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自身免疫性肝病

2011-07-13 5页 doc 42KB 43阅读

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自身免疫性肝病自身免疫性肝病 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病,主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征,常同时合并肝外免疫性疾病。其诊断主要依据特异性血生化异常、自身抗体及肝组织学特征。随着认识及诊断水平的提高,国内外报道自身免疫性肝病患病率...
自身免疫性肝病
自身免疫性肝病 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病,主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征,常同时合并肝外免疫性疾病。其诊断主要依据特异性血生化异常、自身抗体及肝组织学特征。随着认识及诊断水平的提高,国内外报道自身免疫性肝病患病率逐年升高,因而越来越受到重视和关注。 第一节 自身免疫性肝炎 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种病因不明的肝脏慢性炎症,以高免疫球蛋白血症、循环自身抗体和组织学上有界面性肝炎及汇管区浆细胞浸润为特征。此病多见于女性,男女比例约为1:4,任何年龄都可发病。常同时合并肝外自身免疫性疾病,免疫抑制剂治疗有效。 【病因和发病机制】 自身免疫性肝炎的发病机制尚未明确,目前认为遗传易感性是主要因素。AIH存在明显的家族成员集中发病现象,而病毒感染、药物和环境则可能是在遗传易感基础上的促发因素。体液免疫和细胞免疫反应均参与AIH的自身免疫,AIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面:①T细胞介导的细胞毒性作用:CD4+T细胞被激活后分化为细胞毒性T淋巴细胞,并通过释放毒性细胞因子直接破坏肝细胞。②抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC):在T细胞的协同作用下,浆细胞分泌大量针对肝细胞抗原的自身抗体,它们与肝细胞膜上的蛋白成分反应形成免疫复合物,自然杀伤细胞通过Fc受体识别免疫复合物后引起肝细胞破坏。自身免疫性肝炎的肝损伤是细胞免疫和体液免疫介导的,免疫反应受机体遗传因素的影响。异常的HLA分子促进正常肝细胞膜成分的抗原递呈,活化的抗原递呈细胞刺激自身抗原致敏的细胞毒T细胞克隆增殖,细胞毒T细胞浸润肝组织,释放细胞因子,损伤肝细胞。HLA分子异常的机制不清楚,可能受遗传因素、病毒感染(如急性甲型和乙型病毒性肝炎、EB病毒)、化学因素(如干扰素、α-甲基多巴)的影响。肝细胞表面的唾液酸糖蛋白受体以及微粒体细胞色素P450ⅡD6是促发AIH的抗原。遗传易感性还影响AIH的疾病进程,AIH的病程进展同补体等位基因C4AQO和HLA单倍型B8、B14、DR3、DR4、Dw3有相关性。年轻患者AIH的发展与C4A基因缺失有关。HLA DR3阳性的患者病情发展更快,其发病年龄更小,对治疗的反应也较其他患者差。HLA DR4阳性的患者更容易出现肝外免疫疾病的表现。 【病理】 AIH最主要的组织学改变是界面性肝炎(interface hepatitis),汇管区大量浆细胞浸润,并向周围肝实质侵入形成界面炎症。肝小叶内可见肝细胞形成玫瑰花结(多个肝细胞围绕胆小管)和(或)点状、碎片状坏死。病情进展时也可出现桥接坏死甚至多小叶坏死,但汇管区炎症一般不侵犯胆管系统,无脂肪变性及肉芽肿。几乎所有AIH都存在不同程度的纤维化,严重病例可出现肝硬化。 上述病理改变虽有一定特征,但并非特异性,有时不易与慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、PBC、PSC等相鉴别。肝活检组织学结合血清免疫学检查有助于AIH与这些疾病相鉴别。 【临床表现】 女性多见,在10~30岁及40岁呈2个发病高峰,一般起病缓慢,类似慢性病毒性肝炎,约有1/3的病例类似急性病毒性肝炎。症状轻重不一,轻者可无症状。一般表现为疲劳、上腹不适、瘙痒、食欲不振等。早期肝大,通常还有脾大、黄疸、蜘蛛痣等。晚期发展为肝硬化,可有腹水、肝性脑病。 肝外表现可有持续发热伴急性、复发性、游走性大关节炎;女性患者通常有闭经;可有牙龈出血、鼻出血;满月面容、痤疮、多体毛、皮肤紫纹;还可以有甲状腺炎和肾小球肾炎等表现。合并肝外表现时,多提示疾病处于活动期。 【实验室检查】 (一)肝功能检查 在发病之初基本上所有患者都有血清转氨酶升高,转氨酶水平与肝坏死程度相关,但如果数值达几千则提示急性肝炎或其他疾病。胆红素和碱性磷酸酶多数轻到中度升高,碱性磷酸酶急剧升高常提示可能并发PBC或肝癌。 (二)免疫学检查 AIH患者血清γ-球蛋白和IgG升高,其水平可反映患者对治疗的反应。自身抗体动态水平变化有助于评价病情、临床分型及指导治疗。这些抗体包括抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体抗体(LKM1)、抗1型肝细胞溶质抗原抗体(LCl)、抗可溶性肝抗原抗体(anti-SLA)/抗肝胰抗体(anti-LP)、抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(ASGPR)、抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)。 (三)组织学检查 肝活检组织学检查有助于明确诊断及与其他疾病相鉴别。 【诊断及临床分型】 根据临床表现、实验室检查和肝穿刺活检可诊断AIH。基本要点包括:①排除病毒性肝炎、酒精、药物和化学物质的肝毒性作用及遗传性肝脏疾病;②转氨酶显著异常;③高球蛋白血症,γ-球蛋白或IgG>正常上限1.5倍;④血清自身抗体阳性,ANA、SMA或LMKl抗体滴度≥1:80(儿童1:20);⑤肝组织学见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸润,而无胆管损害、肉芽肿等提示其他肝病的病变;⑥女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮质激素治疗有效有助诊断。不典型的病例可参考美国肝病研究协会(AASLD)修订的评分系统(表4-13-1)进行诊断。AIH根据血清免疫学检查分型如下。 1型:以ANA和(或)SMA阳性为特征,SMA可能是小儿患者1型AIH的唯一标志。最常见,约占80%,大部分为40岁以下女性。多数患者对免疫抑制剂的治疗效果好。 2型:特征为抗LKMl和(或)抗1/31阳性,仅约4%可检测出ANA和(或)SMA。儿童多见,此型约占AIH的4%。可快速进展为肝硬化,复发率高,对糖皮质激素的治疗效果较差。 3型:特征为抗-SIA及抗-LP阳性。激素治疗反应与1型相似。在.ANA、SMA和抗-LKM1自身抗体阴性患者中,抗-SLA/LP可能是唯一的标志。 小部分AIH患者自身抗体阴性,可能存在目前尚不能检出的自身抗体,有人称之为Ⅳ型。Ⅳ型AIH与慢性隐源性肝病的区别是前者对糖皮质激素治疗有效,而后者多无效。 有些患者AIH可与其他自身免疫性肝病如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等并存,称为重叠综合征(overlap syndrome)。 【治疗】 对符合下列条件的患者应予免疫抑制剂治疗:转氨酶明显升高(>正常上限10倍);转氨酶中度升高(>正常上限5倍)伴血清球蛋白明显升高(>正常上限2倍);组织学见桥状坏死或多小叶坏死。不符合上述条件者治疗视临床情况而定。 糖皮质激素对本病多有良效,目前美国肝病研究协会推荐治疗为:①单用泼尼松疗法:第1周泼尼松60mg/d,第2周40mg/d,第3周、第4周30mg/d,第5周及以后20mg/d维持治疗;②为提高疗效及减少不良反应可用泼尼松和硫唑嘌呤联合疗法:开始时用泼尼松30mg/d和硫唑嘌呤50mg/d,病情改善后逐渐减量至维持量泼尼松10mg/d和硫唑嘌呤50mg/d。病情缓解是指临床症状消失、血清转氨酶及γ-球蛋白基本恢复正常、组织学无明显活动性炎症。一般开始治疗2周后血液生化即开始有明显的改善,但肝脏组织学改善要晚3~6个月,达到完全缓解常需2~3年,但停药后仍有不少患者复发,因此不宜过早停药。长期用药应注意糖皮质激素引起的骨质疏松和硫唑嘌呤引起的骨髓抑制等不良反应。大多数AIH患者对治疗反应较好,可长期存活。约有20%~40%的患者无效。对上述治疗无效者,有人试用环孢霉素A、FK506、西罗莫司、环磷酰胺等治疗。熊去氧胆酸(UDCA)具有免疫调节、保护肝细胞和去除脂溶性胆盐的作用,可用于治疗AIH/PBC:重叠综合征患者。 少数治疗无效或已发生肝硬化患者最终发展为失代偿期肝硬化,晚期患者施行肝移植可提高存活率。 【预后】 AIH的预后差异较大,10年总体生存率约为80%~93%。无症状患者预后较好,有症状患者13%~20%的可能自发缓解。肝脏炎症程度影响着AIH的预后,初发就表现严重炎症的患者长期预后较差。治疗无法获得缓解或治疗后复发的预后也较差。多数患者最终仍发展为肝硬化。 第二节 原发性胆汁性肝硬化 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一种病因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病。其病理改变主要以肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏、汇管区炎症、慢性胆汁淤积、肝纤维化为特征,最终发展为肝硬化和肝衰竭。多见于中年女性,男女比例约为1:9。 【病因和发病机制】 确切病因尚不清楚,一般认为本病是一种自身免疫性疾病,细胞免疫和体液免疫均发生异常。抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体发生交叉反应使T细胞打破自身耐受,激活的CD4+和CD8+T淋巴细胞持续损伤胆小管,肝细胞和胆管上皮细胞HLAⅡ类分子表达上调,使其对激活的T淋巴细胞敏感性增强,加重了免疫介导的细胞损伤。体液免疫异常主要表现为抗线粒体抗体的出现,90%以上的原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体阳性,此抗体识别的抗原主要分布于线粒体内膜上,是2-酮酸脱氢酶复合体成分,包括丙酮酸脱氢酶E2亚单位(the pyruvate dehydrogenase E2 complex,PDC-E2)、支链2-酮酸脱氢酶复合物E2亚单位(branched-chain 2-oxo-acid dehydrogenase E2 complex,BCKD-E2)、酮戊二酸脱氢酶复合物E2亚单位(ketoglutaric acid dehydrogenase E2 complex,OGDC-E2)和二氢硫辛酰胺脱氢酶结合蛋白(dihydrolipoamide dehydrogenase-binding protein,E3BP)。在原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体和肝内浸润的T细胞针对的主要抗原是PDC-E2。另外,环境因素也参与PBC的发生,病毒、细菌、化学物质等可通过分子模拟(molecular mimicry)打破机体对线粒体抗原的自身耐受,启动自身免疫反应。PBC患者一级亲属的患病率明显增加,提示该病可能具有遗传易感性。 【病理】 PBC典型病理表现为非化脓性胆管炎或肉芽肿性胆管炎,以小胆管破坏为主。肉眼可见肝脏肿大,呈墨绿色,表面平滑或呈细颗粒状,随疾病进展表面呈结节状。肝脏病理改变可分为四期,各期表现可有交叉:I期(胆小管炎期):主要表现为小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓性炎症,受损胆管上皮细胞皱缩出现空泡样变,其周围有淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和少量嗜酸粒细胞浸润,而使汇管区扩大,在汇管区内可有淋巴滤泡形成。肝实质无明显受累,无胆汁淤积。Ⅱ期(胆小管增生期):特点为小胆管不典型增生,肉芽肿形成,小叶间胆管消失,炎症从汇管区侵入肝实质,有碎屑样坏死或称界面性肝炎,可有淤胆现象,以汇管区周围明显。Ⅲ期(纤维化期):表现为进展性纤维化和瘢痕,相邻门静脉之间出现纤维间隔,胆汁淤积更严重。Ⅳ期(肝硬化期):肝细胞呈局灶性坏死,汇管区的纤维间隔延伸、相互连接,纤维组织向小叶内伸展分割形成假小叶和大小不等的再生结节。 【临床表现】 本病绝大多数见于中年女性,40~60岁患者占85%~90%。起病隐匿、缓慢。无症状的患者约占首次诊断的20%~60%,其诊断主要是通过生化指标的筛选,随着病情的进展最终将出现症状,多在2~4年内。早期症状较轻,乏力和皮肤瘙痒为本病最常见的首发症状,乏力的严重程度与肝脏的病变程度不相关。瘙痒常在黄疸发现前数月至2年左右出现,可以是局部性,也可以是全身性,可在夜间加剧。少数患者瘙痒和黄疸同时出现,先有黄疸后出现瘙痒者少见。黄疸出现后尿色深黄,粪色变浅,皮肤渐有色素沉着。 因长期肝内胆汁淤积导致分泌和排泄至肠腔的胆汁减少,影响脂肪的消化吸收,可有脂肪泻和脂溶性维生素吸收障碍,出现皮肤粗糙和夜盲症(维生素A缺乏)、骨软化和骨质疏松(维生素D缺乏)、出血倾向(维生素K缺乏)等。由于胆小管阻塞,血中脂类总量和胆固醇持续增高,可形成黄瘤,为组织细胞吞噬多量胆固醇所致;黄瘤为黄色扁平斑块,常见于眼睑内眦附近和后发际。当肝功能衰竭时,血清脂类下降。黄瘤亦逐渐消散。 肝中度或显著肿大。常在肋下4~10cm,质硬,表面平滑,压痛不明显,脾也中度以上肿大,晚期出现腹水、门静脉高压症与肝功能衰竭,病变长期发展可并发肝癌。此外,还可伴有干燥综合征、甲状腺炎、类风湿关节炎等自身免疫性疾病的临床表现。 【实验室检查及辅助检查】 (一)尿、粪检查 尿胆红素阳性,尿胆原正常或减少,粪色变浅。 (二)肝功能试验 主要为胆汁淤积性黄疸的改变。血清胆红素一般中度增高,以直接胆红素增高为主;血清胆固醇可有增高,在肝功能衰竭时降低;碱性磷酸酶(ALP)与γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)在黄疸及其他症状出现前多已增高,比正常高出2~6倍,ALP、IgM和抗线粒体抗体(AMA)的检测有助于发现早期病例;血清白蛋白含量在早期无变化,晚期减少,球蛋白增加,白、球比例下降,甚至倒置。肝转氨酶可以轻度增高;凝血酶原时间延长,早期患者注射维生素K后可恢复正常,晚期由于肝细胞不能利用维生素K,注射维生素K仍不能纠正。 (三)免疫学检查 血清免疫球蛋白增加,特别是IgM;90%~95%以上患者血清抗线粒体抗体阳性,滴度>1:40有诊断意义,AMA的特异性可达98%,其中以M2型的特异性最好;约50%的患者抗核抗体阳性,主要是抗GP210S和抗SPl00阳性,具有一定特异性。 (四)影像学检查 B超常用于排除肝胆系统的肿瘤和结石,CT、和MRI可排除肝外胆道阻塞、肝内淋巴瘤和转移性腺癌。影像学检查还可提供其他信息,PBC进展到肝硬化时,可观测到门脉高压的表现,在此阶段每6个月复查超声可早期发现肝恶性肿瘤。ERCP检查在PBC患者常提示肝内外胆管正常。 (五)组织学检查 肝活检组织学检查有助于明确诊断和分期,也有助于与其他疾病相鉴别。 【诊断和鉴别诊断】 中年以上女性,慢性病程,有显著皮肤瘙痒、黄疸、肝大,伴有胆汁淤积性黄疸的生化改变而无肝外胆管阻塞证据时要考虑本病,可作进一步检查确诊。美国肝病研究协会建议诊断标准如下:①胆汁淤积的生化指标如碱性磷酸酶等升高大于6个月;②B超或胆管造影检查示胆管正常;③AMA或AMA-M2亚型阳性;④如血清AMA/ AMA-M2阴性,行肝穿刺组织学检查符合PBC。 鉴别诊断:首先应排除肝内外胆管阻塞引起的继发性胆汁性肝硬化,可采用各种影像学检查如超声、经皮肝穿刺胆管造影、ERCP等,明确肝内外胆管有无阻塞。此外,还要和原发性硬化性胆管炎、药物性肝内胆汁淤积、肝炎后肝硬化以及其他类型肝硬化等鉴别。 【治疗】 本病无特效治疗,主要是对症和支持治疗。饮食以低脂肪、高热量、高蛋白为主。脂肪泻患者可补充中链甘油三酯辅以低脂饮食。针对脂溶性维生素缺乏,补充维生素A、D3、K,并注意补钙。瘙痒严重者可试用离子交换树脂一考来烯胺(消胆胺)。 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)对本病的疗效已得到肯定;该药可减少内源性胆汁酸的肝毒性,保护肝细胞膜,增加内源性胆汁酸的分泌,且可减少HLA I类和Ⅱ类抗原分子在肝细胞膜上的异常表达,而兼有免疫调节作用。该药对部分患者能改善临床症状和实验室指标,延迟疾病进展,对有效病例宜长期服用。UDCA的最适剂量尚未确定,目前多主张13~15mg/(kg·d)。对熊去氧胆酸无效病例可视病情试用糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、秋水仙碱等,但这些药物疗效均未肯定。 进展到肝硬化阶段则治疗同肝硬化,晚期患者施行肝移植手术,可提高存活率。 【预后】 PBC预后差异很大,有症状患者的平均生存期为10~15年,无症状者存活时间显著长于有症状者。预后不佳的因素包括:老年、血清总胆红素浓度进行性升高、肝脏合成功能下降、组织学改变持续进展,常见的死亡原因为肝硬化晚期并发症。肝移植可显著改善患者的生存期和生命质量。
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