成人斯蒂尔病诊治指南（草案）

成人斯蒂尔病诊治指南（草案） [概述] 斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人斯蒂尔病（adult onset still’s disease AOSD）。本病曾有过许多名称，国内有人长期沿用“变应性亚败血症”，1987年以后统一称为成人斯蒂尔病。 本病病因尚不清楚，临床特征为发热、关节痛和/或关节炎、皮疹、肌痛、咽痛、淋巴结肿大、中性粒细胞增多以及血小板增多，严重者伴系统损害。由于无特异诊断，常常需排除感染、肿瘤后才考虑其诊断，因此，临床上诊断成人斯蒂尔病十分因难。某些病人即便诊断为成人斯蒂尔病，还需要在治疗中密切随诊，以进一步除外感染和/或肿瘤的发生。本病男女罹病相近，散布世界各地，无地域差异，患病年令多在16-35岁，高龄发病可见到。 [临床现] 1、症状和体征 （1）发热是本病最常见、最早出现的症状。其他一些表现如皮疹、关节肌肉症状、外周血白细胞增高等表现可能在出现发热数周甚至数月才陆续表现出来。80%以上的患者发热呈典型的峰热（spiking fever），通常於傍晚体温骤然升高，伴或不伴寒战，体温39℃以上，但未经退热处理次日清晨体温可自行降至正常。通常峰热每日一次，每日二次者少见。 （2）皮疹是本病的另一主要表现，约见于85%以上病人，通常典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，有时皮疹形态多变，有的患者可呈荨麻疹样皮疹。皮疹主要分布于躯干、四肢，也可见于面部。本病皮疹的特征是常与发热伴行，常在傍晚开始发热时出现，次日晨热退后皮疹亦常消失。呈时隐时现特征。另一皮肤异常是约1/3病人由于衣服、被褥皺折的机械刺激或由于热水浴，受刺激相应部位皮肤呈弥漫红斑并可伴有轻度瘙痒，这一现象即koebner现象。 （3）关节及肌肉症状 几乎100%患者表现有关节疼痛，有关节炎者也占90%以上。易受累的关节为膝、腕关节，其次为踝、肩、肘关节。近端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。发病早期受累关节少，为少关节炎，以后受累关节增多呈多关节炎。不少病人受累关节的软骨及骨组织可侵蚀破坏，故晚期关节有可能僵直、畸形。肌肉疼痛也很常见，约占80%以上，多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛，部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。 （4）咽痛 多数病人有咽痛，常在疾病早期出现，有时存在于整个病程中，发热时咽痛出现或加重，退热后缓解。咽部出血，咽后壁淋巴滤泡增生，扁桃体肿大，咽拭子培养阴性，抗菌素治疗对咽痛无效。 （5）其他临床表现 成人斯蒂尔病可有其他表现，如周围淋巴结肿大、肝大、腹痛（少数似急腹症），胸膜炎，心包积液、心肌炎、肺炎。较少见的有肾及中枢神经异常，周围神经损害。少数病人可出现急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血（DIC）、严重贫血及坏死性淋巴结病。 2、实验检查 （1）血常规 90%以上患者中性粒细胞增高，80%左右的患者血白细胞计数≥15×109/L。约50%病人血小板计数升高，嗜酸粒细胞无改变。可合倂正细胞正色素性贫血。几乎100%病人血沉增快。 （2）部分患者肝酶轻度增高。 （3）血液细菌培养阴性。 （4）类风湿因子和抗核抗体阴性，少数人可呈阳性但滴度低。血补体水平正常或偏高。 （5）血清铁蛋白（serum ferritin SF） 本病SF水平增高，且其水平与病情活动相关。因此SF不仅有助于本病诊断，而且对观察病情是否活动及判定治疗效果有一定意义。 （6）滑液和浆膜液白细胞增高，呈炎性改变，其中以中性粒细胞增高为主。 成人斯蒂尔病临床表现复杂，其临床表现及实验室检查见表1。 表1 成人斯蒂尔病的临床及实验室表现 特 征 呈阳性患者/患者总数 百分比 临床表现 女性 145/283 51 关节痛 282/283 100 关节炎 249/265 94 发热≥39℃ 258/266 97 发热≥39.5℃ 54/62 87 咽痛 57/62 92 皮疹 248/281 88 肌肉疼痛 52/62 84 体重减轻≥10% 41/54 76 淋巴结病 167/264 63 脾大 138/265 52 腹痛 30/62 48 肝大 108/258 42 胸腹炎 79/259 31 心包炎 75/254 30 肺炎 17/62 27 脱发 15/62 24 实验室表现 ESR增快 265/267 99 WBC≥10.000/mm3 228/248 92 WBC≥15.000/mm3 50/62 81 中性粒细胞≥80% 55/62 88 血清白蛋白＜3.5g/dl 143/177 81 肝酶升高 169/232 73 贫血（Hb≤10g/dl） 159/233 68 血小板≥40.0000/mm3 37/60 杭核抗体阴性 256/278 92 类风湿因子阴性 259/280 93 3、放射学表现 在关节炎者可有关节周围软组织肿胀，关节骨端骨质疏松。随病情发展，关节软骨可破坏，关节间隙变窄，此在腕关节最易见到这种改变。软骨下骨也可破坏，最终可致关节僵直、畸形。 [诊断及鉴别诊断] 1、诊断要点 对出现下列临床表现及相关的检查，应疑及本病。 （1）发热是本病最突出的症状，出现也最早，典型的热型呈峰热。一般每日1次。 （2）皮疹于躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性。 （3）通常有关节痛和/或关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。 （4）外周血白细胞显著增高，主要为中性粒细胞增高，血培养阴性。 （5）血清学检查，多数患者类风湿因子和抗核体均阴性。 （6）多种抗菌素治疗无效，而糖皮质激素有效。 2、诊断标准 本病无特异性诊断方法，国内外曾制定了许多诊断或分类标准，但至今仍未有公认的统一标准。推荐应用较多的美国Cush标准和日本标准。 （1）Cush标准 必备条件 发热≥39℃ 关节痛或关节炎 类风湿因子<1：80 抗核抗体<1：100 另需具备下列任何两项 血白细胞≥15×109/L 皮疹 胸膜炎或心包炎 肝大或脾大或淋巴结肿大 （2）日本初步诊断标准 主要条件 发热≥39℃并持续一周以上 关节痛持续二周以上 典型皮疹 白血细胞≥15×109/L 次要条件 咽痛 淋巴结和/或脾肿大 肝功能异常 类风湿因子和抗核抗体阴性 此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病。符合5项或更多条件（至少含两项主要条件），可做出诊断。 3、鉴别诊断 在诊断成人斯蒂尔病之前应与下列疾病相鉴别： （1）感染性疾病：病毒感染（乙肝病毒、风疹、微小病毒、可萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等），亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎球菌菌血症，淋球菌菌血症及其它细菌引起的菌血症或败血症，结核病，莱姆病（Lyme病），梅毒和风湿热等。 （2）恶性肿瘤：白血病，淋巴瘤，免疫母细胞淋巴结病。 （3）结缔组织病：系统性红斑狼疮，原发干燥综合征，混合性结缔组织病等。 （4）血管炎：结节性多动脉炎，韦格内肉芽肿，血栓性血小板减少性紫癜，大动脉炎等。 （5）其他疾病：血清病，结节病，原发性肉芽肿性肝炎，克隆氏病（Crohn氏病）等。 [治疗原则及方案] 本病尚无根治方法，但如能及早诊断，合理治疗可以控制发作，防止复发，用药方法同类风湿关节炎。 1、药物治疗 常用的药物有非甾类抗炎药（NSAIDS）、肾上腺糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDS）等。 （1）非甾类抗炎药（NSAIDs） 急性发热炎症期可首先使用NSAIDs，常用的NSAIDs见表2。 表2 治疗成人斯蒂尔病常用的NSAIDs 分 类 英 文 半衰期（h） 每日总剂量（mg） 每次用量（mg） 次/日 丙酸衍生物 布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 奈普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2 洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物 双氯酚酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸类 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 Sulindac 18 400 200 2 阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸类 依托度酸 Etodolac 8.3 400-1000 400-1000 1 非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2 息康类 炎痛息康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯类 尼美舒利 nimesulide 2-5 400 100-200 2 昔布类 塞来昔布 celecoxib 11 200-400 100-200 1-2 罗非昔布 rofecoxib 17 12.5-25 12.5-25 1 近年，根据环氧化酶同功异构体理论，又将NSAIDs区分为选择性COX-2抑制剂（如昔布类等）与非选择性NSAIDs。前者能明显减少严重胃肠道等不良反应。 在选择使用NSAIDs时，有胃肠、肝、肾及其他器官疾病的病人应优先选用选择性COX-2抑制剂。无论使用哪一种NSAIDs都应遵循个体化和足量原则；不宜二种NSAIDs联合使用；一种NSAIDs足量使用1-2周无效可更换另一种。 成人斯蒂尔病患者约有1/4左右经合理使用NSAIDs可以控制症状，使病情缓解，通常这类病人予后良好。 （2）肾上腺糖皮质激素 对单用NSAIDs不起效，症状控制不好，或减量复发者，或有系统损害、病情较重者应使用糖皮质激素。常用强的松1-2mg/公斤/日。待症状控制、病情稳定1个月以后可逐渐减量。然后以最小有效量维持。病情严重者可用甲基强的松龙冲击治疗。通常剂量500-1000mg/次，缓慢静滴，可连用3天。必要时1-3周后可重复，间隔期和冲击后继续口服强的松。长期服用激素者应注意感染、骨质疏松等并发症。及时补充抗骨质疏松的相关药物，如抑制破骨细胞的二磷酸盐、调整钙、磷代谢制剂及钙剂。 （3）改善病情抗风湿药物（DMARDs） 用激素后仍不能控制发热或激素减量即复发者；或关节炎表现明显者应尽早加用DMARDs。常用的DMARDs见表3 表3. 常用于治疗成人斯蒂尔病的DMARDs 药物 起效时间 常用剂量（mg） 给药途径 毒性反应 甲氨蝶呤（MTX） 1-2月 7.5-15 每周1次 口服 肌注 静注 胃肠道症状，口腔炎、皮疹、脱发、偶有骨髓抑制，肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命） 柳氮磺吡啶 （SASP） 1-2月 1000 Bid Tid 口服 皮疹，偶有骨髓抑制，胃肠道不耐受以磺胺过敏不宜服用 来氟米特（LEF） 1-2月 10-20 Qd 口服 腹泻、瘙痒，可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹 氯喹 2-4月 250 Qd 口服 头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者 羟基氯喹（HCQ） 2-4月 200 Bid 口服 偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者 金诺芬（auranofin） 4-6月 3 Bid 口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低率，腹泻常见。 青霉胺 (D-penicillamine) 3-6月 250-750 Qd 口服 皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制，偶有严重自身免疫病。 硫唑嘌呤（AZA） 2-3月 50-150 Qd 口服 骨髓抑制，偶有肝毒性，早期流感样症状（如发热、胃肠道症状，肝功能异常） 环磷酰胺（CTX） ·小剂量用法： 200mg 隔日一次 静滴 或400mg， 每周1次 恶心呕吐常见，骨髓抑制。致癌作用（与总剂量和疗程有关，但近年有人认为如不出现严重的毒副作用不限总量），出血性膀胱炎及膀胱癌（我国较少见），肝损害、黄疸、脱发。感染、带状疱疹，致畸和不育。高血压，肝肾毒性，神经系统损害，继发感染，肿瘤及胃肠道反应，齿龈增生、多毛等。 ·冲击疗法 500-1000mg·m-2 每3-4周1次 静滴 环孢素A（Cs） 3-5mg/公斤/日 2-3mg/公斤/日 口服 （维持量） 高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。 使用DMARDs时，首选甲氨蝶呤（MTX），剂量7.5-15mg/周。病情较轻者也可用羟基氯喹。对较顽固病例可考虑使用硫唑嘌呤、环磷酰胺及环孢素A。使用环磷酰胺时，有冲击疗法及小剂量用法，两者相比较，冲击疗法副作用小。临床上还可根据病情在使用MTX时基础上联合使用其他DMARDs。当转入慢性期以关节炎为主要表现时，可参照类风湿关节炎DMARDs联合用药，如MTX+SASP；MTX+HCQ；MTX+青霉胺；MTX+金制剂。在多种药物治疗难以缓解时也可MTX+CTX。如病人对MTX不能耐受可换用莱氟米特（LEF），在使用LEF基础上可与其他DMARDs联合。 用药过程中，应密切观察所用药物的不良反应，如定期观察血象、血沉、肝肾功能。还可定期观察铁蛋白（SF），如临床症状和体征消失，血象正常、血沉正常，SF降至正常水平，则提示病情缓解。病情缓解后首先要减停激素，但为继续控制病情防止复发，DMARDs应继续应用较长时间，但剂量可酌减。 （4）植物制剂 部分中草药制剂，已在多种风湿性疾病治疗中应用。本病慢性期，以关节炎为主要表现时亦可观察使用。这些制剂见表4。 表4 植 物 制 剂 植物制剂 剂量（mg） 用法 不良反应 雷公藤多甙 30-60/日 分3次口服 饭后用 性腺抑制（精子生成减少，男性不育和女性闭经）。恶心、呕吐腹 痛、腹泻，骨髓抑制（贫血白细胞及血小板减少），可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降，皮疹、色素沉着、指甲变软、脱发、口干、心悸、胸闷、头痛失眠。 青藤碱 20-80/次 每日3次 饭前用，口服 皮肤瘙痒，皮疹等过敏反应，少数病人白细胞减少 白药总甙 600/次 每日2-3次，口服 大便次数增多，轻度腹痛、纳差。 （5）其他药物 抗肿瘤坏死因子-α国外已有应用。静脉内注射丙种球蛋白尚有争议。 2、手术治疗 进入以关节炎为主要表现的成人斯蒂尔病患者应定期对受累关节拍摄X照片，如有关节侵蚀破坏或畸形者，应参照类风湿关节炎的手术治疗，行关节成形术、软组织分解或修复术及关节融合术，但术后仍需药物治疗。 [预后] 不同患者病情、病程呈多样性，反应本病的异质性。少部分患者一次发作缓解后不再发作，有自限倾向。多数患者缓解后易反复发作。还有慢性持续活动的类型，最终出现慢性关节炎，有软骨和骨质破坏，酷似类风湿关节炎。 须强调指出的是成人斯蒂尔病是一种排除性疾病，至今仍无特定的统一诊断标准，即使在确诊后，仍要在治疗、随访过程中随时调整药物，以改善预后并经常注意排除感染、肿瘤和其他疾病，从而修订诊断改变治疗方案。