿司匹林与皮质激素类药物时应慎重 糖尿病患者 使用皮质激素类药物时可能需要调整抗糖尿病药的用量 生长激素 同时使用糖皮质激素疗法可抑制机体对生长激素的反应Paul Creamer. Intra-articular corticosteroid treatment in osteoarthritis Curr Opin Orthop 2000,11:66-70.糖皮质激素应用常见的问题糖皮质激素应用常见的问题糖皮质激素注射剂可能发生的不良反应糖皮质激素注射剂可能发生的不良反应注射感染（发生率1/1.4万-1/5万） 皮肤色素减退 糖皮质激素结晶导致的滑膜炎（注射后潮红）（发生率2%） 皮下组织萎缩 肌腱断裂（禁忌跟腱注射） 骨坏死（罕见） 红皮病Rheumatology Secrets, 2nd edition By Sterling G. West, MD, FACP, FACR能否与麻醉剂一起使用？能否与麻醉剂一起使用？可以。 如果麻醉剂以Paraben（尼泊金-对羟苯甲酸酯）为防腐剂，可能出现悬浮的絮状沉淀物。注射前注意摇匀， 防止关节内沉积。 麻醉剂使用前注意皮试， 已经观察到晕厥病例， 需要引起注意。 尽量选择无需麻醉剂的药物By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85如何控制 关节腔内、关节周围注射的感染？如何控制 关节腔内、关节周围注射的感染？关节腔内、关节周围的感染发生率大约1/1.4万-1/5万 预防感染的措施： 注意消毒 避免关节腔内反复注射， 可选用长效制剂如何防止糖皮质激素注射 引起的局部皮肤萎缩？如何防止糖皮质激素注射 引起的局部皮肤萎缩？局封注射穿皮进入时防止漏液 局封后关节制动 负重的关节应当在注射后休息大约24小时 避免反复的关节内注射 韧带注射时注意药物注射到韧带周围，避免韧带内注射 肌腱炎或腱鞘炎注射时应当将药物注射到肌腱的周围或鞘内， 不要将药物直接注射到肌腱本身上， 防止肌肉萎缩 美国骨关节炎的治疗指南中建议使用荧光镜透视检查以保证注射部位的准确性 Paul Creamer. Intra-articular corticosteroid treatment in osteoarthritis Curr Opin Orthop 2000,11:66-70.如何区分注射后红肿和感染？ 如何区分注射后红肿和感染？ 注射后红肿发生率1-2%，使用长效不溶制剂时容易发生，单侧肘上髁注射尤其容易出现。 注射后6-18小时出现，注射后2-4天消退。如果需要，可进行穿刺检验细胞内糖皮质激素晶体(类似CPPD晶体，但是象痛风晶体一样极化排列)。 使用冰块冷敷、非甾体抗炎药、止痛药24小时内缓解。 感染能培养出细菌。CPPD, calcium pyrophosphate dihydrate，双水焦磷酸钙