脑钠利尿肽临床应用的进展及其争论

海南医学院学报 2005,11(5):438-441 438 Journal of Hainan Medical College 11卷 脑钠利尿肤临床应用的进展及其争论 苏哲坦 (海南省人民医院心血管内科，海口 570311) 【关键词]脑钠利尿肤 【中图分类号』R541 ;生物学;呼吸困难; 【文献标识码】A 心室功能，左;心血管疾病;综述文献 [文章编号]1007-1237(2005)05-0438-04 脑钠利尿肤(BNP)是心脏，主要是左心分泌 的激素。当左心室压力增加时BNP分泌增多，故 循环中的BNP水平反映了心功能异常的严重程 度。因此，已用于心衰的诊断、鉴别诊断，判断心衰 的消长和预后;但存在许多争论n-410 1 脑钠利尿肤的生物特性 BNP首先从猪脑中分离出来故得此名，其后 的研究证明人类BNP在心脏，主要在心室合成和 分泌，故有心室激素之称。现已证明人类BNP由 32个氨基酸组成，其结构和氨基酸序列与其家族 中的心房钠利尿肤(ANP)相似，其钠利尿和血管 扩张作用亦相似。BNP可裂解为具有生物活性的 片断C-BNP和N一终端前BNP (NT-proBNP)I',510 Ogawa等[51的研究明，鼠心室BNP mRNA的 总量相当于心房。心房肌 BNP为(574.0土 138.8) pmol/g，心室肌为(4.311.1) pmol/g0鼠整 个心脏的BNP-Ll分泌率为(50.0土1.9) fmol/min, 切除心房后持续分泌率为60%，说明BNP主要来 自心室。这可能与心室储存BNP能力小，但分泌 迅速有关。Yasue等[[2]从肘静脉、主动脉、前室间静 脉和冠状静脉取血标本测定BNP和ANP，研究的 结论是:①正常成人及心衰病人BNP主要由心室 所分泌，正常人ANP由心房所分泌，但左室功能 异常病人左室也分泌ANP;②左室分泌BNP和 ANP增加与左室功能异常严重程度成比例，提示 BNP和ANP分泌增加主要由左心室壁的张力所调 节;③ BNP和ANP的外周血浆水平反映这些激素 从心室的分泌率，在有左室功能异常的病人可用 作左室功能异常严重程度的标志[I'l0 BNP从 循环中清除缓慢，半衰期长。在慢性心力衰竭 (CHF)病人BNP比C-ANP半衰期更长，说明循环 障碍时BNP部分地清除更缓慢[510 Marie等161的研 究表明，正常人运动时ANP有明确的升高而BNP 则无明确的升高。急性心肌梗死(AMI )的第1天， BNP和ANP均升高。ANP升高与肺毛细血管楔压 成正比，与心指数成反比;而血浆BNP升高与肺毛 细血管楔压和右房压无关，与左室射血分数呈负 相关，表明BNP反映心室功能异常，而与心房负 荷过度无关[[310 2 临床应用 2.， 判断和鉴别急性呼吸困难 急性呼吸困难尤其伴有浮肿者，判断呼吸困 难是否由心衰所致是非常困难的，特别在急症室 更是如此。目前的研究表明，床边测定BNP可有力 协助判断这一难题。Daol'1等研究了250例以明显 气短为主诉，伴有水肿，体重增加，咳嗽或喘的急 诊室病人。结果97例CHF病人平均BNP浓度为 (107.6土38) pg/mL，无CHF病人平均BNP为(38士 4) pg/mL。血BNP浓度80 pg/mL是存在CHF (95%)的精确预期因素。低于这一水平有高度阴 性预期值(98%)。多变量分析表明BNP测定比其 它临床变量是一个更明显的独立因素。该氏认为， 在急诊的情况下为快速诊断CHF, BNP血液浓度 的测定是一个敏感和特异性的试验。BNP的终末 部分的半衰期较长，心衰时因肾淤血，排泄速率降 低，故在心衰时升高的机率可能更大一些;故 Lainchbury181等研究了205例，平均年龄(70土14) 岁，因呼吸困难就诊于急症室的病人，比较了BNP 与N一终端BNP(N-BNP)的诊断准确性，结果认为 两者对诊断心衰都是有意义的，其准确性亦大致 相似。早期的研究将BNP水平达到4050 pg/mL 作为诊断心衰的阂值，但是，许多人口统计学的因 素及心力衰竭以外的临床状态可导致循环BNP升 高;老年及女性BNP水平通常是年轻人或男性的 【收稿日期] 2005-05-09 【作者简介]苏哲坦(1936-)，男，广东省海丰市人，海南省人民医院心血管内科教授、主任医师。 5期 苏哲坦.脑钠利尿肤临床应用的进展及其争论 439 2-3倍，故这一方法被批准用于临床时，这一阑值 提高到100 pg/mL。许多高血压所致的肾功能不 全但无心衰的女性患者的BNP水平>200 pg/mL. 有人认为这一阑值应提高到200 pg/mL, Packe?l 认为若把这一阑值提高到400 pg/mL，对心力衰 竭的诊断会更准确，但BNP阂值的任何提高都会 造成诊断的假阴性率增加。非心力衰竭的BNP水 平变化范围较大限制了BNP在诊断心衰方面的 广泛应用。BNP诊断心衰的适当阂值或其阑值范 围有待进一步研究确定。 2.2 基层医院用于诊断和鉴别气短和/或下肢 浮肿 在基层医院要准确地诊断心衰(如气短和/或 下肢浮肿)的病人是困难的。Wright[91等首次采用前 瞻性随机试验，研究了血浆N-BNP在此种情况下 的诊断意义。305例具有上述症状，就诊于全科医 生的病人，首先全科医生做出首次诊断，随后测定 N-BNP并进行全面临床检查。将病人随机分为 BNP组和对照组，BNP检查结果及其诊断(> 100 pg/mL)通知BNP组全科医生，而不告知对照 组全科医生。两组医生再次随访病人，做出((BNP 组结合BNP资料)修正诊断。由4位专家(其中1 位是全科医生)讨论，在欧洲心血管学会工作小组 关于心衰的诊断标准的基础上确定有否心衰的诊 断。结果使全科医生在修正诊断时，BNP组诊断准 确性提高21%，对照组提高8%，两组对比P< 0.002。作者认为这一研究证明BNP的测定显著地 改善了全科医生根据常规临床检查诊断心衰的准 确性，对基层医院准确诊断心衰是非常重要的。 2.3 用于早期发现无症状左室功能异常 无症状左室功能异常的病人有发展成为预后 不良的临床心衰的危险;并且，SAVE试验表明:无 症状左室功能异常病人用血管紧张素转化酶抑制 剂(ACEI )等治疗，可预防或延缓无症状左室功能 异常发展成为临床心衰，改善预后，故能够及早识 别无症状左室功能异常是非常重要的。冠心病，尤 其AMI后常发生无症状左室功能异常。研究证明: AMI第1天血浆BNP升高，其升高与LVEF呈负 相关，而与心房负荷过重无关。AMI后 14 d和 28 dBNP再度升高且持续或AMI的慢性期 BNP 升高与LVEF成反比I'I. Motwanf'l等观察了16例前 壁Q波型AMI后6个月病人。研究血浆BNP浓度 是否能够区别LVEF持续<40%，或>>40%的病人， 以作为区别有否无症状左室功能异常的标志。结 果证明:AMI后 1,42,180 d BNP比C-BNP与放 射性核素心室造影测定的LVEF相关性更密切; 8例AMI后第2天EF =40%者，血浆 BNP< 10 pmol/L;而8例EF<40%者，BNP>10 pmol/L, 作者指出，心梗后6个月循环BNP持续升高者，继 续存在无症状左室功能异常;并认为测定血浆 BNP和/或N-BNP对早期发现无症状左室功能异 常具有重要的意义。 2.4 用于鉴别收缩性与舒张性心衰 目前，呈现充血性心衰症状的舒张性心衰日 见增加。最近，交差、人口基础的超声心动图研究表 明，大约全部心衰病人有一半是收缩功能保持的， 即舒张性心衰(HF-PSF,NS-CHF), NS-CHF多见 于高血压、女性、老人，较少见于冠状动脉疾病1101, Maisell"]等在床边测定BNP，研究对急诊诊断NS- CHF与收缩性心衰(S-CHF )的意义。此研究共登 记了1568例出现急性呼吸困难的急诊室病人。将 EF<45%定为S-CHF ; EF>45%定为NS-CHF。结 果452例CHF患者中，165例 (36.5 %)为NS- CHF; 287例(63.5%)为S-CHF, BNP中位数S- CHF为821 pg/mL, NS-CHF为413 pg/mL，无心 衰病人为34 pg/mL。以NYHA心功能分级为标 准，随着心衰的加重，S-CHF的百分数增加，而 NS-CHF的百分数减少。以BNP 100 pg/mL为分 界线，可以区别NS-CHF与无CHF;而且这一分界 线对于发现NS-CHF的敏感性为86%;阴性预期 值为96%;精确性为75%。随着BNP浓度增加， 对S-CHF的阳性预期值增高，BNP>400 n岁L的 病人72%可能为S-CHF，但与NS-CHF有许多重 叠，不能清楚地划一分界线。作者认为，虽然BNP最 主要的作用是区别有无CHF患者;然而对区别 NS-CHF与S-CHF也是最有价值的('010 Vinchl'ZI等 研究了就诊于急诊室的30例有心衰症状和体征 的病人，到急诊室后即进行超声心动图检查并取 血测定 BNP。结果 BNP在 CS -HF为 (1 660土 404) pg/mL,NS-CHF为(445土150) p留mL，健康 年龄相匹配组为(24士4) pg/mL。前者与后者比较 均P<0.05。研究的结果显示心衰患者BNP升高， 且其高度与肺毛细血管楔压、心衰分级和左室舒 张末压相关。Troughtont'3I等研究了106例症状性 S-HF (LVEF<0.35)病人，对这些病人均进行了超 声心动图，包括彩色fu I型(CMM)和组织多普勒超 声显像(TDI )检测左室功能并测定了BNP。结果发 现中数BNP水平升高，并且合并严重舒张功能障 440 海南医学院学报 it卷 碍者升高更明显。作者发现BNP与心肌舒张指数 (舒张早期速度)、顺应性(减速度时间)和充盈压 (早期经二尖瓣血流与二尖瓣环舒张早期速度比 率)密切相关。作者认为S-HF患者BNP水平显著 升高反映严重舒张功能障碍、右室功能异常和二 尖瓣反流，以及LVEF、年龄和肾功情况。这一发现 可解释S-CHF病人BNP与症状和预后的密切关 系。Yamaguchil'01等研究了372例急性肺水肿人院、 EF>45%的NS-CHF病人，结果认为收缩功能正 常病人，BNP升高是舒张功能不全的标志。 2.5 用于指导心衰的治疗 目前，用药物治疗心衰的疗效尚无精确的客 观判断标准。故Troudghton等1151设想用N-BNP血 浆浓度指导药物学治疗比由临床有经验医生的经 验治疗更优越。作者研究了69例收缩性心衰((EF< 40 %), NYHA 2-4级病人。随机分为N-BNP组和 标准化临床评估组。随诊中数时间为9.5个月。发 现在随诊期间总的心血管事件(死亡，住院和失代 偿性心衰)N-BNP组比临床组少(9:54,P--0.02)0 6 个月时，发生首次心血管事件N-BNP组为27 % ; 临床组为53%。作者认为用N-BNP指导心衰治 疗比临床经验治疗减少总的心血管事件和延迟了 首次心血管事件发生的时间。N-BNP浓度可指导 ACEI和ARB治疗心衰，包括利尿剂和地高辛等。 Tan等n71研究了20例轻一中度心衰病人，在常规 治疗，包括ACEI治疗中病情稳定。随机分为BNP 组(ACEI用量根据一系列N-BNP测定增减)和最 佳经验用ACEI组(临床组)。观察8周，发现仅仅 在BNP组BNP明显降低，用药4周后BNP受抑 制更明显，并伴有益的血流动力学作用和神经内 分泌作用。与经验治疗比较伴有更明显的肾素一 血管紧张素一醛固酮系统的明显抑制和明显的心 率降低。虽然已报道BNP水平的改变与心功能相 关，BNP下降患者病情有改善，而BNP水平不变 或升高的患者对治疗的反应不理想;但目前不知 道BNP升高或降低多少才有临床意义。有的研究 者认为，BNP水平不能作为诊断慢性心衰的指标; 连续监测BNP也未显示出辅助价值，无法指导药 物治疗n70 2.6 估测预后 2.6.1 心衰的预后 许多因素表明BNP有估 测收缩性心衰的预后价值。Framingham社区研究 进一步表明，在纠正心血管危险因素后，BNP升高 最常见是合并心衰，房颤和死亡危险性增加的因 素。在已经确定有心衰的门诊病人，BNP升高预期 长期的存活率差。一组452例心衰的病人随访1.6 年，结果只有BNP是碎死的唯一预期因素。Logeart 等 阴选择心衰患者从入院至出院作了一系列的 BNP测定，对存活的105例随访6个月。结果显示 出院前BNP水平的预测能力最强(ROC曲线面积 0.80)，也是多变量分中唯一有意义的变量。作者认 为，出院前高BNP水平强有力地预测失代偿性心 衰患者死亡和再人院的风险。 2.6.2 佑测冠心病的预后 不稳定型心绞痛和 心肌梗死患者BNP对最终的心血管事件或死亡有 预测价值。在急性心梗的1-4 d测定神经激素(包 括BNP和儿茶酚胺)的一组病人BNP是唯一的后 期EF<40%的预期因子，并且是心梗后4个月内 死亡的最强有力的预期因子。在2 525例急性心肌 梗死的患者中，BNP升高的幅度与30 d和 10个 月的病死率，心衰和反复心肌梗死相关[>>0 Megaf'91 等进行了ENTIRE-TIMI-23亚组研究。分析了438 例症状出现后6h住院的ST抬高的AMI (STE- MI )患者的BNP，分析了病人30 d的结果。研究结 果表明:BNP>80 pg/mL其死亡的危险性明显升 高。在调整各种有关因素后BNP>80 pg/mL，死亡 的危险性增加7倍。作者认为STEMI的早期，BNP 升高伴有溶栓后再灌注障碍和较高的短期死亡的 危险性。 2.6.3 估测其它心血管情况的预后 急性肺梗 塞的两个研究表明，血浆BNP或NT一前BNP浓度 低的病人与高NT一前BNP的病人比较，在其临床 过程中并发症少[['J o Kruger等[20]研究了50例连续住 院的确诊为肺梗塞的病例，结果显示伴有右心功 能不全患者BNP水平显著高于无右心功能不全患 者，BNP>90 pg/mL增加右心不全的风险28.4倍。 研究者认为，BNP>90 pg/mL提示右室功能不全。 3 BNP临床应用存在的问题及争论 3.1 每个个体的BNP变化 由于各种刺激，血流动力学的变动等的影响， 每个个体及其不同时间BNP均有变动，连续测定 个体的BNP发现变化范围较大，给设定阂值或阑 值范围造成困难，给诊断和判断心衰消长及预后 造成困难m0 3.2 日N户随年龄的增长而变化 正常青年人BNP<20 pg/mL;而老年人，尤其 伴有其它疾病者BNP可以>200 pg/mL。也给评价 BNP的意义造成困难[n0 5期 苏哲坦.脑钠利尿肤临床应用的进展及其争论 441 3.3 疾病对BNP的影响 许多疾病可导致BNP的变化，如冠状动脉疾 病、肺心病、肺栓塞及肾功能不全、高血压、二尖瓣 反流等1211可使BNP升高。并且，在慢性心衰的终末 期，BNP不但不高，甚至可以低于正常，即所谓 BNP生成分泌衰竭[1.2110 由于存在上述问题，因此，在设定阂值或闽值 范围，多大变化幅度可以提示心衰消长和有预后 价值等方面存在许多争论，需进一步研究才能解 决。 〔参 考 文 献 」 [1] Rodeheffer RJ.Measuring Plasma B-Type Natriuretic Peptide in Heart Failure[J]. 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