B型利钠肽的研究进展

检验医学与I临床20lo年3月第7卷第5期LabMedClin，March2010．V01．7。No．5 ·459· [14]HuM，Tomlinson15．Febuxostatinthemanagementof hyperuricemiaandchronicgout：areview[J3．Therclin RiskManag，2008。4(6)：1209—1220． [15]SundyJS，GansonN3，KellySJ，eta1．Pharmacokinetics andpharmaeodynamiesofintravenousPEGylatedrecom- B型利钠肽的研究进展 binantmammalianurateoxidaseinpatientswithrefraeto— rygout[J]．ArthritisRheum，2007，56(3)：1021—1028． 李中春综述，张顺三审校(湖北沧州青县疾病预防控制中心062650) 【关键词】B型利纳肽； 临床研究 中图分类号：R338 文献标志码：A 文章编号：1672—9455(2010)05—0459—03 B型利钠肽(BNP)主要由心室肌细胞分泌的一种神经激 素，其临床应用是近年来国际研究的热点，临床研究发现BNP 对于心力衰竭的诊断、鉴别诊断、预后判断、指导治疗有重要价 值。与心肌梗死(AMI)、心绞痛、高血压、心律失常、动脉粥样 硬化等有密切关系，本文就BNP的研究进展做一综述。 1 BNP的生物学特性 1．1 BNP的合成与分泌利钠肽家族主要包括A型利钠肽 (ANP)、BNP，C型利钠肽(CNP)、肾利钠肽和树眼蛇属利钠肽 (DNP)。他们来源不同，但结构上都有一个17-氨基酸二硫化 物环。ANP主要由心房肌细胞分泌；BNP最初是从猪脑组织 中分离出来并被称为脑钠肽，但其合成及分泌主要在心室肌细 胞；CNP由Sudoh于1990年首先发现，主要生成部位在中枢 神经系统和血管内皮细胞，主要在血管内皮细胞受到剪切时分 泌[1]，有局部扩张血管及增殖作用；肾利钠肽的合成和分泌均 在哺乳动物的肾小管，以旁分泌调节肾脏的钠水代谢；DNP先 是从绿色眼镜蛇的毒液中分离出，随后发现人血浆中也存在， 心衰时血浆水平也升高。 人类的BNP基因定位于1号染色体的短臂末端，编码具 有134个氨基酸的BNP原前体(PreproBNP)[2]。PreproBNP 合成后，经过去除一26氨基酸的信号肽，转变成108个氨基酸 的BNP原(proBNP)。ProBNP储存于心肌细胞的分泌颗粒 中，当心室受到容量扩张或压力负荷时，proBNP被释放入 血[3]，然后很快分解为无活性的76个氨基酸组成的氨基末端 proBNP(N■pr0BNP)和有内分泌活性的32个氨基酸组成的 BNP。BNP的合成和分泌主要受心腔壁张力变化的影响，但 其他的神经激素，如内皮素一1等通过旁分泌和自分泌的方式 也能调节BNP的生成【4“。 1．2 BNP的降解NT-proBNP稳定，BNP于2～8℃环境能 保存4～24h，而NT-proBNP可保存72h以上[6j，BNP在一20 ℃下冷冻可保存2～3个月。BNP降解清除主要通过两个途 径(1)通过C受体介导将BNP吞人胞内，在由溶酶体酶降解； (2)由非特异的中性肽酶24．1l(NEP)打开利钠肽的环状结果 而降解，此酶在肺脏与肾脏中浓度较高。ANP较BNP对该酶 的亲和力要大的多，但此途经仍为BNP代谢的主要途径。由 于c受体对ANP的亲和力亦高于BNP，这样造成BNP的生 物半衰期(20rain)长于ANP(约3rain)。 1．3 BNP的生理作用BNP的主要生理作用有[⋯：均衡扩张 动脉和静脉，降低交感神经活性，抑制肾素一血管紧张素一醛固 酮系统(RAAS)，利尿排钠。此外，动物实验发现BNP具有抗 促细胞分裂和抑制心肌纤维化的作用，防止或延缓心室重构。 (收稿日期：2009一10—26) BNP的血管扩张作用主要通过影响血管张力使动脉和静脉系 统得到扩张，尽管降低前后负荷，但不增加心律；扩张冠状动脉 而不增加心肌耗氧。在产生利尿、利钠作用的同时，抑制血管 紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、内皮素一1等肾脏血管收缩激素，对 肾小球滤过率和肾脏血流不畅产生影响[8]。 2 BNP的心血管作用 2．1 BNP与心力衰竭 2．1．1评估左心室功能BNP是评估左心室功能最有力的 神经激素指标。心力衰竭时神经内分泌系统激活，同时由于心 室溶量或压力负荷的增加，心室壁张力增加，使血中BNP浓度 增高，可诊断心力衰竭。心力衰竭患者BNP水平与左心室衰 竭程度密切相关，症状越严重BNP浓度越高，而且也具有极高 的阴性预测价值。Mukoyama等[93报道慢性心力衰竭患者血 浆BNP浓度较正常升高，且与心力衰竭严重程度成正比。 Ogawa等[1们实验表明心力衰竭时患者BNP的基因表达显著 增加，由于BNP分泌主要来自心室肌心内膜下区域，而且血浆 半衰期较长，所以BNP比ANP更能作为预测心室功能障碍的 敏感特异指标。 2．1．2判断心力衰竭预后Tsutamoto等[11]发现，BNP是最 好的评价心衰预后的神经激素标志物，与其他的血液动力学参 数[如左心室射血分素(I．VEF)、肺毛细血管楔压(PCWP)]相 比，BNP是唯一的独立预测因子。左心功能不全患者的BNP 水平每升高10ng／L，其27个月内的死亡危险增加4％，而且 BNP水平升高对于再住院危险性也有中度预测价值【l“，其 ROC曲线为0．73。一组大规模人群研究(r／=1640)也证实， BNP浓度与4年内死亡高度相关，即大于或等于17．9ng／L的 死亡危险升高5倍[1“。Harrison等研究发现。就诊时BNP> 480pg／mL，6个月内因心衰再次入院或死亡的比率高达 42％，而BNP<230pg／mI。者上述比率仅为2％。Berger等对 EF<0．35的452例心衰患者随访3年发现，BNP水平是猝死 的唯一独立预测因子，BNP<130pg／mL的患者存活率明显高 于BNP<130pg／mL患者。可见，BNP水平越高，则心衰预后 越差。 BNP组合其他神经内分泌和炎性反应因子对心衰预测价 值更好。Maeda的研究表明，心衰患者治疗后，尽管症状及 LVEF得到改善，但血浆BNP及白细胞介素一6(IL-6)水平持久 升高是心衰患者死亡和并发症独立危险因子，而且诸如NE、 ET一1、ANP、TNF-a、或LVEF具有更高的预测价值，其中BNP 比II，6更好。对慢性心衰心功能恶化者，Ishii等研究显示cT- nT>0．033ttg／mL和／或BNP>440pg／mL时，患者住院期间 万方数据 ·460· 检验医学与临床2010年3月第7卷第5期LabMedClin，March2010，V01．7，No．! 病死率明显增加。 2．1．3BNP与心力衰竭的治疗BNP的利尿和扩张血管作 用本身可以治疗心衰，2001年8月美国FDA批准晕组人BNP (rhBNP)药物奈西立肽(nesiritide)静脉注射治疗急性失代偿 性心力衰竭(ADHF)：2005年我国研发的rhBNP(商品名：新 活素)也成功上市。2005年2月和5月，欧洲心脏协会将rhB- NP先后列入ADHF和慢性HF诊断治疗指南[1“。rhBNP是 明确的、有效的HF血流动力学治疗药物，与硝酸甘油或多巴 酚丁胺相比．作用有如下特点[1“：(1)平衡扩张动脉和静脉，减 轻心脏前、后负荷，迅速降低心室充盈压，缓解临床症状；(2)作 用迅速、持久：静脉注射后15min内可取得满意的血流动力学 效应，注射结束后这种有效的效应可维持一段时间(rhBNP的 半衰期为15～20min，较硝酸甘油或硝普钠长)；(3)在降低左 心室充盈压的同时不引起心率增快(即不增加心肌对氧的需 求)和血管收缩；(4)不激活并对抗引起血管收缩和心摩重构的 有害神经内分泌，如去甲肾上腺素、内皮素一1和醛固酮等水平 降低；(5)轻度的利尿排钠效应：(6)不良反应发生率低，未发现 致新率失常作用；(7)尚未发现快速耐药现象。rhBNP的这些 特点使其成为目前救治ADHF较为理想的药物。 2．1．4鉴别心源性呼吸困难目前急诊科急需一种阴性预测 值高的筛查方法来帮助鉴别诊断呼吸困难，确定患者的呼吸困 难是否由CHF引起。Morrison等对321例因急性呼吸困难 来院的患者进行了BNP测定，结果心力衰竭患者的平均BNP 水平(758．5士798．0pg／mL)，10倍高于有肺部疾患导致呼吸 困难者(61±10pg／mL)。既往有肺部疾患史此次为心衰者的 BNP(731士764pg／mI．)又显著高于既往有心衰病史，此次为 阻塞性肺病的患者(47士23pg／mI。)。肺癌及肺栓塞虽可使 BNP水平升高，但与急性左心衰竭导致的BNP增高水平不 同。即使同患慢性阻塞性肺病及慢性心衰的患者，此次导致呼 吸困难的原因不同，BNP水平也大不一样。 Davis等人测定了52例急性呼吸困难患者的ANP和 BNP。结果发现。同左室射血分数或血浆ANP浓度相比，血浆 BNP浓度能更准确地反映最后诊断。研究证明，以BNP为80 pg／mL作为阳性诊断CHF，特异性和敏感性非常高；BNP <80pg／mL诊断心衰的阴性预测值为98％，而且BNP还可 提供其他检查无法提供的诊断信息。。从这个角度上讲，BNP 可以鉴别肺源性和心源性呼吸困难，并且比美国国家健康与营 养检测积分和弗兰明翰标准诊断CHF更精确。 2．2BNP与动脉粥样硬化(ACS)ACS是一组心机缺血性 疾病，按严重程度分类，从不稳定心绞痛至急性心肌梗死 (AMI)都属于这一组疾病。其共同病理生理特征是交替性冠 状动脉痉挛、粥样斑块脱落、血小板聚集和血栓形成。近来发 现BNP与AMI及预后关系密切。Mukoyama等测定AMI起 病数小时内血浆BNP和ANP浓度，结果显示，心肌梗死(MI) 早期血浆BNP水平迅速升高，100倍于ANP浓度，此浓度变 化与AMI的梗死面积、子宫胎盘缺血(UPI)的缺血面积呈正 相关，而与左室射血分数、心脏指数警负相关。将BNP作为疗 效观察指标，有利于降低AMI的致死率和致残率。无论对近 期、中期预后的判断来说，BNP都是非常有意义的。OmLand 认为[16]BNP比其他常用的危险因子更有价值，BNP越高，其 远期预后越差。血浆BNP浓度的增加，可提供动脉粥样硬化 (ACS)患者重要生理特征的预告信息。对于ACS危险人群， 无论有无ST段改变以及其他生化指标的变化，均须检测BNP 水平，若存在高水平的BNP应引起重视。 2．3 BNP与左心室肥厚、原发性高血压左心室肥厚是原发 性高血压的一个重要并发症，Nishigaki等观察到高血压血浆 BNP浓度显著高于临界高血压和血压正常者，并与血压进展 程度相关，用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗伴有左室 肥厚的高血压患者6～12月后BNP水平降低，也显著降低了 左室莺鼍指数和间隔、后壁厚度。因此，测定血浆BNP水平可 作为判断原发性高血压经抗血压治疗后，其左室肥厚能否逆转 的指标。原发性高血压BNP浓度升高可能是机体代偿所导致 的。但其确切机制尚待进一步研究确定。可能是因为室壁紧 张与血管壁脆性增加刺激BNP合成和分泌所致。因此对这些 人群早期检测BNP。可以早期发现和诊断高血压及左心室肥 厚。 2．4 BNP与心率失常心衰患者中恶性心律失常的发生率 增加而造成心脏性猝死增加。在冠状动脉疾病(CAD)和扩张 型心肌病(DCM)猝死患者中BNP水平明显升高．通过多变量 回归分析发现BNP(结合EF值)是猝死的独立预测因素，可能 BNP有致心律失常作用如减慢传导、延长不应期、诱发后除极 等，并认为BNP有希望作为一项敏感『fii简便的生化指标用于 筛选CHF患者中有高危猝死的人群作为植入型体内自动除 颤器(ICD)治疗的对象。 已证实。在心功能正常的阵发性和持续性房颤者BNP升 高，经过治疗心脏转复窦性节律后24h的BNP水平明显降 低，说明房颤时BNP的分泌主要来自心房。Shin等测定34例 房颤患者经电转复前、转复后即刻及11d后的N—BNP水平， 患者基线水平高于正常对照组(1086pg／mLvs66．9pg／mL， P