类风湿性关节炎

null　　　　　　 类风湿关节炎 　　　　 （RA） 　概述概述　　是一种累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫病。其特征性的症状为对称性、周围性多个关节慢性炎性病变，临床现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，呈持续、反复发作过程。 主要病理改变为慢性滑膜炎流行病学流行病学世界范围分布，包括所有种族和民族 患病率：总约1%（0.4% - 5.0%），我国0.4% 性别：女性>男性，约3：1 年龄：任何年龄，随年龄增高而发病率增加。女性高发年龄为45 - 54岁【病因】【病因】 感 染 因 子遗 传 倾 向？病毒支原体细菌HLA-DR等多基因遗传RA病 因病 因一、遗传因素： RA有轻微的家族聚集趋向和孪生子共同患病的现象，单卵孪生较双孪生发病率高(30-50%，5%),HLA-DR4的检出率显著升高，中国人为42-43%(对照14-18%)，严重的RA病人，特别是具有全身损害如血管炎者，与DR4的相关更显著。病 因病 因 二、感染因素 病毒: EB病毒：80%的RA病人血清中可检出高滴度 的抗EB病毒抗体，可刺激B细胞产生包括类风湿因子(rheumatoid factor,RF)等免疫球蛋白的产生。 其它病毒：由逆转录病毒引起的单关节炎与人的RA病理变化很相似。 细菌: 结核杆菌：结核杆菌蛋白与大鼠关节软骨的一个连接蛋白具有相似的序列，有交叉免疫原性。 奇异变形杆菌：RA病人血清中含有高滴度的IgG型抗奇异变型杆菌的抗体，细菌在尿路中的持 续存在为机体提供了持久的免疫原，最后导致RA的发生。 null三、其它 性激素：绝经前妇女RA的发病率高于同龄期 促肾上腺皮质激素释放激素缺乏 受潮、受寒、劳累、外伤、精神刺激可能是发病的诱因而非病因。 【发病机制】【发病机制】 　　　　　　　 　　 　　 　　 　　　　　　　 　　　抗原＋HLA－DR复合物T淋巴细胞B淋巴细胞细胞因子 抗体免疫复合物炎症病 理病 理主要病理改变：滑膜关节炎、类风湿结节和类风湿 性血管炎 滑膜关节炎： 滑膜充血水肿,间质中有单核、多 形及淋巴细胞浸润,小血管与周围 炎细胞及血管翳覆盖软骨表面、影 响营养及酶对关节破坏使功能丧失 null【病理】【病理】滑膜炎【病理】【病理】null滑膜炎特点: 急性期:滑膜表现为渗出和细胞浸润,滑膜下层 小血管扩张,内皮细胞肿胀,间质水肿,管腔闭塞. 慢性期: ①滑膜细胞层增厚,由1-2层增至10多层. 　　 ②滑膜下层有大量的淋巴细胞浸润. 　　 ③微血管新生. 　　 ④血管翳(pannus)形成. 血管翳是骨与滑膜交接处一特殊血管丰富的结缔组织.null 慢性期RA病人的交接处滑膜细胞及血管数量增加,长入软骨或骨组织,形成一种特殊结构,称为血管翳/软骨结合(pannus / cartilage junction)或血管翳/骨结合(pannus / bone junction),这一结构是造成RA病人关节破坏,关节畸形, 功能障碍的病理基础.null类风湿关节炎骨侵蚀null类风湿关节炎病 理病 理类风湿结节：中心为纤维坏死组织，周围是成纤维细胞。外周单核淋巴及浆细胞。常位于皮下、肌腱及骨膜上，并可见于内脏。 类风湿性血管炎：表现为皮肤溃疡、指(趾)动脉缺血或血栓 病变、雷诺氏现象。 血管炎 类风湿结节血管炎 类风湿结节nullRA的一般临床特征: 发病年龄: 35-50岁,60-69岁两个高峰年龄段. 男女之比: 1:3 ,女性明显大于男性. 起病方式: 缓慢隐匿. 其他可有低热,乏力,全身不适,体重下降等.【临床表现】【临床表现】 1.晨僵　 2.痛与压痛　是最早的症状关 节 表 现null晨僵( morning rigor ): 由于睡眠或活动减少时,水肿液蓄积在炎症组织中所致.RA病人晨僵多大于1h,是反映疾病活动和诊断RA的一个重要指标. (主观性强) null 关节疼痛往往是RA最早 症状. 易受累的关节依次为 腕( wrist ), 近端指间关节 掌指关节 跖趾关节 其次是膝 ( knee ) 踝( ankle ) 肘( elbow )肩( shoulder )等. RA很少侵犯远端指间关节.【临床表现】【临床表现】关 节 表 现3.关节肿 4.关节畸形　 多见于晚期病变 nullnull手关节畸形有五种: 尺侧偏移( ulnar deviation ) 天鹅颈畸形( swan-neck deformity ) 钮扣花畸形( boutonniere deformity ) 槌状指畸形( mallet -finger deformity ) 望远镜手( opera-glass hand )关节表现－尺侧偏斜关节表现－尺侧偏斜null关节表现-畸形(Deformity)左手MCP尺侧偏斜、半脱位,　双手背肌有肌肉萎缩null第２、３、４手指关节天鹅颈样畸形 第５　纽扣花样畸形关节表现null关节表现-天鹅颈样畸形null关节表现关节表现－纽扣花样畸形关节表现－纽扣花样畸形null   关节表现-畸形(Deformity) 进行性加重的关节破坏:一位60岁女性RA患者右PIP3 7年内的变化进行性加重的关节破坏:一位60岁女性RA患者右PIP3 7年内的变化3/198911/19903/199211/19931/19956/1996同一患者右腕关节的变化同一患者右腕关节的变化3/198911/19903/199211/19931/19956/1996null5.特殊关节受累表现 　颈椎， 肩、髋关节， 颞颌关节 null特殊关节受累的表现 1、颈椎：颈椎的可活动小关节(最常见的是颈１～颈４的小关面和寰枢关节)及其周围腱鞘受累所致 2、肩、髋关节：主要表现为关节局部疼痛和活动受限。髋关节还可表现为臀部及下腰部疼痛。 3、颞颌关节：占1/4患者，早期表现为讲话、咀嚼时疼痛，严重时张口困难。【临床表现】Ⅰ级：能照常进行日常活动和各项工 作 Ⅱ级：可进行一般的日常生活和某种 职业工作，但参与其他活动受限 Ⅲ级：可进行一般的日常生活，但参 与某种职业工作或其他活动受限 Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能 力均受限【临床表现】关 节 功 能 障 碍 分 级【临床表现】 1.类风湿结节　位于关节隆突及受压部位 表明疾病活动 【临床表现】关 节 外 的 表 现null2.类风湿血管炎【临床表现】血管炎血管炎 Episcleritis is present in the superficial layers of the nasal portion of the eye.血管炎 nullvasculitis【临床表现】 肺 间 质 病 变， 结 节 样 改 变， 胸 膜 炎【临床表现】关 节 外 的 表 现【临床表现】4.心包炎 5.胃肠道症状　与服药有关 6.肾　较少累及 7.神经系统　脊髓和周围神经 8.血液系统　贫血 9.干燥综合征　干燥性角膜炎【临床表现】关 节 外 的 表 现RA特殊类型 RA特殊类型 Felty综合征 RA患者合并 脾脏肿大 中性粒细胞减少 有的甚至贫血 血小板减少 其他表现：【实验室和其他检查】【实验室和其他检查】 一、血象 二、血沉 三、CRP 四、RF 类风湿因子（rheumatoid factor, RF）1. RF是一种自身抗体，即抗人变性的 IgG Fc段决定簇的自身抗体。 RF和自身IgG形成的免疫复合物是造成关节局部尤其是关节外表现因素。可分为RF-IgM（临床）， RF-IgG、 RF-IgA null 2.RF特异性不高，阳性不一定是RA。可出现于其它结缔组织病如SS，某些感染性疾病如肝炎、结核及肿瘤等 ，还可出现于5％的正常人 3. 70％的阳性， RF阴性不能否定RA类风湿因子（rheumatoid factor, RF）null4.类风湿因子（RF）对于RA的意义  滴度越高，特异性越强，侵蚀性越强  RF阳性与RA活动有一定相关性，特异性不高  RF阳性多有关节外表现null抗角周蛋白抗体谱（早期诊断） ① 抗角蛋白抗体( anti-keratin antibody ,AKA) 特异性90%, 敏感性36% ② 抗核周因子( anti-parinuclear factor ,APF) 特异性94%, 敏感性36% ③ 抗角蛋白微丝蛋白抗体 AFA 特异性99%, 敏感性36% ④ 抗环瓜氨酸肽 CCP 特异性98%, 敏感性43%【实验室和其他检查】【实验室和其他检查】 五、免疫复合物和补体 六、关节滑液 【实验室和其他检查】七、关节X线检查　对本病的诊断，关节病变的分期，监测病变的演变均很重要。表现为Ⅰ期骨质疏松，Ⅱ期关节间隙变窄，Ⅲ期关节面虫蚀样破坏，晚期出现关节脱位和纤维性、骨性强直（Ⅳ期）。 八、类风湿结节的活检【实验室和其他检查】null类风湿关节炎骨侵蚀null类风湿关节炎【诊断和鉴别诊断】1.晨僵每天持续1小时，大于6 2.有3个或3个以上的关节肿，至少6周 3.腕、掌指、近端指关节肿至少6周 4.对称性关节炎至少6周 5.有皮下结节【诊断和鉴别诊断】诊 断 标 准null 6.手X线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄） 7.类风湿因子阳性（大于1：20） 在上述7项中4项者即可诊断。诊 断 标 准null鉴别诊断强 直 性 脊 柱 炎银 屑 病 关 节 炎S L E风 湿 性 关 节 炎其 它null RA 与AS,OA,SLE及风湿性关节炎的鉴别要点 RA AS OA SLE 风湿性关节炎 发病年龄 35-50 <40 >50 13-40 7-16 性别 女>男 男>女 女>男 女>男 男=女 起病方式 慢 慢 慢 慢 急 受累关节 小关节 大关节 大关节 不定 大关节 RF （＋）　（－）　 （－） 　 （＋） 　 （ －） X线改变　关节间　 骶髂　　 骨赘　　 无 改变　 无改变 　　　　 隙狭窄　 关节炎　 形成【治疗】【治疗】原 则1.控制症状2.控制疾病的发展3.促进已破坏的关节骨的恢复，并改善其功能【治疗】休息 关节制动　　　 功能锻炼 物理治疗【治疗】一 般 治 疗null一）改善症状药： （一）非甾体抗炎药（NDAID） 常用药有 .布洛芬　1.2～2.4g/d .萘普生　0.5～1.0g/d .双氯灭痛　75～150mg/d .消炎痛　75～100mg/d 应注意胃肠道副作用，不能两种同时用。二、药物治疗NSAIDNSAIDCOX抑制剂分类 　1.非选择性：抑制COX－1和 　　　　　　　COX－2 　2.选择性：选择性抑制COX－2 　　萘丁美酮、美洛昔康、 　　尼美舒利、塞来昔布、罗非昔布NSAID应用原则NSAID应用原则1.传统NSAID经济实惠，多数病人可以接受 2.选择性COX－2抑制剂高效安全，　是临床较佳选择 3.昔布类药物的胃肠道安全性更佳 4.早晨小剂量激素，晚上一次长效　　NSAID风湿性疾病发热的治疗风湿性疾病发热的治疗1.大剂量激素 2.尼美舒利和甲氨喋呤联合治疗 3.罗非昔布二、药物治疗二、药物治疗(二)改变病情抗风湿药　可控制病情进展 　 1.甲氨喋呤（MTX）　 　2.柳氮磺吡啶 3.来氟米特 4.金制剂　　　　　5.青霉胺 6.雷公藤总甙　　　7.硫唑嘌呤 8.环磷酰胺　　　　9.环孢素 10.生物制剂和免疫性治疗治 疗——DMARDs治 疗——DMARDs甲氨碟呤（MTX） 长期以来首选 疗效卓著，副作用少，良好的疗效/风险比值 每周剂量为7.5mg～20mg，口服或肌注，3个月后隔周一次，疗程至少6个月 反应好者，可减至最小有效量维持，约60%～70%的病人可获得明显疗效null来氟米特（leflunomide） 作用机制 抑制嘧啶的从头合成途径 抑制酪酸激酶的活性—抑制 NF-B激活 是新型、安全、低毒的免疫抑制剂 新型：就作用机制来讲 安全：40余万人大规模临床应用 低毒：与其它免疫抑制剂相比DMARDsnull来氟米特（leflunomide） 20mg, qd 疗程：6-12月或更长 起效时间：一般3-6周，个别12周 疗效优于MTX和SASP，显著优于安慰剂DMARDsnull疗效至少可与甲氨蝶呤媲美 对甲氨蝶呤治疗不敏感的患者可能也有效 可能具有更好的肺安全性（可更多的用于 老年患者？） 性腺损害较轻，年轻人适宜来氟米特（leflunomide）DMARDs二、药物治疗（三）糖皮质激素　 适用于有关节外症状或关节炎不能控制者二、药物治疗糖皮质激素类药物的比较糖皮质激素类药物的比较糖皮质激素应用注意事项糖皮质激素应用注意事项NSAID药物不能耐受和/或达不到效果时 小剂量应用 短程应用 口服或关节腔内注射 注意不良反应：骨质疏松、糖尿病、HPA轴抑制、感染、皮肤改变、白内障及青光眼、精神症状RA的生物制剂治疗RA的生物制剂治疗尚不成熟 抗细胞因子单克隆抗体(抗TNF-a单克隆抗体、抗IL-6单克隆抗体、抗IL-1单克隆抗体) T淋巴细胞接种、抗CD4单克隆抗体 抗细胞粘附蛋白单克隆抗体 r-干扰素（IFN-r） 基因治疗完全缓解的指标完全缓解的指标①炎症性关节痛消失并非机械性关节 ②无晨僵 ③无疲劳 ④关节检查中未发现滑膜炎； ⑤影像学资料不提示骨关节进行性破坏 ⑥血沉、ＥＳＲ、及Ｃ－反应蛋白水平正常null三、外科手术治疗 　　包括关节置换和滑膜切除术null活动判断与预后活动判断：临床表现、ESR、CRP等 预后： 1.关节内>关节外 2.起病重>隐袭 3.起病小关节受累>大关节受累 4.RF阴性> RF阳性 5.年轻者中，男>女 6.实验室指标判断【预后】【预后】早期诊断和早期得到充分而合理的治疗，可以控制病情。八 展望八 展望1.自身免疫性风湿病的病因及发病机制方面 2.风湿病新的诊断方法方面 3.新的安全有效的治疗方法方面 生物靶向治疗 自体和异体干细胞移植 新药或新方法null病例讨论 女患,41岁,以手关节疼痛一年为主诉入院.一年来无诱因出现双手近端指关节疼痛伴肿胀.晨起手指僵硬,伸张困难,约2小时后减轻.半年前双腕,双踝关节出现疼痛伴肿胀.时有低热(T37.4-37.7℃),午后略明显.无盗汗,胸痛及咳嗽咯痰.无脱发及口腔溃疡.既往健康. 体格检查:体格检查:　　T37.2 ℃,周身未见皮疹,未扪及皮下结节.双手近指关节呈梭形肿胀,压痛(+).双腕,双踝关节略肿胀,无压痛.心肺未闻异常,肝脾未触及.辅助检查:辅助检查:ESR90mm,血尿常规正常, CRP<40ug/ml, ASO500IU/ml,RF(+),滴度1:32, 肝肾功能正常.血清蛋白电泳γ-球蛋0.31(31%),ANA(-),ds-DNA(-),补体正常. 双手线检查:近指关节骨质疏松且关节间隙变窄,见到软组织肿胀影.null思考:1.本病的诊断及诊断依据? 2.需要与哪几种疾病鉴别? 3.主要用哪两种药物治疗?nullThe end!