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13胚胎发育、分化与调控

2011-07-14 50页 doc 1MB 53阅读

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13胚胎发育、分化与调控13 第十三章. 胚胎发育、分化与调控 从受精卵形成胚胎,再由胚胎生长发育成个体的过程称为个体发育(individual development)。从形态上看,个体发育过程经历生长(growth)、分化(differentiation)和形态发生(morphogenesis)。在个体发育中, 细胞的后代在形态、结构和功能上发生差异的过程称为细胞的分化,其本质是基因选择性表达的结果,即基因表达调控的结果(图13-1)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1301.jp...
13胚胎发育、分化与调控
13 第十三章. 胚胎发育、分化与调控 从受精卵形成胚胎,再由胚胎生长发育成个体的过程称为个体发育(individual development)。从形态上看,个体发育过程经历生长(growth)、分化(differentiation)和形态发生(morphogenesis)。在个体发育中, 细胞的后代在形态、结构和功能上发生差异的过程称为细胞的分化,其本质是基因选择性表达的结果,即基因表达调控的结果(图13-1)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1301.jpg')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1301s.jpg" \* MERGEFORMATINET 图13-1 人的不同组织的细胞形态   13.1 配子发生与受精作用 行有性生殖的生物,通过单倍体的雌、雄配子的融合创造下一代。配子的发生和受精是所有生物事件中最具神秘性的事件:一个受精卵通过一系列复杂的分裂、分化和相互作用,精确地产生功能各异的细胞类型,并特异地组成各种组织。   13.1.1 配子发生(gametogenesis) 配子形成的过程称为配子发生。在配子发生过程中,二倍体的原始生殖细胞(primordial germ cells)要通过减数分裂和分化才能转化成单倍体的卵或精子(图13-2)。 图13-2 雌、雄配子发生过程的比较   ■ 卵子发生(oogenesis) 在大多数动物中,卵子形成(即卵子发生)发生在卵巢,并且有一个增殖期 (proliferation phase),在该期,卵原细胞(oogonia)通过有丝分裂增加细胞数量。 经过有丝分裂增殖之后,卵原细胞进行减数分裂,此时的卵原细胞被称为卵母细胞(oocyte),经减数分裂,染色体发生遗传重组,并将染色体组的数量减半成为单倍体。在卵子发生的生长期,卵母细胞常常要储备大量的蛋白质、脂类、糖类,以供受精后的胚胎发育之用。这些物质中有一些是卵母细胞自身制备的,但大多数都是靠其它来源提供的,如肝细胞、滤泡细胞(follicle cell)和看护细胞(nurse cell)。滤泡细胞是卵母细胞周围的细胞(图13-3)。看护细胞为无脊椎动物,如昆虫的卵母细胞生长提供支持。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1303.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1303s.gif" \* MERGEFORMATINET   图13-3 滤泡细胞与卵母细胞的关系 (a).大鼠卵巢的扫描隧道电镜照片;(b).典型哺乳动物细胞卵母细胞和它周围的滤泡细胞的关系示意图 肝细胞、滤泡细胞和看护细胞等在卵细胞发生中有什么作用?是否所有的卵母细胞都依赖于其他类型的细胞为自己制造储备物?(肝细胞、滤泡细胞和看护细胞等在卵细胞发生中有什么作用?是否所有的卵母细胞都依赖于其他类型的细胞为自己制造储备物?(答案) 答: 在卵子发生的生长期,卵母细胞常常要储备大量的蛋白质、脂类、糖类,以供受精后的胚胎发育之用。这些物质中有一些是卵母细胞自身制备的,但大多数都是靠其它来源提供的,包括肝细胞、滤泡细胞和看护细胞等。 在两栖类和鸟类,卵要提供胚胎早期发育所需的全部营养,肝为发育中的卵母细胞提供营养起关键作用。除肝细胞外,滤泡细胞(follicle cell)为卵母细胞提供其他的物质,滤泡细胞是卵母细胞周围的细胞。卵母细胞和滤泡细胞的表面都有大量的微绒毛,这样可大大增加这两种类型细胞相互接触的表面积,促进了滤泡细胞的营养物质向卵母细胞的运输。另一种类型的细胞,称为看护细胞(nurse cell),为无脊椎动物,如昆虫的卵母细胞生长提供支持。看护细胞与卵母细胞是由相同的细胞系产生的,如果蝇,一个卵原细胞的四次有丝分裂产生一个卵母细胞和15个看护细胞。看护细胞通过细胞质桥与发育中的卵母细胞相连,通过细胞质桥,看护细胞向卵母细胞提供营养。 并非所有的卵母细胞都依赖于其他类型的细胞为自己制造储备物,在某些两栖类、鸟类和无脊椎动物中,由卵母细胞自身的粗面内质网制造卵黄蛋白,通过高尔基体后运送到卵黄小体。除了卵黄小体,高尔基体也参与卵母细胞中膜包裹的色素颗粒和皮质颗粒(cortical granule)的形成,这些膜结合颗粒位于细胞的外周,形成卵母细胞的皮质。皮质颗粒含有蛋白酶,这些酶在受精的早期具有重要作用。 ) 卵母细胞在发育过程中具有显著的不对称性(图13-4)。卵母细胞的一端称为植物极(vegetal pole),相反的一端称为动物极。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1304.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1304s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-4 两栖类卵母细胞的不对称性 卵子发生的生长期完成之后,卵母细胞准备进行减数分裂,但是卵母细胞不会自动进入成熟期,而是停滞在前期Ⅰ,直到有适当的激素进行刺激。卵母细胞的减数分裂是高度不对称的,最后产生一个成熟的卵细胞和三个极体(polar body)。 什么是卵子发生?基本过程和主要特点是什么?(什么是卵子发生?基本过程和主要特点是什么?(答案) 答: 卵原细胞(oogonia,即原始生殖细胞)形成成熟卵细胞的过程称为卵子发生。卵子形成发生在卵巢,并且有一个增殖期(proliferation phase),在该期,卵原细胞通过有丝分裂增加细胞数量。 经过有丝分裂增殖之后,卵原细胞进行减数分裂。为了保证卵子发生具有足够的生长期,减数分裂前期Ⅰ的粗线期或双线期被延长;生长期的延长,主要是让发育中的卵母细胞生长到足够的体积大小,以便能够携足够的营养物质为胚胎发育之用。 在卵子发生的生长期,卵母细胞常常要储备大量的蛋白质、脂类、糖类,以供受精后的胚胎发育之用。这些物质中有一些是卵母细胞自身制备的,但大多数都是靠其它来源提供的,包括肝细胞、滤泡细胞和看护细胞等。 卵母细胞在发育过程中具有显著的不对称性。卵母细胞的一端称为植物极(vegetal pole),具有大量的卵黄小体和储备营养。相反的一端称为动物极,含有较少的储备营养,但含有细胞核、核糖体、内质网、线粒体和色素颗粒。一些特定类型的mRNA位于细胞质的特定区域。 当卵母细胞逐渐增大、细胞质成份逐渐不对称分布时,细胞表面结构也随之发生变化:非哺乳动物卵母细胞表面形成卵黄被(vitelline envelope),一种由多糖物质组成的包被;而哺乳动物的卵母细胞表面会形成透明带(zona pellucida),这种表面结构保护卵母细胞免受化学与物理因素的损伤。 卵子发生的生长期完成之后,卵母细胞准备进行减数分裂,但是卵母细胞不会自动进入成熟期,而是停滞在前期Ⅰ,直到有适当的激素进行刺激。卵母细胞的减数分裂是高度不对称的,最后产生一个成熟的卵细胞和三个极体(polar body)。 )   ■ 精子发生(spermatogenesis) 雄性的精子发生与卵子发生过程有很大的不同。动物的雄配子称作精子,是在睾丸中通过精子发生过程产生的。在哺乳动物中,精子发生与支持细胞(Sertoli cells)的发生密切相关,支持细胞为发育中的精子提供保护和营养。实际上,精子发育的各个阶段都是发生在支持细胞的表面(图13-5)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1305.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1305s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-5 哺乳动物睾丸中发育的精细胞与支持细胞的关系 支持细胞排列在构成睾丸输精管上,包埋在支持细胞表面的凹处的是发育中的精细胞。成熟的精细胞从支持细胞释放进入输精管的腔。 精子的发生开始于雄性原始生殖细胞—精原细胞(spermatogonia)的有丝分裂,雄性中的精原细胞的有丝分裂在成年后的生命过程中是持续发生的,因而能够不断产生大量的精细胞。 在精母细胞(spermatocyte)有丝分裂增殖过程中产生的某些细胞最终分化成初级精母细胞,然后进入减数分裂。在精子发生过程的有丝分裂和减数分裂过程中都使用了一种特殊的胞质分裂方式,致使胞质分裂不完全,使得形成的细胞通过胞质桥相互连在一起(图13-6)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1306.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1306s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-6 发育中的精子与细胞质桥,详见正文 通过减数分裂产生的精子细胞在功能上是不成熟的,必须通过精子发生将减数分裂产生的精子细胞(spermatid)转化成成熟的精细胞(sperm cell):一个长长的尾和带有顶体(acrosome)的头。 什么是精子发生?有哪些主要特点?(什么是精子发生?有哪些主要特点?(答案) 答: 动物的雄配子称作精子,是在睾丸中通过精子发生过程产生的。精子的发生开始于雄性原始生殖细胞——精原细胞(spermatogonia)的有丝分裂。 在精母细胞(spermatocyte)有丝分裂增殖过程中产生的某些细胞最终分化成初级精母细胞,然后进入减数分裂。第一次减数分裂将初级精母细胞转化成次级精母细胞,经过第二次减数分裂,次级精母细胞产生成熟的精子细胞(spermatid)。 在精子发生的初始阶段,精子细胞的染色质要进行紧密压缩和包装,形成高度有序而又致密的包装形式,经这种包装的DNA在化学性质上是惰性的,既不能用作合成DNA的,又不能作为RNA的合成模板。将DNA包装成这种惰性形式至少有两方面的作用:可以保护基因免遭化学或物理因素的损伤,其二是减小核的体积,创造最小的精细胞,以便降低能量消耗。 压缩包装的细胞核最终定位到细胞一端,形成精细胞的头。在头的顶端是顶体。 大多数物种的精细胞都有一个长长的尾,它是在一个中心粒控制下装配而成的。精子细胞通常含有两个中心粒:一个是近端中心粒,靠近细胞核,另一个是远端中心粒,在精子发生过程中,远侧中心粒起始尾丝的装配。构成尾丝的微管是典型的9+2的排列方式。 精子发生与支持细胞(Sertoli cells)的发生密切相关,支持细胞为发育中的精子提供保护和营养。实际上,精子发育的各个阶段都是发生在支持细胞的表面。 ) 13.1.2 受精作用(fertillization) 受精作用涉及三个基本的反应:顶体反应、皮层反应、原核融合等。   ■ 顶体反应(acrosomal reaction) 大多数的精子都是靠游动来发现卵细胞,并与透明带结合。为了确保精细胞与卵子的正确结合,需要有一种特别的机制。 ● 海胆的卵细胞外被中含有一种小肽,叫作呼吸活化肽(resact),它可以作为化学附着物,扩散到海水中,能够选择性地与同种海胆精子表面的特异受体结合,这种受体具有尿苷环化酶的作用,与海胆的呼吸活化肽结合之后,能够在细胞内产生第二信使cGMP。呼吸活化肽与受体的结合,指导了精子的运动,发现卵子并与之结合,然后进行顶体反应(图13-7)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1307.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1307s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-7 海胆的受精过程,详见正文 海胆的顶体反应的基本过程和特点是什么?(海胆的顶体反应的基本过程和特点是什么?(答案) 答: 当海胆的精子与卵细胞接触之后,卵细胞胶质中的一种硫酸多糖与精子细胞质膜中的受体结合,这种结合打开了精子细胞质膜中Ca2+离子通道,使Ca2+扩散进入精细胞;同时,多糖与受体的结合激活了质膜中Na+-H+交换泵,将精子细胞中的H+泵到细胞外,这样使精子细胞中的pH升高。由于精子细胞中Ca2+离子浓度、pH的升高激发了顶体反应:首先钙离子引起顶体膜与精细胞质膜融合,使顶体中的水解酶释放到细胞外,将卵细胞的外被进行水解。在一些海洋无脊椎动物中,释放的顶体酶很快沿着新形成的顶体突(acrosomal process)流向卵细胞质膜。顶体突是从精细胞的头部前沿形成的,是肌动蛋白分子聚合作用的结果。精细胞的细胞核和顶体之间储有大量的未聚合的肌动蛋白单体,当细胞内的pH升高时,引起那些为防止肌动蛋白聚合而与肌动蛋白单体结合在一起的蛋白质与肌动蛋白脱离,从而促进了肌动蛋白纤维的装配,形成顶体突。 顶体突快速延伸到达卵细胞的外被,并与卵细胞透明带的外层接触,此时,位于顶体突表面的一种蛋白,叫作结合蛋白(bindin)与位于透明带表面的特异受体结合,精子的结合蛋白与卵细胞透明带的受体间相互作用是高度特异性,这种特异性保证了海胆受精作用的正确性。 ) ● 在哺乳动物中,受精作用发生在雌性动物的体内,是靠精子沿生殖道游动找到卵细胞,然后发生顶体反应(图13-8)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1308.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1308s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-8 哺乳动物受精作用的顶体反应 在小鼠卵细胞的透明带中有一种单体糖蛋白,ZP3在受精过程与负责与精子结合并诱导顶体反应。 哺乳动物在交配中射出的精子必须在雌性生殖道中被分泌物修饰,这一过程称为获能(capacitation),在人类通常需要5~6小时。精子获能是对精子细胞质膜的脂和糖蛋白成份进行修饰,其结果增强了精子的代谢能力和运动能力。一旦获能的精细胞穿透滤泡细胞层,就会与透明带结合。哺乳动物卵细胞的透明带有三种糖蛋白,其中ZP2和ZP3装配成纤维,而ZP1对这些纤维进行交联形成三维结构。ZP3作为精子的受体,使得精子与卵细胞进行特异性的结合,引起顶体反应。   ■ 皮层反应(cortical reaction) 虽然在受精作用的开始,一个卵细胞常常被成百上千个精细胞结合(图13-9),但在正常情况下只有一个精子能够同卵细胞的质膜融合,并将细胞核和一些细胞器注入到卵细胞质中,如果有多个精子与同一个卵细胞融合,则称为多精受精(polyspermy),一般不会正常发育。有两种机制保证了只有一个精子与卵细胞融合,所以多精受精是很少发生的。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1309.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1309s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-9 在表面结合有多个精细胞的一个蛤卵细胞的扫描电镜照片 细胞如何防止多精受精?(细胞如何防止多精受精?(答案) 答: 有两种机制保证了只有一个精子与卵细胞融合:一种机制是卵细胞质膜的快速去极化,这是由第一个精子与卵细胞融合引起的,这样可快速阻止其它精子与卵细胞的融合,这一反应称为多精受精的一级阻断。Larinda Jaffe通过实验证明,多精受精作用的阻断是由卵细胞的膜电位的改变引起的,它发现海胆卵细胞在受精后的几秒钟之内,膜电位由 -60V上升到+20V,质膜的去极化是由于Na+的暂时流入引起的。 由于膜电位在受精后很快恢复正常,所以要有另一个机制,即多精受精的二级阻断,这就是卵细胞的皮层反应。当精细胞与卵细胞的细胞质膜融合时,激活了卵细胞的磷脂肌醇信号转导途径,引起卵细胞局部胞质溶胶中Ca2+浓度的升高,激活了卵细胞;定位于卵细胞质外周的皮层颗粒(cortical granule)与卵细胞质膜融合释放内含物(酶类);释放的酶类快速分布到整个卵细胞的表面,改变透明带的结构,使之变得“坚硬”,这样,精子就不能与卵细胞结合,从而提供了一种缓慢的二级多精受精的阻断作用。从机理上说,皮层颗粒释放的酶类破坏了卵细胞透明带中与精细胞结合的受体。 )   ■ 原核融合(pronuclei fussion) 精细胞的细胞核进入卵细胞质后,形成雄性原核(male pronucleus)。雄性原核向卵细胞的雌性原核移动,当两个原核相互接触时,通常会发生融合,形成一个二倍体的核(图13-10)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1310.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1310s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-10 哺乳动物受精后的精细胞与卵细胞的两个原核的融合 原核移到卵细胞的中央,当它们碰到一起时,各自的核被膜解体,中心粒复制,两个配子的染色体在纺锤体的作用下排列在同一个赤道板,进行合子的第一次卵裂。   ■ 蛋白质合成和DNA复制的激活 受精作用会激活卵细胞中蛋白质的合成和DNA的复制。如在海胆的卵母细胞,在受精前,只有不到1%的核糖体具有活性,所以蛋白质合成几乎完全停滞。但受精后不到5分钟,蛋白质合成速率大大增加,不到30分钟,蛋白质合成速率达到最高(图13-11)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1311.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1311s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-11 海胆卵细胞受精后蛋白质合成的激活 受精作用如何激活蛋白质的合成和DNA的复制?(受精作用如何激活蛋白质的合成和DNA的复制?(答案) 答: 受精卵中蛋白质的合成和DNA复制的激活受卵细胞中pH的升高的激活。未受精的海胆卵细胞中的pH为6.8,这种pH值抑制了细胞内的代谢活性,如果将未受精的卵细胞与胺接触,蛋白质的合成和DNA的复制作用都被激活。其机理是:精细胞与卵细胞的结合,激活了卵母细胞质膜中的磷脂酶C,它产生了两种第二信使:IP3和 DAG,DAG激活蛋白激酶C, 再由蛋白激酶C将激Na+-H+交换泵激活,Na+暂时进入受精卵的细胞质中,提高了细胞质中的pH,最终导致蛋白质的合成和DNA复制的激活。 ) 图13-12了海胆卵细胞受精作用引起的反应。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1312.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1312s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-12 海胆卵细胞受精作用引起的反应 在卵细胞受精后加入RNA合成的抑制剂不会影响蛋白质合成,这表明合成蛋白质的mRNA是卵母细胞带来的。这些由卵母细胞带来的信息分子称为母体信息(maternal Information)。 13.2 胚胎形成与分化 受精发生之后,受精卵要进行一系列的分裂、分化和相互作用,最后发育成一个新的个体。   13.2.1 胚胎形成(formation of the embryo) 人和哺乳动物胚胎发育经历大致相同的分化发育过程。受精后胚胎的早期发育主要包括卵裂、胚泡形成和宫内植入三个阶段。   ■ 卵裂(cleavage) 受精卵进行的快速有丝分裂, 称为卵裂。经过卵裂,受精卵被分割成很多小细胞,这些由小细胞组成的中空球形体称为囊胚(blastula, 图13-13)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1313.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1313s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-13 受精卵的卵裂 受精卵的卵裂速度比成年细胞的分裂快得多,如一个受精的蛙卵在不到两天的时间内可分裂成37,000个细胞;非洲爪蟾卵裂6小时达到10000个细胞组成的囊胚, 卵裂时细胞体积越来越小。卵裂之所以快,是因为省去了G1期。由于卵裂过程不需要等细胞长大,所以卵裂时细胞周期极短, 几乎只有S期和M期;随着卵裂的持续,G1期开始恢复,到卵裂结束时,G1期重新出现。 另外,由于卵细胞的细胞质是不对称分布的,卵裂所产生的小细胞获得的细胞质物质是不同的,这对其卵裂细胞的分化发展方向具有重要作用。   ■ 原肠胚形成(gastrulation) 囊胚细胞迁移,最终将囊胚转变成原肠胚(gastrula),它是由三层细胞层构成的(图13-14)。外胚层形成上皮覆盖在外表面(皮肤和腺体)以及中性组织;内胚层分化成的上皮覆盖在组织的内表面(胃肠和相关的腺体);中胚层最终发育成扩散的海绵网状间充质细胞(mesenchyme cell),这些细胞形成支持细胞,如肌肉、软骨、骨、血和结缔组织。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1314.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1314s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-14 原肠胚形成 A~D:原肠胚形成的立体示意图;A'~D':原肠胚形成切面示意图。 13.2.2 细胞分化、细胞决定与形态建成 细胞分化是胚胎细胞分裂后,未定形的细胞在形态和生化组成上向专一性或特异性方向发展,或由原来较简单具有可塑性的状态向异样化稳定状态发展的过程。 细胞决定(cell determination)是指细胞在发生可识别的形态变化之前, 就已受到约束而向特定方向分化, 这时细胞内部已发生变化, 确定了未来的发育命运, 这就是决定。 什么是细胞决定?与细胞分化的关系如何?(什么是细胞决定?与细胞分化的关系如何?(答案) 答: 细胞决定(cell determination)是指细胞在发生可识别的形态变化之前, 就已受到约束而向特定方向分化, 这时细胞内部已发生变化, 确定了未来的发育命运, 这就是决定。 多细胞个体起源于一个单细胞受精卵, 从受精卵衍生出整个机体的各种组织器官。因此, 就分化潜能来说, 受精卵是全能的(totipotent)。在绝大多数情况下, 受精卵通过细胞分裂直到形成囊胚之前, 细胞的分化方向尚未决定。从原肠胚细胞排列成三胚层之后, 各胚层在分化潜能上开始出现一定的局限性, 只倾向于发育为本胚层的组织器官。外胚层只能发育成神经、表皮等; 中胚层只能发育成肌肉、骨等; 内胚层只能发育成消化道及肺的上皮等。三胚层的分化潜能虽然进一步局限, 但仍具有发育成多种表型的能力, 将这种细胞称为多能细胞(pluripotent cell)。经过器官发生, 各种组织的发育命运最终决定, 在形态上特化, 在功能上专一化(specialization)。胚胎发育过程中, 这种逐渐由“全能”局限为“多能”, 最后成为稳定型“单能”(unipotency)的趋向, 是细胞分化的普遍规律。细胞决定可看作分化潜能逐渐限制的过程, 决定先于分化。 )   ■ 细胞质对细胞分化的诱导 卵裂时, 细胞核内的物质, 包括基因组都平均地分配到子细胞内, 所以子细胞内的遗传物质是相同的。但是, 卵细胞质各区域的组分并不相同。卵裂使不同的胞质组分分割进入各卵裂细胞。这些特殊细胞质组分称为细胞质决定子(cytoplasmic determinants)。 细胞质决定子在卵母细胞中已然形成, 受精卵在数次卵裂中, 决定子一次次地重新改组、分配。卵裂后, 决定子的位置固定下来, 并分配到不同的细胞中, 影响着细胞分化。 软体动物极叶(polar lobe)的形成就是细胞质对分化影响的典型例子(图13-15)。软体动物受精卵的胞质中的物质分布并不是完全均匀的,含有一些将分化为中胚层必需的特殊物质可能在分裂时先"偏心"地突出胞体形成极叶,在分裂时这部分胞质只进入一个子细胞,分裂后这部分极叶胞质会缩回,到下一次分裂时再重复这种不均等分裂的过程。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1315.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1315s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-15 软体动物卵极叶的形成 胞质对性细胞的分化亦起重要作用。如双翅目昆虫的受精卵后端有一部分称为极质(pole plasm)。极质中含有膜包起的颗粒状物质, 称为极粒(polar granule)。当核进入极质后, 极粒围绕在核周围, 诱导极细胞分化为生殖细胞(图13-16)。因此, 生殖细胞的分化决定于细胞质中的极质。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1316.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1316s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-16 果蝇从受精卵到囊胚期的发育 图中可见体细胞与生殖细胞的分化 举例说明细胞质对细胞分化的诱导。(举例说明细胞质对细胞分化的影响。(答案) 答: 如软体动物极叶(polar lobe)的形成就是细胞质对分化影响的典型例子。极叶是卵裂初期从植物极形成的一个暂时性的大的细胞质突起,如果人工将极叶除去,将会发育成在足、眼和壳等有缺陷的个体。在软体动物的卵裂球分裂时可以观察到,受精卵胞质中的物质分布并不是完全均匀的,含有一些将分化为中胚层必需的特殊物质可能在分裂时先“偏心”地突出胞体,形成极叶,在分裂时这部分胞质只进入一个子细胞,而同时核物质包括基因组倍增复制,然后均匀分布到两个子细胞中。有意义的是,分裂后这部分极叶胞质会缩回,到下一次分裂时再重复这个不均等分裂的过程。 细胞质对性细胞的分化亦起重要作用。如双翅目昆虫的受精卵后端有一部分称为极质(pole plasm)。极质中含有膜包起的颗粒状物质, 称为极粒(polar granule)。当核进入极质后, 极粒围绕在核周围, 诱导极细胞分化为生殖细胞。因此, 生殖细胞的分化决定于细胞质中的极质。 果蝇的卵在受精后的2小时内只进行核分裂, 细胞质不分裂, 形成合胞体胚胎。随后核向卵边缘迁移, 每个细胞核周围包上了细胞膜, 结果在卵周边形成了细胞胚层,共约3500个细胞。每一个核都具有全能性, 既可分化成体细胞, 又可分化成性细胞。细胞的分化命运决定于核迁入不同的细胞质区域。迁入卵后端极质中的形成极细胞, 最后分化为生殖细胞。 )   ■ 细胞的相互作用对细胞分化的诱导 ● 动物在一定的胚胎发育时期, 一部分细胞影响相邻细胞使其向一定方向分化的作用称为胚胎诱导(embryonic induction), 或称为分化诱导。如将正常的能够发育成神经组织的细胞从两栖类原肠期的早期胚胎中切下,然后移植到另一个胚胎的可以发育成表皮的区域中,结果,移植来的细胞发育成了表皮而不是神经细胞。 同样,将可以分化发育成表皮组织的细胞移植到能够发育成神经组织的胚胎中,移植的细胞发育成了神经细胞。 ● 条件的不同对细胞分化能力的改变有一定的限制。如果用晚原肠期(大约2天后)的细胞进行上述相同的实验,其结果完全不同:将神经组织的细胞放在胚胎的能够发育成表皮组织的部位将不会发育成表皮,而是神经细胞,反之亦然。 ● 胚胎诱导一般发生在内胚层和中胚层或外胚层和中胚层之间。从诱导的层次上看, 分为三级, 即初级诱导、二级诱导和三级诱导。能够诱导新胚胎形成的现象称为初级胚胎诱导(primary embryonic induction)。 Hans Spamann和Hilde Mangold是如何通过蝾螈胚胎移植实验证明了初级诱导?(Hans Spamann和Hilde Mangold是如何通过蝾螈胚胎移植实验证明了初级诱导?(答案) 答: 胚胎诱导一般发生在内胚层和中胚层或外胚层和中胚层之间。从诱导的层次上看, 分为三级, 即初级诱导、二级诱导和三级诱导。能够诱导新胚胎形成的现象称为初级胚胎诱导。 在原肠胚形成过程中,位于胚孔上方的细胞将内陷到胚胎的内部,产生一种多层结构,其中有些细胞直接处于将发育成神经细胞的层面。为了在新内陷的细胞中寻找是否存在有决定神经细胞发育的细胞,他们将一种原肠胚胚孔的动物极的细胞移植到另一个原肠胚不同位置。为了区别供体和受体,将它们用不同的色素进行染色。结果是移植的胚孔物质诱导宿主发育成一个全新的胚胎:一个复合双生体(图E13-1)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/exp/exp1301.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/exp/exp1301s.gif" \* MERGEFORMATINET 图E13-1 胚胎初级诱导作用的试验证明 将有色素的蝾螈原肠胚胚孔背唇细胞移植到无色素蝾螈原肠胚,出现第二个胚胎发育,如同复合双生。由于复合双生是无色素的,那么有色素的背唇细胞必须被无色素的宿主细胞诱导分化成第二个胚。 ) ● 分化诱导现象也见于生长发育的其他阶段中,如成体动物中胚层来源的间充质细胞对外胚层来源的许多组织细胞的诱导作用,这种诱导对这些细胞的维持、生长和分化是必不可少的。 ● 细胞诱导的机制涉及细胞与细胞的接触、细胞基质的接触、信号分子的扩散等,可能是通过某些化学诱导物实现的。诱导物从诱导组织进入反应组织引发诱导。这些诱导物可能是大分子的蛋白质或核酸类, 也可能是小分子或信号分子, 其确切性质还有待于进一步研究。另外, 细胞外基质在细胞诱导中可能有重要作用。   ■ 形态建成(morphogenesis) ● 胚胎发育不仅需要将分裂产生的细胞分化成具有不同功能的特异的细胞类型, 同时,要将一些细胞组成功能和形态不同的组织和器官,最后形成一个具有表型特征个体,这一过程称为形态建成。 ● 位置信息(positional information):不断分裂和移动中的细胞通过感知自己的瞬间空间位置并依此决定分化方向或调整移动路径,此即位置信息对发育分化的影响。 ● 形态发生素(morphogen)假说:细胞如何得知已经迁至适当位置并应该开始参与形成不同的组织和器官? 有人提出形态发生素假说来解释处于胚胎不同部位的细胞在发育过程的形态建成行为:胚胎发生素在胚胎的特定部位合成和分泌,然后扩散到周围组织,形成一种浓度递减的梯度。细胞通过适当的受体“感知”自身部位的形态发生素的浓度,细胞就可以估测自己离形态发生素产生源有多远,并决定分化的方向。 实际上,形态发生素假说强调的就是位置信息对形态建成的影响。科学家通过对鸡的肢芽(limb buds)发育的研究,肯定了位置信息在形态建成中的作用。 请根据鸡的肢芽(limb buds)发育的研究,一个实验证明位置信息在形态建成中的作用。(请根据鸡的肢芽(limb buds)发育的研究,设计一个实验证明位置信息在形态建成中的作用。(答案) 答: 鸡胚胎的腿和翅开始是由一小团中胚层发育形成肢芽,肢芽早期为舌形突起, 内部为中胚层来源的间叶组织, 表面覆盖着外胚层表皮。当肢芽逐渐长长时,肢芽就会发育成适当的骨组织,并在肢芽的末端形成指。指导肢芽形成的位置信息是由中胚层组织的一小块区域发出的,该区域称为极性激活带(zone of polarizing activity, ZAP),它位于肢芽的后端附近。如果将此处的组织移植到另一个肢芽的前端,其结果会发育成正常个体的两倍数量的指(图E13-2),这就是位置信息对发育的影响。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/exp/exp1302.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/exp/exp1302s.gif" \* MERGEFORMATINET 图E13-2 在鸡胚翅形成过程中后中胚层位置信息的的作用 上部:在正常的发育过程中,鸡翅形成3个趾,编号为2,3,4,它们对应于5指中3个。下部:如果将ZAP(极性激活区)的一片后中胚层移到另一个肢芽的前侧,则会形成两个三指,且互为镜像。 ) 13.2.3 影响分化和形态建成的其它因素   ■ 细胞粘合分子在胚胎发育中的作用 研究表明细胞粘合分子(cell adhesion molecular, CAM)在神经诱导过程中起重要的调节作用。脊椎动物神经系统的发育从神经管形成开始, 随着胚胎三胚层的出现, 在外胚层形成一条纵沟。这条纵沟的边缘(即神经外胚层的分解)逐渐升高并在背中线处会合。边缘连合后与外侧的外胚层分离, 形成神经管。神经管被一层连续的外胚层上皮覆盖。Edelmann等比较了两个基本的细胞粘合分子--神经细胞粘合分子(N-CAM)和肝细胞粘合分子(L-CAM)在神经管形成中的分布。他们发现神经外胚层与相邻外胚层的分离可能与这两类细胞粘着分子的表达调节有关   ■ 激素对分化和形态建成的影响 细胞之间的分化调节方式中,除了相邻细胞之间的作用外,还有远距离的调节作用。随着机体发育,细胞数目增加,机体体积增大,结构逐渐复杂,对远距离的细胞的分化调节出现了一种新方式,即激素作用方式。 举例说明激素对形态建成的影响。(举例说明激素对形态建成的影响。(答案) 答: 激素对细胞分化的作用出现在发育的晚期, 所以激素引起的反应是按预先决定的分化程序进行的, 其作用主要是引起靶细胞进行分化。例如, 激素和某些细胞因子对哺乳动物性别分化的调节。在发育的早期阶段, 雄性和雌性表型从外形上看还无法区别, 性分化最早可见的现象发生在胚胎第九周, 主要是合成一些特殊的细胞因子和激素。 无尾两栖类的幼体发育要经过一变态阶段(metamorphosis), 在此阶段中发生的变化有蝌蚪的尾鳍和尾部被吸收, 前后肢形成等。这些变化与甲状腺分泌的甲状腺素(thyroxine, tetraiodothyronine,T4)和三碘甲状腺氨酸(triiodothyronine, T3)有关。幼体发育到一定时期, T4和T3分泌量增加, 便引起变态。 )   ■ 分化抑制(differential inhibition) 分化完成的细胞可以产生抑素(chalone),这种化学介质可抑制附近的细胞进行同样的分化。 13.2.4 细胞分化中的核质关系 在成熟个体组织中的核质关系怎样?(在成熟个体组织中的核质关系怎样?(答案) 答: 二者的关系是辩证的,是相互影响的。一般而言,细胞核起主导作用,但受细胞质的影响。 细胞质对细胞核的影响:细胞质不仅在细胞分化中具有重要作用,在成熟个体的组织中,细胞质对细胞核仍然具有影响。许多实验表明细胞质能够影响细胞核的基因表达。鸡的红细胞是终端分化细胞, 它的细胞核是高度凝集的, 不合成RNA或DNA。当与培养的人Hela细胞(去分化的癌细胞)融合后, 核的体积增大20倍, 染色质松散, 出现RNA和DNA合成, 鸡红细胞核的重新激活是由于Hela细胞的细胞质调节的结果。 另外,细胞质对基因表达具有调节能力。De Robertis 和Gurdon(1977)把培养的爪蟾肾细胞核注入蝾螈的卵母细胞内, 分析蛋白质合成情况, 发现, 原来在肾细胞中表达的基因, 此时不表达, 而原来不表达的基因, 这时却被激活。说明卵母细胞质中含有某些成分, 这些成分控制基因表达的开关, 对某些基因能激活, 而对另外一些基因起抑制作用。 细胞核的决定作用:伞藻是单细胞的海藻, 它是研究核质关系中具有其独特优点的材料。1953年, Hämmerling和Brachet用不同帽形, 即伞形和菊花形“帽”的伞藻研究了核质关系,证明了细胞核对细胞质的决定作用。另外用黑白两种肤色的蛙为材料进行核移植试验,也证明细胞核对细胞质的决定作用。蛙肤黑色为显性, 白色为隐性, 都是由细胞核控制的。实验时, 将带有显性黑色基因取自囊胚的核移植到带有隐性白色基因经紫外线照射处理的无核卵中, 在移植成功长成的蛙中, 全部出现了黑色的表现型。这说明蛙的色素是由细胞核控制的, 并在以后的胚胎发育过程中受到影响而改变它的作用。 )   ■ 细胞质对细胞核的影响 细胞质不仅在细胞分化中具有重要作用,在成熟个体的组织中,细胞质对细胞核仍然具有影响。 ● 许多实验表明细胞质能够影响细胞核的基因表达。鸡的红细胞是终端分化细胞, 它的细胞核是高度凝集的, 不合成RNA或DNA。当与培养的人Hela细胞(去分化的癌细胞)融合后, 核的体积增大20倍, 染色质松散, 出现RNA和DNA合成, 鸡红细胞核的重新激活是由于Hela细胞的细胞质调节的结果。 ● 细胞质对基因表达具有调节能力。De Robertis 和Gurdon(1977)把培养的爪蟾肾细胞核注入蝾螈的卵母细胞内, 分析蛋白质合成情况, 发现, 原来在肾细胞中表达的基因, 此时不表达, 而原来不表达的基因, 这时却被激活。说明卵母细胞质中含有某些成分, 这些成分控制基因表达的开关, 对某些基因能激活, 而对另外一些基因起抑制作用。   ■ 细胞核的决定作用 ● 伞藻移植实验 伞藻是单细胞的海藻, 它是研究核质关系中具有其独特优点的材料。1953年, Hämmerling和Brachet用不同帽形, 即伞形和菊花形“帽”的伞藻研究了核质关系。 请图示Hämmerling和Brachet用伞形和菊花形“帽”的伞藻进行移植实验。(请图示Hämmerling和Brachet用伞形和菊花形“帽”的伞藻进行的移植实验。(答案) HYPERLINK "javascript:openflash('exp1303.swf')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/9/images/swf.gif" \* MERGEFORMATINET [ 播放动画 ] 答: 伞藻长约6厘米, 在其基部假根有一核, 在顶端有一帽形结构。伞藻的帽形是由核决定的。如果将伞形帽品种的核移植到去核的菊花形帽的伞藻的细胞中, 在第二周可出现一中间帽形, 到第三周, 帽形完全变成了伞形。反过来移植, 则变成菊花形帽形。这些实验结果说明细胞核对细胞质的决定作用(图E13-3)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/exp/exp1303.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/exp/exp1303s.gif" \* MERGEFORMATINET 图E13-3伞藻移植试验:细胞核对细胞质的控制 ) ● 蛙的核移植 用黑白两种肤色的蛙为材料进行核移植试验,也证明细胞核对细胞质的决定作用。蛙肤黑色为显性, 白色为隐性, 都是由细胞核控制的。实验时, 将带有显性黑色基因取自囊胚的核移植到带有隐性白色基因经紫外线照射处理的无核卵中, 在移植成功长成的蛙中, 全部出现了黑色的表现型。这说明蛙的色素是由细胞核控制的, 并在以后的胚胎发育过程中受到影响而改变它的作用。 13.2.5 转决定、脱分化与再生 细胞分化中最显著的特点是分化状态的稳定性。特别在高等真核生物中, 分化状态一旦建立, 其分化状态是十分稳定的, 并能遗传给许多细胞世代。如神经原可在整个生命过程中保持着这种分化状态。细胞分化不同于一般的细胞生理活动引起的变化, 如激素所引起的变化, 当刺激作用消失后, 细胞又回到原来状态。细胞分化则不同, 它不会自发地逆转。但是,分化的细胞可以在特定条件的诱导下进行脱分化,这就是分化的可逆性,其根本原因就是分化细胞保持有全部基因组, 可以通过适当条件去分化,进行再生。   ■ 转决定(Transdetermination) 在果蝇中发现了某种突变体或培养的成虫盘细胞中有时会出现不按已决定的分化类型发育, 而生长出不是相应的成体结构, 这种现象叫转决定。 转决定的细胞可以回复到决定的原初状态, 但更多的是突变成其他类型的结构。如触角成虫盘细胞变成翅或腿等。   ■ 脱分化(dedifferentiation) 又称去分化。是指分化细胞失去特有的结构和功能变为具有未分化细胞特性的过程。 不同生物的脱分化的能力往往是不一样的, 所以, 在细胞工程中, 通常采用人工的进行诱导脱分化, 如用激素等。   ■ 全能性(totipotency) 分化细胞保留着全部的核基因组, 它具有生物个体生长、发育所需要的全部遗传信息, 即能够表达本身基因库中的任何一种基因, 也就是说分化细胞具有发育为完整个体的潜能, 称为全能性。 ● 对全能性的认识, 首先是在植物方面取得突破。1958年Steward等利用胡萝卜根的韧皮部组织培养出了完整的新植株后(图13-17)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1317.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1317s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-17 由单个分化细胞再生成完整的植株 ● 在动物方面, 虽然在整体上, 动物细胞的全能性随着细胞分化程度提高而逐渐受到限制, 分化潜能变窄, 但在细胞核方面, 它含有保持物种遗传性所需的全套基因, 而且并没有因细胞分化而丢失基因, 因此理在论上,高度分化细胞的细胞核仍具有全能性。 最早是通过对两栖类蛙的核移植证明完全分化的细胞核具有全能性。实验中用UV照射破坏成熟蛙卵的细胞核,然后将取自于成年蛙皮肤细胞的细胞核注入到去核的卵细胞中,以此完全分化的体细胞的细胞核是否具有发育成个体的能力。实验结果是核移植的卵不仅发育成正常的囊胚,而且发育成正常的蝌蚪(图13-18)。 HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1319.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1319s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-18 蛙的核移植实验 1977年英国科学家利用成年绵羊的体细胞成功克隆了一只小羊,从实践上证明了高度分化的哺乳动物动物细胞具有全能性。   ■ 再生(regeneration) 生物体的整体或器官受外力作用发生创伤而部分丢失, 在剩余部分的基础上又生长出与丢失部分在形态与功能上相同的结构, 这一修复过程称为再生。 13.3 细胞分化的分子基础 人体基因组的基因总数大约为3~3.5万个,这些基因在分化的细胞中是否都表达?如果表达有差异,那么,这些差异是如何表现的? 这就是细胞分化的分子机理问题。   13.3.1 分化细胞的基因表达 从分子水平看,分化细胞间的主要差别是合成的蛋白质的种类不同。如红细胞合成血红蛋白、胰岛细胞合成胰岛素等。而蛋白质是由基因编码的,所以合成蛋白的不同,主要是表达的基因不同,不难理解,细胞分化的分子基础在于基因表达的控制。   ■ 看家基因(house-keeping gene)与奢侈基因(luxury gene) 在胚胎发生过程中, 细胞分化与基因表达存在何种具体的关系还不清楚。事实上, 细胞的基因并非都是同细胞分化有直接关系, 根据基因同细胞分化的关系, 可以将基因分为两大类: 一类是看家基因, 是维持细胞最低限度功能所不可少的基因;另一类是组织特异性(tissue-specific gene)表达的基因, 或称为奢侈基因,这类基因与各类细胞的特殊性有直接的关系, 是在各种组织中进行不同的选择性表达的基因。   ■ 基因差异表达及调节 细胞分化的关键是细胞按照一定程序发生差别基因表达(differential gene expression), 开放某些基因, 关闭某些基因。另外,分化细胞间的差异往往是一群基因表达的差异,而不仅仅是一个基因表达的差异。在基因的差异表达中,包括结构基因和调节基因的差异表达,差异表达的结构基因受组织特异性表达的调控基因的调节(图13-19)。 什么是基因的差别表达?在细胞分化中有什么作用?(什么是基因的差别表达?在细胞分化中有什么作用?(答案) 答: 分化的细胞虽然保留了全套的遗传信息,但只有某些基因得到表达,即细胞分化主要是组织特异性基因中某些种(或某些)特定基因的选择性表达的结果,这些蛋白和分化细胞的特异性状密切相关,但不是细胞基本生命活动必不可少的。研究证明,细胞分化是奢侈基因按一定顺序表达的结果,表达的基因数约占基因总数的5%~10%。也就是说,某些特定奢侈基因表达的结果生成一种类型的分化细胞,另一组奢侈基因表达的结果导致出现另一类型的分化细胞。另外,分化细胞间的差异往往是一群基因表达的差异,而不仅仅是一个基因表达的差异。在基因的差异表达中,包括结构基因和调节基因的差异表达,差异表达的结构基因受组织特异性表达的调控基因的调节。 ) HYPERLINK "javascript:openpic('../images/pic/pic1320.gif')" INCLUDEPICTURE "http://202.116.65.197/jpkc/xbsw/13/images/pic/pic1320s.gif" \* MERGEFORMATINET 图13-19 多基因的差别表达对发育的控制 图中高度概括显示了几个调节基因合成的调节蛋白如何调控多种类型细胞的发育,主要是通过基因的差异表达。 13.3.2 真核生物基因表达的调控 真核生物细胞分化的本质是基因选择性表达的结果。 基因表达的调控发生在各种水平,包括DNA水平、转录水平、转录后加工水平、翻译水平等,受多种因素的影响。   ■ 基因组调控:DNA甲基化与DNA重排 基因组控制(genomic control)主要是在DNA水平上调节基因的活性,其中两种重要的方式是DNA的甲基化和DNA重排。 ● DNA甲基化(DNA methylation)是在甲基转移酶的催化下,DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基,形成5-甲基胞嘧啶,这常见于基因的5'-CG-3'序列。DNA的甲基化可引起基因的失活(图13-20)。在大鼠个体发育过程中, 核内DNA甲基化的程度不同, 14天的胚胎肝只有8%rDNA甲基化, 18天的胚胎肝有30%rDNA甲基化, 而成年的大鼠肝组织rDNA的甲基化程度达60%。 HYPERLINK "javascri
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