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帕金森病发病机制研究进展αsynuclein与氧化应激

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帕金森病发病机制研究进展αsynuclein与氧化应激 中Q种Ft科李盛志 Chin,Neurosci 20(4),July 2004 327 文章编号:1008-0872 (2004) 04-0327-05 ·进 展 · 帕金森病发病机制研究进展:o -synuclein与氧化应激 戚辰,刘振国 (上海第二医科大学附属瑞金医院神经内科帕金森病诊疗与研究中心,上海200025) 摘要: 帕金森病(PD)是一种常见的老年神经变性疾病,它的发病机制与遗传因素和环境因素共同作用有关,但 其内在的联系尚不十分清楚。a-synuclein可能起到联系基因和环境因素在PD中的发病机制...
帕金森病发病机制研究进展αsynuclein与氧化应激
中Q种Ft科李盛志 Chin,Neurosci 20(4),July 2004 327 文章编号:1008-0872 (2004) 04-0327-05 ·进 展 · 帕金森病发病机制研究进展:o -synuclein与氧化应激 戚辰,刘振国 (上海第二医科大学附属瑞金医院神经内科帕金森病诊疗与研究中心,上海200025) 摘要: 帕金森病(PD)是一种常见的老年神经变性疾病,它的发病机制与遗传因素和环境因素共同作用有关,但 其内在的联系尚不十分清楚。a-synuclein可能起到联系基因和环境因素在PD中的发病机制的作用,而多巴胺导 致的氧化应激则可能是神经变性的共同途径。本文就a-synuclein和氧化应激在PD发病机制中作用等方面的研 究作一综述。 关键词:帕金森病;发病机制;a-synuclein ;氧化应激 中图分类号:Q256 文献标识码:A Recent advances in the pathogenesis of Parkinson disease:ot-synuclein and oxidative stress QI Chen,LIU Zhen-guo (Department of Neurology,Clinical&Research Center for Parkinson Disease, Medical University, Shanghai 200025,China) Ru'yinHospital, Shanghai Second Abstract:Parkinson disease is the most common neurodegenerative disorder in the aged. Although the pathogenesis of Parkinson disease is concerned with genetic and environmental factors, the relative contributions are not very clear. a-sy- nuclein may contribute to the relationship between genetic and environmental factors in pathogenesis of Parkinson disease. And oxidative stress generated by dopamine may be the common pathway of the neurodegenerative. In this article,we re- view the role of ot-synuclein and oxidative stress in the pathogenesis of Parkinson disease. Key words: Parkinson disease; pathogenesis; a-synuclein; oxidative stress 帕金森病(Parkinson disease, PD)的主要病理特征 是黑质致密部多巴胺能神经元显著缺失,尚存的神经 元内出现路易体(Lewy body)。其病因和发病机制尚 不完全清楚,可能是遗传因素和环境因素共同起作用。 目前至少有三种单基因突变家族型PD被发现, 其中ot-synuclein基因突变后,变异蛋白易聚集形成具 有毒性的寡聚体— 初原纤维,并进一步在胞质内形 成包涵体。在此过程中,尤其在初原纤维阶段,首先引 起黑质纹状体突触末梢的氧化应激,触发神经元变性。 编码parkin和泛素梭基水解酶Ll ( ubiquitin carboxy- terminal hydrolase Ll , UCHLI)的基因变异,产生其他两 种与家族型PD有关的蛋白质。它们通过减少对毒性 a-synuclein的清除,来促进胞质中的ot-synuclein的聚 集。毒性ot-synuclein会使囊泡渗透性增大,造成小分 子物质如多巴胺等漏出,进人胞质中触发黑质多巴胺 能神经元死亡。 1 arc-synuclein synuclein最初是在电鳃鱼的带电器官中发现的。 它是由包括a-, R一和-y-synuclein 3种类型的15一20 kD 的蛋白质家族构成的。现已证明a-synuclein和R-sy- nuclein在脊椎动物突触前末梢广泛表达,y-synuclein 通讯作者:刘振国 作者简介:戚辰(1976-),男,江西高安人,在读硕士生,从事帕金森病发病机制的研究 torqi@ 21 en. com 联系电话:(021)64370045-663548 收稿日期:2003-12-01 E-mail: doc- 万方数据 328 中国种任科母去志 2004年7月 第20卷 第4期 Chin J Neurosci, July 2004, 20 (4 ) 在周围神经元表达。Synuclein原始序列包括3个区 域,它的氨基端由11个氨基酸(XKTKEGVXXXX)重复 7次构成,能形成a-螺旋二级结构,并与脂质双分子层 结合〔’〕;梭基端由于酸性氨基酸的酸性侧链聚集,有 高度可变性;处在中央的疏水基团,称为非淀粉样成分 (NAC ),其氨基酸的伸展在a-synuclein的聚集中起关 键作用[2]。 1.1 a-synuclein的生理作用 尽管对a-synuclein正 常生理功能的认识还不完全,但目前的研究提示a-sy- nuclein在维护突触功能上起着重要的作用。除了在突 触前末梢含量丰富外,a-synuclein局限于突触囊泡附 近。虽然在体内、体外它都能与囊泡镶嵌,但细胞内的 a-synuclein至少有50%是胞溶性的。它通过氨基端的 三分之二区域与磷脂膜发生相互作用,形成二级a一螺 旋。敲除a-synuclein基因小鼠的突触尽管没有解剖学 上的异常发现,但这些动物的突触传递功能有缺陷,突 触囊泡明显减少(特别在囊泡循环池处)。通常循环 池中有大量的无活性囊泡,补充在反复刺激阶段中的 囊泡循环。a-synuclein的一种生理机能可能是调节突 触囊泡循环从而影响胞质中神经递质,如多巴胺等释 放及代谢。 a-synuclein的关键功能可能是通过抑制磷脂酶 D2 ( PLD2)来调节突触囊泡的循环。PLD2是在外部刺 激如神经递质等激活下水解磷脂的一种酶,位于胞质 膜上,与囊泡形成有密切关系。例如把磷脂酞胆碱水 解为磷脂酸,磷脂酸有恢复受体分子的能力,从而触发 囊泡从主体膜上出芽。a-synuclein可能通过调节 PLD2的活性来影响突触前膜突触囊泡的形成。 1.2 a-synuclein的神经病理作用 近年来相继报道 证实a-synuclein基因是PD的致病基因。序列a- synuclein基因发现在209位的鸟嗦岭变成了腺嗦吟 (G209A ),导致氨基酸序列53位的丙氨酸被苏氨酸替 代(A53T);另一种基因突变G88C导致氨基酸序列30 位的丙氨酸被脯氨酸替代(A30P)。这两种与PD相关 的变异(A53T,A30P)都位于a-synuclein与脂质结合 的氨基端。A30P变异会破坏氨基端的螺旋结构,从而 破坏a-synuclein与脂质结合。 路易体是PD的常见病理特征,它是一种圆形的 嗜酸性包涵体。a-synuclein是路易体和路易轴突的主 要组成成分。路易体除包含a-synuclein外,还含有其 他蛋白质,包括泛素( ubiquitin) , Parkin,蛋白酶体(pro- teasome)亚单位,UCHL-1,热休克蛋白以及神经丝[[310 a-synuclein通常是处于天然的非折叠状态,但在高浓 度时,它能形成p一折叠寡聚物,被称作初原纤维,具有 细胞毒性[41 , a-synuclein的 l^a53Th:和 l^a30Pro变 异,增加了形成初原纤维的倾向性。通过重组腺病毒 载体在成年猴的黑质中过度表达野生型和突变型人类 a-synuclein,发现神经元出现严重的病理变化,包括a- synuclein阳性的胞质包含物、颗粒样沉淀物及致密的 核周体[51。过度表达。-synuclein的细胞质内形成小 球状的聚集物,相当于体内观察到的a-synuclein初原 纤维。而且,这些聚集物的出现与破碎的高尔基器相 关,是细胞变性的早期特征。暴露于长链不饱和脂肪 酸会提高中脑神经元的a-synuclein的聚集物水平,而 饱和脂肪酸能降低其水平〔61。借助于微管转运,细胞 有时能将这些小球状的聚集物形成更大的包涵体,其 中包含了纤维状的a-synuclein以及其他几种蛋白质。 初原纤维被隔离成这种包涵体可能是细胞自我保护的 一种方式。路易体是神经保护性还是细胞毒性的观点 仍有争议。通过抑制蛋白酶体功能可使PC12细胞出 现凋亡,并在一部分存活的细胞中出现含泛素化蛋白 的包涵体,这些包涵体只存在于存活的细胞中,说明细 胞内包涵体与细胞的死亡无关〔71。尽管在PD的黑质 细胞中出现路易体代表着这些细胞试图避免毒性侵袭 的自我保护的方式,但是在其他一些对路易体痴呆 (DLB)的研究中报道了皮层路易体的数量与临床症状 严重程度密切相关。隔离异常蛋白,形成包涵体可能 在最初阶段对神经元有利,但当它们占据了细胞体的 大部分时,这些包涵体将会造成细胞功能丧失。 1.3 a-synuclein与泛素·蛋白酶体系统 泛素一蛋白 酶体系统又称泛素一蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway, UPP),是细胞内重要的非溶酶体蛋白降解途 径,它可以清除真核细胞中异常蛋白质,维持细胞内环 境稳定。通常其清除路径是,由泛素蛋白激活酶El将 激活的泛素转移给泛素结合酶E2,同泛素连接酶E3 把激活的泛素分子转移到靶蛋白上。泛素复合物分子 通过泛素C端甘氨酸残基与靶蛋白上的赖氨酸E-NH2 共价结合,经重复反应,形成多聚泛素链,将泛素复合 物分子与靶蛋白附着,转变为蛋白酶体26S的底物,最 后被裂解。蛋白酶体26S有多种肤酶的活性,可以选 择性降解多聚泛素标记的靶蛋白。PARK2基因编码 的parkin,是一种E3泛素连接酶。PARK5基因编码的 UCHLI也是一种UPP酶,它的作用是通过裂解泛素化 蛋白质的梭基端来重新利用泛素分子。 野生型和突变型a-synuclein蛋白均可通过UPP 降解,a-synuclein突变后形成一个折叠结构,使其在泛 素化后也不易被UPP降解,故突变的a-synuclein比野 生型半衰期长50%。过表达突变的a-synuclein亦可 降低蛋白酶体的活性,降低细胞对蛋白酶体抑制剂的 耐受性,引起线粒体损害和细胞凋亡〔s]0聚集状的a- 万方数据 戚辰,等 帕金森病发病机制研究进展:a-synuclein与氧化应激 329 synuclein能够选择性地与蛋白酶体265中的6S亚单 位结合,从而抑制蛋白酶体的活性[191。尽管PD病人 的纹状体内的蛋白酶体亚单位的水平报道为正常,但 黑质中仍存在选择性的蛋白酶体亚单位活性丧失。在 散发型PD的黑质神经元中的26/205蛋白酶体的a亚 单位和205蛋白酶体酶的活性都有损害〔’”〕。在中脑 胚胎细胞原代培养研究发现,UPP抑制物首先影响多 巴胺能神经元(与GABA能神经元相比)[川。立体定 向法把蛋白酶体26/20S亚单位的抑制剂lactacystin注 人大鼠黑质会导致多巴胺能神经元的死亡、类似路易 体的包涵体形成以及与PD相似的运动症状〔12 J0 UPP功能缺陷会导致对a-synuclein初原纤维的清除缺 陷,后者会直接引起细胞毒性作用。 PD的早期神经病理定位于多巴胺能神经元,异常 的a-synuclein聚集又会破坏多巴胺的自身平衡,并增 加黑质神经元的氧化应激。因此,a-synuclein结构折 叠和多巴胺引起的氧化应激可能是PD发病机制的重 要环节。 2 氧化应激 随着年龄的老化或疾病,细胞内的抗氧化系统功 能将降低或受到损害。 e基蛋白质会随老化而增加, 而且线粒体DNA的氧化损伤是核DNA的15倍,包括 中枢神经系统在内,所有的组织都承受着渐进的氧化 应激,这是由于对体内各种生化反应生成的活性氧 ( reactive oxygen species, ROS)等自由基的清除不全所 致。在神经变性疾病中,这种年龄依赖性氧化应激会 进一步增强。 2.1 多巴胺与权化应激 多巴胺在多巴胺能神经元 胞质内合成后立即被转运到单胺能囊泡中储存,如果 未被储存,多巴胺能够自氧化生成有毒性的多巴胺酿 类物质,超氧化基和过氧化氢。或者,在单胺氧化酶的 脱氨基作用下形成非毒性的代谢物:3,4一双经苯乙酸 (DOPAC)和过氧化氢。超氧化物并不是高活性分子, 但它能被超氧化物歧化酶转变为过氧化氢,或在氢氧 化物存在时可变为不稳定的单氧亚硝酸基。过氧化氢 在铁离子的催化下会分裂出有细胞毒性的经基。而黑 质中的铁含量比其他脑组织中的含量都高,就会产生 内源性毒性作用,使黑质多巴胺能神经元显著暴露于 氧化应激中。ROS会导致蛋白质、DNA和脂质的功能 改变。脂质的破坏又会引起膜的完整性破坏,导致膜 对离子的通透性增加。在正常情况下,隔离多巴胺使 之进人囊泡也许是黑质细胞自我保护免受多巴胺氧化 物损伤的主要途径。 在PD病人的黑质中,脂质氧化标志物丙醛和脂 质过氧化物的水平要高于正常10倍。免疫组化染色 显示PD黑质神经元中,RNA和DNA氧化标志物8-经 基鸟昔(8-hydroxyguanosine)显著增加。同时,也有报 道蛋白质氧化的标志物— 蛋白质拨基在黑质中的含 量是其他脑组织的2倍。此外发现PD谷胧甘肤过氧 化物酶底物谷胧甘肤在黑质中显著减少,过氧化氢酶 和谷脱甘肤过氧化物酶的活性都有下降,表明抗氧化 系统功能降低。 氧化应激还通过影响线粒体DNA突变,造成线粒 体内的复合体I的损伤,使细胞的能量(ATP)生成减 少。此外,氧化应激还会引起细胞兴奋性氨基酸过度 增高,加速细胞凋亡等。 2.2 环境毒素与叙化应激 基因异常或暴露于环境 毒素中都会使氧化应激增强。对引起帕金森综合征的 毒素1一甲基4一苯基一1,2,3,6一四氢毗吮(MPTP)的研究 是氧化应激参与PD黑质神经元丢失的有力证据。 MPTP的活性代谢物是 1一甲基4一苯基毗陡离子 (MPP+),多巴胺转运体(DAT)能够选择性地摄取毒 性物质如MPP‘进人神经元,除了抑制线粒体呼吸链 复合体 I的功能外,MPP+还对囊泡单胺转运体2 (VMAT2)有高度亲和力,能与之结合并被转运至多巴 胺能神经元的囊泡中。因此,除了耗竭胞内的ATP储 备外,MPP +还能引起多巴胺在胞质中的再分布,增强 多巴胺依赖性氧化应激。杀虫剂,特别是鱼藤酮和百 草枯,能够选择性触发啮齿类动物黑质的多巴胺能神 经元变性。鱼藤酮和百草枯与MPP斗结构相似,都有 联毗吮这一结构,能抑制电子传递链复合体I的功能, 也能通过改变单胺囊泡的储存来提高胞质中的多巴胺 水平,多巴胺通过自氧化产生ROS,提高多巴胺依赖的 氧化应激。ROS激活p38促分裂蛋白激酶和。-Jun氨 基端激酶(JNK),引起细胞色素C从线粒体中释放,导 致一系列活性因子如。aspase 9裂解和最终激活下游 的caspase 3,导致细胞凋亡〔131。 3 arsynuclein和氧化应激 在SH-SY5 Y细胞内过度表达野生型和突变型的 a-synuclein都会导致细胞内ROS水平升高,在多巴胺 存在下,细胞存活数量大大减少,尤其是表达突变型的 细胞[141。在多巴胺能神经元,变异a-synuclein导致 囊泡数量减少,胞质内多巴胺浓度升高,使多巴胺依 赖的氧化应激增强。此外,由PLD2调节作用改变引 起的囊泡循环机制不足,变异的a-synuclein也能使多 巴胺囊泡渗漏而使胞质内多巴胺浓度升高,多巴胺自 身氧化生成多巴胺一苯醒分子,后者与oc-synuclein形成 共价络合物,进一步改变a-synuclein结构和功能,增加 万方数据 330 中已种任科母亲志 2004年7月 第20卷 第4期 Chin J Neurosci, July 2004, 20 (4 ) 初原纤维的毒性作用。a-synuclein初原纤维自身可以 通过结合突触囊泡并使之渗透性增高而增加胞质内的 多巴胺。最近的研究显示a-synuclein的初原纤维类似 于成孔细菌毒素,可在突触囊泡上产生小孔,使囊泡的 渗透性增加,AIa53 Thr和Ala30Pro突变会使这种作用 增强〔15]。来自于囊泡多巴胺渗漏的氧化应激会增加 蛋白质的错误折叠,加剧a-synuclein在胞质中的聚集。 免疫荧光检测发现过度表达变异a-synuclein的细胞多 巴胺和过氧化物水平增高,而负责多巴胺再摄取的 VMAT2水平降低,多巴胺储存减少可能是PD的病因 特征之一。Tabner等采用电子自旋共振法研究发现在 a-synuclein聚集过程中可产生氧自由基,这一反应需 要少量的铁离子参与〔16]。 人类重组a-synuclein与细胞色素C/氢过氧化物 共同孵育后,可见a-synuclein聚集,这个过程可被抗氧 化剂如N一乙酞-C一半胧氨酸所阻断。这种聚集也可被 铁鳌合剂(去铁胺)部分抑制,表明由细胞色素C/氢过 氧化物介导的铁催化氧化反应很可能参与促进了a- synuclein的聚集。 体内和体外研究发现线粒体复合体I抑制剂鱼藤 酮能引起黑质神经元内a-synuclein阳性的聚集物形 成。提示暴露于鱼藤酮下所致的复合体I功能障碍归 因于a-synuclein的水平提升和聚集。可能是鱼藤酮能 产生氧化的多巴胺一a-synuclein复合物,使a-synuclein 初原纤维稳定,其神经毒性持久〔17]。在体外慢性暴露 于鱼藤酮下可同时增加可溶性和不溶性的a-synucle- in,但不影响a-synuclein的mRNA水平,表明鱼藤酮能 减少a-synuclein的降解[18]。此外,在摄人MPTP后, 会产生硝化a-synuclein,导致其聚集。a-synuclein基 因敲除的小鼠表现出对MPTP毒性的耐受,但对鱼藤 酮没有耐受作用。这可能是由于鱼藤酮是脂溶性的, 它不依赖DAT进人细胞。这提示无。-synuclein基因 的小鼠的线粒体复合物I前体可能出现改变,使MPP + 不能对线粒体复合物I产生抑制作用〔19]。表明a-sy- nuclein可能参与环境毒素所致的PD发病机制。 在多巴胺能神经元内,基因异常或暴露于环境毒 素中都会提高胞质内的多巴胺浓度,增加ROS生成及 其毒性,会促使a-synuclein结构改变形成初原纤维聚 集,而a-synuclein结构或功能的改变也会引起UPP功 能异常,促进a-synuclein初原纤维的聚集。a-synucle- in初原纤维会导致更多的ROS产生,触发自身加强的 恶性循环。黑质神经元老化使UPP功能降低加速,神 经元萎缩以及野生型a-synuclein的“胞质拥挤”以至 聚集等以上各因素都是多巴胺能神经元变性的一个原 因。在大多数散发型PD,胞质内的病因可能是一组因 素,也许它们各自的作用相对不显著,但共同的作用是 破坏性的。因此PD可能是遗传因素和环境因素共同 作用的结果。而a-synuclein将目前PD发病机制中的 遗传易感性及环境毒素的作用机制联系起来,通过多 巴胺导致的氧化应激作为神经变性的最后共同途径。 这也为治疗PD提供了治疗靶点,为寻找有效预防和 治疗PD的策略积累了理论依据。 参考文献: [1] Kessler JC, Rochet JC.Lansbury PT Jr. The N-terminal repeat domain of alpha-synuclein inhibits beta-sheet and amyloid fibril formation [ J ].Biochemistry, 2003.42(3):672-678. 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