抗血小板药和抗凝药

null 抗血小板药和抗凝药的 临床合理应用 抗血小板药和抗凝药的 临床合理应用 前 言前 言动脉粥样硬化血栓病 —世界上首位死亡原因*动脉粥样硬化血栓病 —世界上首位死亡原因*动脉硬化血栓病 (血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌症暴力死亡爱滋病死亡数 (x106)Murray et al. Lancet 1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8个发达和发展中地区动脉粥样硬化血栓形成 —具共同病理基础的进展性过程动脉粥样硬化血栓形成 —具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/ 裂隙和血栓形成心肌梗死 缺血性中风/TIA 危重的 下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛 间歇性跛行不稳定性 心绞痛}ACS动脉粥样硬化与血栓形成动脉粥样硬化与血栓形成Fuster V et al NEJM 1992;326:310–318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II–38, II–46附壁血栓(如TIA/UA) 动脉粥样硬化血栓形成和微循环动脉粥样硬化血栓形成和微循环Adapted from: Topol EJ, Yadav JS. Circulation 2000; 101: 570–80, and Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657–71.斑块破裂微血管阻塞栓子形成冠脉微栓塞脑血管微栓塞null动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现一过性缺血发作 缺血性中风心绞痛（稳定性、不稳定性） 心肌梗死间歇性跛行 急性肢体缺血, 静息痛, 坏疽, 坏死缺血性猝死null血栓形成有三个主要因素： 血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱） 血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成） 血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）null 血栓形成 动脉粥样硬化斑块及其表面损伤 血管内膜下基底胶原纤维暴露血小板黏附、聚集、释放反应 激活凝血系统血栓形成 一、抗血小板药物进展一、抗血小板药物进展null日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起重要作用 抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。 （一）血小板在血栓形成中的作用： （一）血小板在血栓形成中的作用： 1、 血小板聚集 第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集 第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块 血栓null2、血栓形成 粥样硬化斑块、表面糜烂、斑块破裂   血管内皮损伤   激活血小板   血栓形成   null已形成的动脉粥样硬化斑块，表面靡烂及斑块破裂，使血管损伤， 激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受体以V.W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上， 同时血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物（GPⅡb/Ⅲa）即纤维蛋白原受体，通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形，形成白色血栓。 血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸转化为TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收缩，血栓形成。 null血管内皮损伤血小板凝血酶系统内源性 5-HT 多巴胺 肾上腺素内源性 ADP释放血小板膜糖蛋白Ib（GP Ib）血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成复合物（GP IIb/IIIa）纤维蛋白受体血小板膜磷脂粘附于内皮下胶原纤维血小板聚集纤维蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林 （–）TXA2血栓形成潘生丁 培达 （–）阿司匹林 （–）血管收缩力抗栓IIb/IIIa （–）激活VWF（二）抗血小板药物（二）抗血小板药物血栓素 A2 抑制剂 乙酰水杨酸 (ASA) 磷酸二酯酶抑制剂 潘生丁 西洛他唑 ADP-受体拮抗剂 氯吡格雷（波立维） 噻氯匹定（抵克力得） 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等 null1、血栓素 A2 抑制剂 阿司匹林 (Aspirin)阿司匹林 (Aspirin)药理作用： 抑制血小板的第二相聚集。 1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2。 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。 用法：阿斯匹林：50mg~300mg q.d. 2、磷酸二酯酶抑制剂 2、磷酸二酯酶抑制剂 （1）双嘧达黄（Dipyridamoll）潘生丁 （1）双嘧达黄（Dipyridamoll）潘生丁 药理作用： 抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小 板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源性 PGI2而起作用。 抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚 集。 高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反 应。 用法：25—100g Tid （2）培达（西洛他唑）（2）培达（西洛他唑）抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚 药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集； 比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用null能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用 减少冠脉介入治疗后的再狭窄率 使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张 增加末梢动脉的血流量 用法：50mg Bid3、ADP-受体拮抗剂 3、ADP-受体拮抗剂 （1）、噻氯匹定 (Ticlopidine) (抵克立得 力抗栓) 药理作用： ① ADP诱导——血小板膜上GPIIb/IIIa受体 与纤维蛋白结合部位的暴露——结合↓ ——血小板聚集↓ （一）null ADP介导 ②血小板诱导剂（凝血酶活化因子） 纤 （—） 维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合 ——血小板 聚集null③降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位的亲和力——血小板聚集 ADP亚型受体介导 (抑制) ④ ADP 腺苷环化酶（AC） cAMP 血小板聚集 用法：力抗栓 0.25 Bid（2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立维） （2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立维） 噻吩吡啶类化合物 , 结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。 药理作用： 1.抑制ADP受体——纤维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 ——血小板聚集 2. 抑制凝血酶诱导的血小板聚集。 3. 减少有功能的ADP受体的数量——对激活的 AC抑制作用——CAMP ——血小板聚集null血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白结合位点ADP凝血酶血小板波立维阻断ADP受体 波立维阻断ADP受体 通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 ADPADP纤维蛋白原结合位点波立维波立维纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原血小板波立维的药理学波立维的药理学吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影响 代谢: 快速肝脏代谢 半衰期: 8小时 (但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为7–10 天) 排泄: 5 天后 50%出现在尿中， 46%通过大便 标准剂量: 75 mg每天一次 负荷剂量300 mg 能快速起作用 3小时内提供全部的抗血小板效果1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.波立维的药理学 波立维的药理学 波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用; 在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持 当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰剂10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060平均I抑制 % 血小板聚集噻氯匹定负荷量氯吡格雷在3Ｈ内提供快速和全部抗血小板效果1负荷量氯吡格雷在3Ｈ内提供快速和全部抗血小板效果1 1. Data on file, Sanofi-Synthélabo, 1999, internal report PDY 3494.100-200204060801.536242748时间 (小时)平均抑制 (%)氯吡格雷75 mg氯吡格雷300 mg*与氯吡格雷 75 mg比较，*p < 0.002 (n = 20/组)*****健康志愿者4、 血小板纤维蛋白受体拮抗体4、 血小板纤维蛋白受体拮抗体 血小板 粘附蛋白（纤维蛋白原、因子VIII（VWF） 血小板 桥联作用 粘附蛋白 纤维蛋白原 诱导剂 血小板 激 活 血小板膜暴露纤维蛋白原受体 GPIIb/IIIa 血小板聚集null（1）GPIIb/IIIa单克隆抗体 Abciximab（CTE3Fab，商品名Reopro） 重组鼠—人嵌合抗体， 药理作用： 特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集， 延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵 塞时间。 对心率、血压及血小板没有明显影响。 可减轻PTCA后死亡率、心梗发生率和需要 再次血管再通手术发生率。 （2）RGD多肽 （2）RGD多肽 粘附蛋白纤维蛋白原VWF等分子中含有精氨酸—甘氨酸—门冬氨酸（RGD）三肽序列。 血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体含有与RDG三肽结合的位点，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa的结合 ，使血小板聚集减少。null（3）Integrelin 环状7肽，与血小板GPⅡb/Ⅲa的有特异性结合，抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa，从而抑制血小板聚集反应。 特点： 1.生物半衰期短（约10分）停药后作用消失快 2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反应，减少 患者进行PTCA术后心脏缺血性并发症。 （4）Eptifibatide （4）Eptifibatide选择性地抑制GPIIb/IIIa受体 半衰期短，停药后血小板抑制作用2-4小时消失 （5）Tirofiban（非肽类） （5）Tirofiban（非肽类） 分子中含有可以被受体识别的类似RGD序列的结构， 无免疫原性， 静脉用起效非常快，半衰期短，和出血时间呈剂量依赖关系。 （6） Lamifiban（6） Lamifiban 合成的非肽类选择性GPIIb/IIIa受体 拮抗剂，半衰期约4小时null 抗血小板药物分类及作用的优缺点 损伤 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林 (1) 磷酸二酯酶 （PDE） 花生四烯酸 西洛他唑，双嘧达莫（2） 噻氯匹啶（3） ATP CAMP 5’AMP TXA2 腺苷酸环化酶 凝血酶 胶原 肾上腺素 ADP （+） GPⅡb/Ⅲa 激活 噻氯匹啶、 lloprost 抗凝血酶 GPⅡb/Ⅲa 抑制剂（Abcixmab)（4） 血小板聚集 血栓形成 null常用几种抗血小板药物作用优缺点阿司匹林 噻氯匹定 西洛他唑 抑制环氧化酶活性 抑制ADP诱导的 抑制磷酸二酯酶活性， 血小板聚集能 使cAMP ，强力抑制血 TXA2 6GPF12 激活腺苷酸环化酶 小板聚集，明确的血管 扩张作用，平滑肌细胞增 殖抑制作用 唯一证实能降低心脑 许多实验证实其 疗效优于ASA 血管病发生率和死亡率 疗效优于ASA 应用前景广泛的首选抗 阿司匹林不能耐受 周围血管病首选 时的选用药物 有消炎作用 激活纤溶活性，Fg 降TG 胃肠道反应，出血 中性粒细胞，血小板 头痛，心悸血小板药，也是基础药结论 结论 所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗 广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件: 急性脑卒中和急性心肌梗死 (MI) 先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死 冠状动脉疾病 (如不稳定性心绞痛、心衰) 外周动脉疾病 (如间歇跛行) 栓塞高危 (如房颤) 其他高度危险因素 (如糖尿病)11. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86. 2. Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 970–1062. 3. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2000; 21: 1406–32. 结论 结论 长期使用低剂量阿司匹林 (75–150 mg /天) 与较高剂量的阿司匹林一样有效1 ADP受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,2 在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物 (如氯吡格雷* 或一种 GPIIb/IIa 拮抗剂)带来额外的更多获益11. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86. 2. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994; 308: 81–106. 3. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494–502. 二、 抗凝药物进展二、 抗凝药物进展（一）凝血酶间接抑制剂（一）凝血酶间接抑制剂1、肝素Heparin 改变抗凝血酶III的构造 抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa 抑制凝血酶的生成和活性 用法：500u或70u/kg，使APTT维持在正常值1.5-2.0倍2、低分子肝素（ LMWH) （Low molecular weight haparins)2、低分子肝素（ LMWH) （Low molecular weight haparins)抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成 抗Xa活性作用强，生物利用度高，半衰期长，出血少 不必检测APTT 药 物 药 物速避凝（速避林） 优点：1、从普通肝素中提取的精华成分，含 钙盐，首先应用于临床并获得临床 疗效验证 2、平均分子量4500道尔顿，窄谱 3、心功能不全时须限钠，对MI、UA (unstable angina)时钙盐有利 null4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此速避凝更有利 5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈 6、不含防腐剂 7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2 ：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性 用法：0.1/10kg/次 ，Bid 或0.4ml/次，Bid法安明 1985年在德国被批准使用作为全球第一个用于临床的低分子肝素法安明 1985年在德国被批准使用作为全球第一个用于临床的低分子肝素优点：1、独特的提纯工艺 2、最高的抗Xa因子活性，适宜的抗 Iia因子活性 3、最高的美国药典效价 4、最接近WHO推荐的抗Xa/IIa比 值 5、出血发生率低，疗效与安全性兼顾 用法：12u/kg/次， Bid克 赛克 赛 低分子肝素比较 低分子肝素比较（二）凝血酶直接抑制剂（二）凝血酶直接抑制剂1、水蛭素 凝血酶特异抑制剂，与凝血酶1：1结合形成复和物，使凝血酶失活。 用法：首剂0.1mg/kg，以后每小时 0.1mg/kg2、Argatrobam2、Argatrobam合成的凝血酶抑制剂，具有抗血栓和纤溶活性再哟用，阻止血栓形成 3、抗凝血酶III 3、抗凝血酶III是一种丝氨酸蛋白酶的抑制剂，抑制以丝氨酸为活性中心的凝血因子、纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、抑制凝血酶诱导的血小板聚集 4、维生素K拮抗剂 4、维生素K拮抗剂凝血因子II、VII、IX、X转变为活性型需要VitK催化,华法林阻碍VitK代谢，使VitK缺乏，显著减少上述四种凝血因子的合成。 用法：5mg/d，连续5天，以后每天1-15mg/d,一凝血酶原时间延长1.3-1.5-2.0倍为维持量 1mg/d,连续5天后逐渐加量，使凝血酶原时间延长1.3-1.5-2.0倍为维持量。 不良反应：出血、皮肤坏死 长期应用于心房颤动的病人null