糖尿病肾病的诊治YKW

null糖尿病肾病的诊治糖尿病肾病的诊治柳州市中医院null心血管病心血管疾病增长 2～4 倍 与65%～75%糖尿病死亡有关中风中风危险性增加2～4倍非创伤性下肢截肢的主要原因（＞60%）下肢血管病变成年人中新发 失明的主要原因神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因终末期肾病的主要原因肾脏病变视网膜病变 微血管病变 （一般管腔直径<100微米） (基底膜增厚为主） 大血管病变 （一般管腔直径>500微米） (动脉粥样硬化为主）患病率高 致残率高 死亡率高 医药费高 糖尿病足糖尿病的危害美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南 美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南 糖尿病肾病（Diabetic nephropathy,DN）被糖尿病肾脏疾病(Diabetic Kidney Disease,DKD )所替代。 糖尿病引起的肾脏病变，如果肾脏穿刺病理检查证实为糖尿病肾病，则称为糖尿病肾小球病变（Diabetic glomerulopathy）。KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007 Feb; 49(2 Suppl 2): S12-154. null肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)≥3个月,可以有或无肾小球滤过率（GFR）↓,可现为下面任何一条: 病理学检查异常 肾脏损伤的指标:包括血、尿成分异常或影像学检查异常 GFR < 60ml/min/1.73m2 ≥ 3个月，有或无肾脏损伤证据NKF. Am J kidney Dis. 2002; 39: S1-246. nullNKF. Am J kidney Dis. 2002; 39: S1-246. nullJAMA. 2007;298(17):2038-2047CKD增加的原因是糖尿病、高血压患病率的增加。 局限性：一次性的断面研究；没有包括CKD 5期患者。慢性肾脏病的病因慢性肾脏病的病因 中国 欧美 慢性肾小球肾炎 糖尿病肾病 糖尿病肾病 高血压肾损害 高血压肾损害 慢性肾小球肾炎 肾小管间质疾病 遗传性疾病 遗传性疾病 其他 糖尿病肾脏疾病患病率和发病率糖尿病肾脏疾病患病率和发病率2007年上海新增ESRD患者13342007年上海新增ESRD患者1334慢性肾炎：45.38% 糖尿病肾病：18.03% 高血压肾硬化：16.07％ 多囊肾：4.15% 其它：16.37%日本、欧洲、美国DN占新导入的ESRD的40-60% 发病机制发病机制DN的发生发展是多因素共同参与的结果，主要包括： 遗传因素 血液动力学异常（肾小球高灌注） 高血糖 糖基化终末产物（AGE)发病机制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS)激活 脂毒性 蛋白激酶C活化 多元醇旁路激活 氧化应激 晚期氧化蛋白产物潴留发病机制 糖尿病肾病（肾小球病变）的临床与病理联系 分 期 GFR UAE 血压 主要病理改变 Ⅰ期 肾小球高滤过期  正常 正常 --- 肾小球肥大 Ⅱ期 间断白蛋白尿期 或 休息正常 肾小球系膜基质 正常 运动后 正常 增宽，GBM增厚 Ⅲ期 早期糖尿病肾病期 大致 持续 正常 上述病变加重 正常 尿蛋白(-) 或 Ⅳ期 临床糖尿病肾病期 渐 尿蛋白(+)  上述病变更重 大量蛋白尿 部分肾小球硬化 Ⅴ期 肾功能衰竭期  大量蛋白尿  肾小球硬化荒废  逐渐  糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾病的早期诊断线索 ①确诊有糖尿病（1型 或 2型） ②伴肾小球滤过率增高、或有微量白蛋白尿（开始为间歇性，后来为持续性） ③T2DM伴DR ④临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾病的诊断依据 ①1型糖尿病病程常超过10年伴微量白蛋白 ② 2型糖尿病，微量白蛋白尿合并糖尿病视网膜病变 ③持续、大量白蛋白尿 ④临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。必要时肾活检病理诊断有糖尿病和蛋白尿是否就是糖尿病肾病？有糖尿病和蛋白尿是否就是糖尿病肾病？ 2型糖尿病患者 合并微量白蛋白尿者 41% 由非DN引起 合并肾病综合征者 49% 由非DN引起 青春期后Ⅰ型DM患者，有明显蛋白尿同时合并视网膜病变者几乎可确诊DN糖尿病肾病的鉴别诊断糖尿病肾病的鉴别诊断出现下列情况应考虑并发其他慢性肾脏病 无糖尿病视网膜病变 肾病起病急、快速出现尿蛋白增加或肾病综合征，GFR快速下降 顽固性高血压 尿沉渣表现异常（血尿、白细胞尿、管型尿等） 其他系统性疾病的症状和体征 ACEI/ARB治疗后2-3月内GFR下降>30%糖尿病肾病肾活检指征糖尿病肾病肾活检指征肾炎性尿沉渣（畸形红细胞、多型行细胞管型） 既往曾有非糖尿病的肾脏病史 短期内蛋白尿明显增加 24小时蛋白尿大于5克 有明显蛋白尿但无视网膜病变 肾功能下降但无蛋白尿 无法解释的肾功能迅速下降null肾组织活检对DN诊断本身意义不大，但仍是排除其他肾病变的主要手段。肾衰时糖尿病肾病与非糖尿病肾病临床表现的特点肾衰时糖尿病肾病与非糖尿病肾病临床表现的特点肾衰时蛋白尿仍相对较多 GFR检查相对不减低 肾体积缩小出现相对较晚 贫血出现较早 全身心血管并发症较严重DN的临床特点DN的临床特点DN血肌酐处于正常高限时肾功能至少已经损伤50%以上，一旦出现肌酐升高，肾脏损害进行性加重 不能单靠肌酐水平进行肾功能评估，应当做GFR的评估,当GFR= 90-120ml.min-1.1.73m—2时，可能已出现糖尿病的肾脏损害，应该重视null在诊断CKD的DM患者中根据GFR分级和UAIb水平判断DKD的可能性，如下表： *：RAS阻断剂治疗后可能混淆分级，故宜以开始治疗前的资料作为分级依据。#：由于DM患者早期肾病时GFR升高，GFR<90ml.min-1.1.73m—2已显示有明显的肾功能下降，肾活检可能已有DKD证据，以下患者，DKD的危险性增高，如血糖控制差、病程长、高血压、视网膜病变、UAIb在正常值高限，非白种人种族、伴有高血压、冠心病、T2DM或DKD家族史患者。Δ：DM伴正常UAIb的患者可出现GFR下降，肾脏穿刺常显示糖尿病性肾小球病变，但在缺乏肾脏病理学检查情况下，临床诊断应考虑为DM伴CKD，需进一步评估其病因。美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南 美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南 糖尿病肾脏病的筛查 1型糖尿病患者在发病后5年开始筛查； 2型糖尿病在确诊后即开始筛查； 筛查内容 尿白蛋白/肌酐 血肌酐 肾小球滤过率 影响尿白蛋白的因素 代谢紊乱：酮症、高血糖 血流动力学因素：运动、蛋白摄入、利尿剂、尿路感染KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007 Feb; 49(2 Suppl 2): S12-154. 尿蛋白异常的定义尿蛋白异常的定义当场采集样本 (mg/g creatinine24小时样本 (mg/24h定时采集样本 (µg/min) 正常 微量白蛋白尿 临床蛋白尿<20(M), < 30(F) 20-200(M), 30 -300(F) >200(M), > 300(F)< 30 30 -300 > 300)< 20 20 -200 > 200Diabetes Care 2003;26 (Supp 1):594-598null微量UAIb至今仍是诊断早期DN的惟一指标，但UAIb的个体变异度约为40% 故不可仅凭一次结果就诊断 应在3-6个月内多次复查UAIb，3次检测有2次出现微量UAIb，即应开始治疗蛋白尿不仅是糖尿病肾病诊断和分期的重要标志，同时也是糖尿病肾病预后不良的危险因素蛋白尿不仅是糖尿病肾病诊断和分期的重要标志，同时也是糖尿病肾病预后不良的危险因素正常白蛋白尿微量白蛋白尿 临床蛋白尿 肾功能不全 死亡 / 年2.0%2.8%2.3%1.4%3.0%4.6%19.2%Adle AI,et al. Kidney Int 2003,63: 225 尿白蛋白 30-300µg/mg肌酐 20-200µg/min 30-300mg/24h尿白蛋白 >300µg/mg肌酐 >200µg/min > 300mg/24h 尿蛋白总量> 0.5g/24h诱导细胞因子释放 激活补体（C5b-9） 诱导炎症反应 诱导氧化应激 诱导肾小管间质转化尿蛋白加重DN进展的机制null蛋白尿≥3.5g/24h的患者平均肾存活期（22月）较蛋白尿<3.5g/24h患者显著缩短（36月）。 蛋白尿≥3.5g/24h 患者的1y, 2y, 3y肾存活率（79%、36%、18%）显著低于蛋白尿<3.5g/24h患者（94%，84%、42%）。周建辉，陈香美，谢院生，等. 中华肾脏病杂志, 2005; 21: 251-255 如何延缓糖尿病患者肾脏损害的进展如何延缓糖尿病患者肾脏损害的进展严格控制血糖 控制高血压 低蛋白饮食 ACEI或ARB 其他：改善血脂、使用阿司匹林、戒烟中医中药治疗等IDF Global Guildline for Type 2 Diabetes.血糖的控制血糖的控制糖尿病控制与并发症研究(DCCT) 英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS) ADVANCE研究 以上研究已证实，严格的血糖控制可降低或延缓糖尿病肾病发生的危险 血糖控制目标：HbA1c <6.5%, 空腹血糖<6.0mmol/L, 餐后2h血糖<7.8mmol/Lnull†P=0.01 ‡P=0.006 *** P<0.001事件发生数强化治疗组治疗组(n=5,571)(n=5,569)相对危险下降 (95% CI)有利于 强化治疗有利于 标准治疗Hazard ratio†‡The ADVANCE Collaborative Group，N ENGL J MED 2008，358：2560-72ADVANCE证实:一定病程的T2DM HbA1c达标显著减少肾脏事件不同程度肾脏病变时降血糖药的选择不同程度肾脏病变时降血糖药的选择有其它肾脏病变的异常指标，Ccr正常； 单纯Ccr轻度降低（>60ml/min） 以降血糖需要为主，可选择任何降糖药 有其它肾脏病变的异常指标，Ccr轻度降低； 单纯Ccr中度降低（30-60ml/min） 选择非肾脏代谢为主降糖药或胰岛素（停用二甲双胍） 有其它肾脏病变的异常指标，Ccr中度降低； 单纯Ccr明显降低（<30ml/min） 选择非肾脏代谢为主降糖药或胰岛素（忌用二甲双胍）①②③高血压治疗策略——“SELECT”优化治疗 高血压治疗策略——“SELECT”优化治疗 S 平稳降压 (Smooth Reduction) E 早期降压 (Early Reduction) L 长期降压 (Long-term Reduction) E 有效降压 (Effective Reduction) C 联合治疗 (Combination Therapy) T 降低总危险 (Total Risk Reduction) 降压药首选： ACEI、ARB、CCB 合理使用：利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂 null T2DM中高血压/蛋白尿与死亡率关系死亡率1,0005000P- H-P- H+P+ H-P+ H+P- H-P- H+P+ H-P+ H+男性女性Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312.nullUKPDS 38. BMJ, Sep 1998; 317: 703-713. UKPDS 33. Lancet, Sep 1998; 352(9131): 837-53. 糖尿病 有关终点糖尿病 有关死亡心血管 终点卒 中心血管 终点糖尿病 有关终点糖尿病 有关死亡0-10-20-30-40-50-12% (p=0.0001)-10% (p=0.34)-25% (p=0.01)-25% (p=0.005)-32% (p=0.019)-44% (p=0.013)-37% (p=0.009)严格血糖控制严格血压控制UKPDS:严格血压控制 —降低糖尿病死亡率和心脑血管事件发生率N=3,867, 10 year follow up HbA1c achieved: 7% vs 7.9%N=1148, 8.4 year follow up Mean BP achieved: 144/82 vs 154/87 mmHgHOT糖尿病亚组分析：高血压伴糖尿病患者需要更低的目标血压HOT糖尿病亚组分析：高血压伴糖尿病患者需要更低的目标血压Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755-1762.0510152025908580主要心血管事件/1000病人-年 Major cardiovascular events/1,000 patient-yearsp = 0.005 for trendmm Hg目标舒张压 Target Diastolic Blood Pressuren=1501, 随访3.8年中国2型糖尿病防治指南 （2007年版）中国2型糖尿病防治指南 （2007年版）从高血压出现即应认真进行降压治疗 首选ACEI或ARB，有微白蛋白尿病人，即使血压正常，亦应该使用。 注意检测血清肌酐和血钾的变化，特别在用药初期。 控制良好的血压比选用何种降压药更重要 为达到血压控制目标常需联合用药 糖尿病患者血压控制的目标较高血压病患者更严格 糖尿病肾病患者应将血压降至130/80 mmHg以下 当尿蛋白>1g/d时，血压应<125/75 mmHg.美国JNC-VII，WHO/ISH糖尿病肾病的防治—降血压糖尿病肾病的防治—降血压降血压没有最低值，以不发生体位性低血压为度 血压为125/75 mmHg时(MAP=91.7mmHg)时，GFR的下降速度已能满足肾脏保护的要求 选用降压药物的注意事项 选用降压药物的注意事项 选用长效降压药（每天1次的最好） 多种降压药常规剂量配伍应用 首选ACEI或（和）ARB，也可用小量利尿剂，并严格限盐。疗效不佳时再渐加其它药物 长期使用降压药时，需注意药物对糖、脂及嘌呤代谢的影响糖尿病合并难治性高血压的常见原因糖尿病合并难治性高血压的常见原因过量饮酒和摄入纳盐 利尿剂治疗不充分 降压药物剂量不足，或同时服用其他影响血压的药物如非甾体类抗炎药、拟交感活性药物、口服避孕药及可确定的高血压诱因等 合并其他疾病：如甲亢、Cushing综合症等null从微量白蛋白出现即开始应用 用药目的：降低系统高血压 减少尿蛋白 延缓肾损害进展 临床研究证实: 蛋白尿较基线水平降低30%可显著延缓肾病的进展 ACEI和ARB的使用有希望的新药和老药新用有希望的新药和老药新用蛋白激酶C-β抑制物----ruboxistaurin 氨基葡聚糖----舒洛地特 糖基化代谢终产物形成抑制物----维生素B6 抗纤维化治疗----甲苯吡啶酮、抗CTGF抗体 内皮素拮抗剂----avosentan、SP301 肾素直接抑制物----阿利吉仑 醛固酮拮抗剂----螺内酯、epleronone 抗炎药----己酮可可碱 中医中药中医治疗中医治疗DM属中医消渴病范畴。在应用中药及方剂方面，最多用的大概有：黄芪、天花粉、山药、泽泻、地骨皮、山茱萸、生地、麦冬、黄连、黄芩、党参、大黄、葛根，配合以活血化瘀药物；以及成药如六味地黄丸、玉女煎、麦味地黄丸、金匮肾气丸、济生肾气丸、黄连素片、大黄苏打片等。其它方面，健身气功如太极拳、五禽戏、八段锦，以及针灸治疗。null谢谢