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难治性抑郁症的研究进展

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难治性抑郁症的研究进展 Neurosci Lett. 2005 ; 381 (122) : 1082113. 5. Rotondo A. Mazzanti C. DellpiOsso L , et al. Catechol o2methyl2 transferase , serotonin transporter , and tryptophan hydroxylase gene polymorphisms in bipolar disorder patients with and without comorbid panic disorder....
难治性抑郁症的研究进展
Neurosci Lett. 2005 ; 381 (122) : 1082113. 5. Rotondo A. Mazzanti C. DellpiOsso L , et al. Catechol o2methyl2 transferase , serotonin transporter , and tryptophan hydroxylase gene polymorphisms in bipolar disorder patients with and without comorbid panic disorder. Am J Psychiatry , 2002 ; 159 (1) : 23229. 6. Dmitrzak2Wêglarz M , Rybakowski J K, Suwalska A , et al. As2 sociation studies of 52HT2A and 52HT2C serotonin receptor gene polymorphisms with prophylactic lithium response in bipolar pa2 tients. Pharmacological Reports , 2005 ; 57 : 7612765. 7. Michelon L , Meira2Lima I , Cordeiro Q , et al. Association study of the INPP1 , 5HTT , BDNF , AP22beta and GSK23beta GENE variants and restrospectively scored response to lithium prophy2 laxis in bipolar disorder. Neurosci Lett. 2006 ; 403 (3) : 2882 293. 8. Visser HM , Van Der Mast RC. Bipolar disorder , antidepressa2 nts and induction of hypomania or mania. A systematic review. World J Biol Psychiatry , 2005 ; 6 (4) : 2312241. 9. 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(收稿日期 : 2007 年 3 月 10 日) 难治性抑郁症的研究进展 Ξ 饶冬萍  唐牟尼  徐贵云ΞΞ   【摘要】 本文就难治性抑郁症的定义及治疗方面的研究进展进行综述。 【关键词】 难治性抑郁症 ; 定义 : 治疗   【中图分类号】R74914  【文献标识码】A  【文章编号】167322952 (2008) 0120013204   抑郁症是一种常见的情感性疾病 , 严重影响到 人们的生活、工作能力 , 美国 2003 年调查发现抑 郁症的终生患病率为 16 % , 其带来的经济负担相 当于心血管疾病、癌症等 , 已成为严重危害人类健 康的疾病之一。虽然许多药物被证明有效 , 但研究 结果显示有 19 %~34 %患者对第一次抗抑郁治疗 完全无效 , 12 %~15 %仅部分有效。国内外学者将 疗效欠佳的抑郁症称之为难治性抑郁症 (treatment2 resistant depression , TRD) , 并对其进行了大量研 究 , 但目前尚无一致的诊断 , 治疗方法也各种 各样 , 下面就其定义及治疗状况进行综述。 一、概念 1. 定义  对于 TRD 的定义多种多样 , 较普遍 的观点认为 TRD 是指当次发作经过至少两种不同 作用的抗抑郁药足量、足疗程治疗而疗效不佳 者 (HAMD 减分率 < 50 %) 。有的认为采用一种已 知有效的抗抑郁药足量、足疗程治疗无效者 (HAMD 减分率 < 50 %) 也可认为是 TRD。而目前 对于足量、足疗程也没有统一的标准 , 抗抑郁药治 疗史记录表 ( the Antidepressant Treatment History Form , ATHF)〔1〕是用于既往抗抑郁治疗的充分 性的一种最常用工具 , ATHF 认为足量应达最小有 效剂量的 3 倍或以上、或达最大有效剂量的 2/ 3 , 足疗程应是达阈剂量后充分治疗 4 周。也有的认为 抗抑郁治疗需要 8 周或更长的时间才能表现出最佳 疗效。 2. 分级  Thase 和 Rush〔2〕第一次将 TRD 的不 同难治水平进行了分级 (见表 1) , 虽然它在临床 的应用价值还需进行系统的评价 , 但它对于 TRD 的分级可能是非常有用的工具。不过它也有几个方 ·31·国际精神病学杂志 ΞΞΞ 〔第一作者简介〕饶冬萍 (1980 —) , 女 , 广州医学院在读硕士研究生 , 研究方向 : 难治性抑郁症。〔作者工作单位〕广州医学院附属广州市精神病医院 (广州 , 510370) 面的缺点 : ①对于剂量和疗程没有进行明确规定 : ②认为同一作用机制内换药的效果比不同作用机制 之间换药差. 虽然有文献支持这种观点 , 但目前尚 未得出一致性结论 ; ③其观点认为三环类药物优于 SSRI类药物、单胺氧化酶抑制剂优于三环类和 SS2 RI类太绝对 ; ④没有考虑增效及合并的应用。 表 1.  Thase 和 Rush 的难治性抑郁症分级   一级  至少一类抗抑郁药充分治疗无效 二级  在一级基础上 , 另一作用机制不同的抗 抑郁药充分治疗无效 三级  在二级基础上 , 三环类药物充分治疗无 效 四级  在三级基础上 , 单胺氧化酶抑制剂充分 治疗无效 五级  在四级基础上 , 用一个疗程的电休克治 疗无效 2003 年 , 麻省医院 (Massachusetts General Hos2 pital , MGH)〔3〕制定了一个分级方法 (见表 2) , 这 种方法考虑到了治疗失败次数和治疗方案的优化及 强度 , 但它不是把难治程度进行分层 , 而是制定成 了一个连续变量 , 其评分与难治程度呈正比。 表 2.  MGH的难治性抑郁症分级 (1) 每一种抗抑郁药充分 (足重、至少 6 星 期) 治疗无效 , 记入难治总分 1 分。 (2) 最适剂量、最适疗程以及加强、合并治疗 无效 , 每一次记入难治总分 5 分。 (3) ECT治疗无效记入难治总分 3 分。 31假性抗药  在一些情况下将有可能会出现 假性抗药 , 例如 : ①治疗不充分 , 没有达到足量及 足疗程 , 或是患者依从性差 , 没按医嘱服药 ; ②误 诊 , 当患者经过足量、足疗程治疗后仍无效则应重 新考虑抑郁症是否是一真正的单相抑郁 , 还是双相 障碍或其它精神疾病的一种表现形式 ; ③某些药物 代谢动力学因素 , 虽然新一代的抗抑郁药血药浓度 与临床疗效是否相关还需进行充分研究 , 但三环类 药物己被证实其血药浓度与临床疗效相关 , 药物联 用有可能影响抗抑郁药的代谢 , 而且给予快代谢个 体常规剂量治疗其疗效也不理想。 二、治疗 主要有药物治疗和非药物治疗。目前在药物治 疗方面主要主张采用加大剂量、换药、增效、联合 治疗等。各种方法的选择无明确标准 , 在足量、足 疗程治疗无效后再增大剂量易出现较多不良反应且 依从性差 , 因而可选性不大 , 较多研究者认为只有 在患者对目前所用药物足量、足程治疗后无效或效 果甚微的情况下才采用换药的方法 , 在有部分效果 时最好采用增效或联合治疗 , 因为此时换药易导致 原有效果失去 , 患者的症状反复令其失去治疗信 心。 1. 换药  包括同类间换药和非同类间换药 , 目前尚无相关的系统综述比较两者的差异。有研 究〔4〕发现同类间换药仍能取得一定的疗效 , 但这些 研究在方法学有一定的缺陷 , 如 : 多采用开放性 的、非对照 , 不能耐受与无效之间有重叠等。 而非同类间换药则是更为普遍的一种用法 , 目前大 部分医生把 SSRI类药作为一线用药 , 以 SSRI 类为 起点进行换药的研究较多。SSRIs 换 TCAs , 随着 SSRIs 的开始应用 , 临床上 TCAs 的使用率明显下 降 , 由 SSRIs 换成 TCAs 的研究较少 , Thase 等 (2002)〔5〕对 117 例使用舍曲林充分治疗 12 周后无效 的患者换用丙米嗪治疗 , 其中 52 例有效。但 TCAs 副反应较多 , 且由 SSRIs 快速换用 TCAs 可能会提 高 TCAs 的血药浓度 , 增加副反应发生的可能。SS2 RIs 换万拉法新 , Thase 等〔6〕 (2006) 研究发现既往 用 SSRIs 治疗无效的患者经万拉法新缓释剂治疗 8 周后有效 , 一般剂量 (平均量 148mg/ d) 与高剂量 (平均量 309mg/ d) 之间无明显差异 , 且一般剂量 治疗者耐受性较好。SSRIs 换米氮平 , 米氮平是一 较安全、有效的选择 , Fava 等 (2001)〔7〕对 103 例 由氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等充分治疗无效的患 者经一简单清洗后换用米氮平治疗 8 周 , 其中 48 %有效 , 在此研究中米氮平耐受性好 , 不同的 SSRIs 转换成米氮平的疗效无明显差异。 2. 增效策略  在抗抑郁药应用的基础上 , 加 用一种本身无抗抑郁作用、但能增加抗抑郁药疗效 的药。①目前研究的最多是锂盐 , 锂盐本身有一定 的抗抑郁疗效 , 而且由于它的作用部位主要位于第 二信使 , 可增强 52羟色胺能神经递质的传递。Bau2 er 等 (2003)〔8〕就锂盐对 TRD 的增效作用进行系统 综述 : 自 1981 年以来的 27 个前瞻性试验中 (包括 10 个双盲对照试验、4 个随机对照试验、13 个开 放性试验) , 在 2~6 周内 50 %有效 , 在急性治疗试 ·41· 第 35 卷第 1 期 , 2008 验中 , 锂盐的有效率 45 % , 较对照组有效率 18 % 差异有显著性 ( P < 01001) 。Bschor 等 (2006)〔9〕对 28 个研究 (共 838 例患者 , 包括双盲随机对照试 验和开放性试验) 进行综述得出 : 在用锂盐增效后 约有 50 %患者有效 , 其中 20 %在第一周内显效 , 锂盐应用时间至少需 2~4 周 , 血药浓度维持 016~ O18mmol/ 1 , 碳酸锂的剂量 800~1200mg/ d , 有效 者在病情缓解后应维持有效锂盐浓度至少 12 周 ; 其疗效与抗抑郁药、年龄、性别等无关 , 而抑郁程 度重、持续时间短、T3 血清水平低、较少合并内 科疾病及人格障碍者疗效更好。虽然锂盐的应用也 会受多尿、烦渴、震颤、甲状腺功能减退等不良反 应的限制 , 但在应用常规抗抑郁药治疗无效时 , 锂 盐常可当作第一增效剂。②甲状腺激素被作为治疗 单相抑郁症的增强剂已有 20 多年了 , 其主要是通 过影响去甲肾上腺素能神经递质的传递以及直接影 响脑内甲状腺激素水平而发挥作用。在一部分抑郁 症患者中可见甲状腺激素水平下降 , 甚至在甲状腺 激素水平正常的抑郁症患者中用甲状腺激素增效治 疗有效。Aronson 等 (1996)〔10〕在 meta 分析中分析 了 292 例 TRD 应用三环类药物的基础上加用 T3 其 有效率优于对照组 (OR = 2109 , 95 %CI : 1131~ 3132 , P = 01002) 。虽然甲状腺激素耐受性较好 , 但过度应用导致恶化心律失常、骨去矿物化、停药 后出现甲状腺功能亢进等不良反应也不容忽视 , 因 此未来的研究可能会对甲状腺激素的最适剂量及疗 程比较重视。③非典型抗精神病药 (atypicalantip2 sychotics , APPs) 作为增效剂的机制还不是非常清 楚 , 一个可能的机制是 APPs 在低剂量时对 52HT2A 受体的拮抗作用 , 有利于 52HT作用于 52HT1A受体 , 从而加强了 SSRIs 的疗效 , 而阿立哌唑及齐拉西酮 则直接对 52HT1A受体有激动作用。APPs 还可增加 患者的睡眠时间 , 延长慢波睡眠期。但 APPs 的长 期使用有体重增加、高血糖、高血脂等不良反应。 Shelton 等 (2005)〔11〕采用多中心、双盲、随机、对 照的方法将 500 例应用 SSRIs 及去甲替林治疗无效 的患者随机进入奥氮平 (6~12mg/ d) 合并氟西汀 (25~50mg/ d) 组、奥氮平 (6~12mg/ d) 组、氟西 汀 (25~50mg/ d) 组、去甲替林组 (25~175mg/ d) 治疗 8 周 , 研究结束时发现奥氮平 (6~12mg/ d) 合并氟西汀 (25~50mg/ d) 组与其它组之间的疗效 无明显差异 , 但合并组起效较其它单用组快。④丁 螺环酮对 52HT1A受体有选择性亲和力 , 与大脑多巴 胺和去甲肾上腺素能系统有中等相互作用。有些开 放性试验证明丁螺环酮对 SSRI类药的有增效作用 , 但随机双盲对照试验〔12〕丁螺环酮的增效作用与安 慰剂无明显差异。虽然丁螺环酮耐受性较好 , 但其 增效作用还非常不肯定 , 目前认为丁螺环酮一个可 能的优势是能缓解 SSRI 类药所致的性功能障碍。 ⑤吲哚洛尔是一种肾上腺素能β2受体阻滞剂及突触 前 52HT1A自身受体拮抗剂 , 可快速激活 52HT 能神 经元 , 可加快 SSRIs 的起效时间及对不能充分反应 者起增效作用 , 在大多研究发现吲哚洛尔 (215mg , 3 次/ 日) 可提高 SSRIs 的疗效。⑥多巴胺能药、精 神兴奋药、抗惊厥药、叶酸、52腺苷蛋氨酸、雌激 素、抗糖皮质激素等目前尚在初步研究阶段。 3. 联合治疗  主要是指两种或两种以上作用 机制不同的抗抑郁药一起合用从而起到一定的协同 作用。但也会出现附加的副反应及药物间相互作 用。在上世纪七、八十年代临床医生有过合用 MAOIs 和 TCAs , 但由于其有严重的副反应目前反 对合用。Gandara 等 (2005)〔13〕临床调查发现临床医 生在联合治疗中选用最多的是米氮平合并 SSRIs , 其两者合用比单用更有效 , 除体重增加、镇静外 , 其他副反应较少。SSRIs 与 TCAs 合用时 , SSRIs 会 抑制 TCAs 代谢所需要的细胞色素 P450 同工酶 , 使 TCAs 的血药水平升高 , TCAs 血药水平与治疗有效 率呈正相关 , 其两者合并使用可增加疗效〔14〕 , 但 也增加严重副反应的可能性 , TCAs 需从低剂量开 始、严格监测其血药浓度。万拉法新合并 SSRIs 目 前仅有一些非对照研究 , 其疗效尚不肯定 , 而某些 抑制 CYP2D6 的 SSRIs 会延长万拉法新的半衰期 , 使 52HT综合征及抗胆碱能副反应增多。SSRIs 的第 二作用 (如帕罗西汀有微弱的去甲肾上腺能作用、 舍曲林有弱的多巴胺能作用) 不同在临床上有无合 并使用的意义目前还存在争论。有人认为当用 SS2 RIs 中一种治疗后部分反应或不能耐受高剂量时可 加用第二种 SSRIs 药 , Bondolfi 等〔15〕研究发现在用 喜普妙 40mg/ d 治疗 3 周后无效的 7 例患者 , 加用 氟西汀 50~100mg/ d 治疗 3 周 6 例有效。 4. 非药物治疗  ①心理治疗 , 目前单独心理 治疗 TRD 的研究资料还不多 , 而且存在样本量小、 缺乏随机对照试验等问题。而在药物治疗同时合并 心理治疗则可以提高患者的依从性、改善社会功能 及生活质量 , 并可防止或延迟复发。②电休克治疗 在抑郁症的治疗中已广泛应用并已被证明有效 , 在 ·51·国际精神病学杂志 急性治疗期疗效可能优于抗抑郁药 , 与既往抗抑郁 药治疗的疗效的相关性还未明确 , 可能是治疗 TRD 的有效手段之一。但如果在急性期治疗后不用其他 治疗巩固 , 复发率达 50 %以上 , 在 TRD 中可能更 高 , 因此应用有效药物巩固其疗效也至关重要。③ 颈迷走神经刺激可改变脑脊液中神经递质的聚集 , 还可调节情绪障碍的脑功能性失调 , 在 TRD 的长 期治疗中有一定效果 , 但大多数研究未设正常对照 组 , 且应用此治疗的同时有用不固定的药物、心理 治疗、ECT等治疗。④重复经颅磁刺激是通过刺激 大脑皮层而调节皮层和亚皮层功能的一种无创性技 术 , 近几年来己应用于 TRD 的治疗 , 可影响 TRD 患者体内儿茶酚胺及脑源性神经生长因子的血浆水 平 , 并可加快患者对抗抑郁药的反应。⑤深部脑刺 激是一较新的治疗手段 , 通过外科手术的方法在患 者头部植入一与神经刺激器有关的趋实体装配 , 其 具体的作用模式还不是十分清楚 , 有研究者认为通 过使用慢高频刺激改变某些神经回路的物质代谢对 治疗 TRD 有一定疗效。 参 考 文 献 1. 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