膀胱癌的放射治疗

膀胱癌的放射治疗　 申文江　 (北京医科大学第一医院)　 膀胱癌已被列入我国常见十大恶性肿瘤，在泌尿系统恶性肿瘤中居首位。近年来，恶性肿 瘤的治疗已经有了全新概念，不仅应当提高治愈率和生存率，更重要的是应当尽可能保留患者 的组织和器官的形态与功能，使病人能获得较高生存质量的长期生存。　 遵循上述治疗原则，对膀胱癌的治疗进行了综合治疗研究，充分发挥手术、放射治疗、身 化疗、局部灌注治疗等手段的作用，达到尽可能保存膀胱的目的。在综合治疗中放射治疗起到 相当重要的作用，受到泌尿专家和肿瘤专家的重视。　 膀胱肿瘤的治疗方案应从两方面进行考虑，按临床分期安排治疗方案是一方面，更重要的, 且临床考虑更多的是按临床病理形态决定治疗策略，后者更具实用价值。　 一、膀胱癌的总体治疗策略　 膀胱癌临床病理大致分为三类：①表浅型，占就诊病例的 75%，包括原位癌（Tis）及 Ta、 T1 期膀胱癌；②浸润型癌，占就诊病例的 20%，包括 T2、T3a、T3b 和 T4；③转移癌，占就诊 病例的 5%。　 表浅癌的病灶局限于粘膜内，确诊时约 70%为 Ta，30%为 T1，Tis 则不到 10%。这一组癌一 般组织学分级（G）较低，绝大多数是 1、2级（G1、G2），但约 10%会发展为浸润癌。表浅癌在 局部治疗后 6～12 个月内约 50%会有局部复发，而且大部分复发仍然是同样的低分级。对表浅 癌来说，多中心病灶和临床浸润性癌具有预后意义。例如，T1 期病灶 G1 占 95%，单发病灶占 66%，单发病灶的局部复发率为 30%；对比多病灶的复发率为 65%。T1 期中单发病灶也占 66%， 但癌细胞有较高分级，G2占 60%～75%，G3 占 24%～40%。在 T1期中，单发病灶 50%复发，多发 病灶中 70%复发。TIS 则有 85%在局部治疗后出现局部复发，而且必须重视的是 30%会发展为浸 润癌。因此，表浅癌治疗的关键问题是预防局部复发，以及预防发展为浸润性癌。　 表浅癌的处理原则是局部治疗，用经尿道切除肿瘤（TURB，或 TURBT），或用经尿道膀胱肿 瘤电烧，或用膀胱内灌注卡介苗、化疗药等局部治疗方法，可作为首选治疗，也可在复发后再 次使用。对上述治疗的反应，可能有 35%-70%的病人获得完全缓解（CR），有 50%的病人可以得 到局部控制，有 10%的病人保持长期不复发。对于表浅癌来说，罕见有手术指征。对复发病例， 如果仍然是表浅癌，仍然用上述处理。如果发展到浸润癌，或肿瘤侵及尿道、输尿管，都要按 浸润癌处理。这一部分患者在表浅癌中为数不多。　 膀胱肿瘤扩散侵袭到肌层为浸润癌，常有亚临床转移灶，因此可能有 50%的浸润型病人死 于远位转移。膀胱本身没有浆膜，肿瘤病灶侵袭到肌层后，就不会受到明显的障壁阻滞，癌细 胞极容易播散到膀胱周围的脂肪、淋巴结和相邻组织器官。　诊断膀胱浸润癌之后，大约 40% 的病人临床分期低于病理分期，20%的病例临床分期超过病理分期，只有 35%的病例临床分期与 病理分期相同。　 膀胱浸润癌的治疗内容，包括以下几项：根治性膀胱切除术；根治性放射治疗；术前放疗； 术中放疗；术后放疗；组织间插植放疗与外照射放疗；放化疗联合与挽救性膀胱切除等。 对浸润性膀胱癌的治疗仍然是根治性膀胱切除术，单纯膀胱根治手术的 5 年生存率大约为 50%；病理 T2 较好，5年生存率 60%；pT3a 较坏，5年生存率只有 30%。手术后局部复发率为 10%， 但 T2、T3a 、T3b 病例中一半左右将在 2 年内死亡。实际上，根治性膀胱切除术后的生存率与 肿瘤浸润深度和癌细胞分级有关。低分级病例的 5年生存率高达 70%～80%，癌细胞高分级（分 化差）的 5 年生存率是 35%～40%。癌浸润较深者常见 5 年生存率低于 50%。术前放疗对浸润癌 的价值是使病理分期下降，术后放疗的作用是消灭肿瘤周围的亚临床病灶。化疗与放疗综合治 疗是近年来为保存膀胱所进行的有意义的研究。为解决膀胱癌远位转移造成治疗失败，全身化 疗的研究也成为重点内容。　 膀胱癌按分期决定的综合治疗方案见表 1。　 表 1.膀胱癌综合治疗方案 分期 手术 放疗 化疗 T1 NO O A 经尿道切除 不做 复发、多发 多发、放疗<60Gy 膀胱内化疗或生物治疗（卡介苗） T2 NO B1 部分膀胱切除 组织间插植+外照射 不做 低分级 T2 NO B1 根治性膀胱切除 术前 20-45Gy 多药化疗 高分级 和/或回肠造瘘 或<60-70Gy 或放、化疗同时保存膀胱 T3a NO B2 根治性膀胱切除 术前 45-50Gy 多药化疗 T3b NO C 和/或回肠造瘘 或<60-70Gy 或放、化疗同时保存膀胱 T2 T3a T3b 放化疗后 CR 病例不做 根治放疗 60-70Gy 诱导多药化疗 放化疗后未达 CR，根治切除 放、化疗同时 T4 N1-3 D1 回肠造瘘 姑息放疗 多药化疗 放、化疗同时 复发 放疗失败者手术挽救 手术失败者放疗挽救 第Ⅱ/Ⅲ临床实验 分期 手术 放疗 化疗 T1 NO O A 经尿道切除 不做 复发、多发 多发、放疗<60Gy 膀胱内化疗或生物治疗（卡介 苗） T2 NO B1 部分膀胱切除 组织间插植+外照射 不做 低分级 T2 NO B1 根治性膀胱切除 术前 20-45Gy 多药化疗 高分级 和/或回肠造瘘 或<60-70Gy 或放、化疗同时保存膀胱 T3a NO B2 根治性膀胱切除 术前 45-50Gy 多药化疗 T3b NO C 和/或回肠造瘘 或<60-70Gy 或放、化疗同时保存膀胱 T2 T3a T3b 放化疗后 CR 病例不 做 根治放疗 60-70Gy 诱导多药化疗 放化疗后未达 CR，根治切除 放、化疗同时 T4 N1-3 D1 回肠造瘘 姑息放疗 多药化疗 放、化疗同时 复发 放疗失败者手术挽救 手术失败者放疗挽救 第Ⅱ/Ⅲ临床实验 放疗与手术治疗一样，是局部治疗手段，高剂量放疗的目的是提高局部控制率。随着剂量 提高，放疗的并发症发病率也会增加。 二、膀胱癌放射治疗的放射生物学基础　 目前临床放疗基本上是分次照射治疗的结果，治疗分次进行的好处是允许正常组织在放疗 过程中修复其亚致死损伤；而肿瘤组织的亚致死损伤，在两次治疗的间隔时间内难以修复，在 连续治疗过程中，致死率增加。结果使正常组织与肿瘤组织的生存细胞差距越来越大。对于膀 胱癌来说，用一般的放射生物学知识很难描述，正常的膀胱上皮细胞倍增时间要几个月，动物 实验表明，超常规一次大剂量放疗之后，例如 2500cGy，放射损伤使有丝分裂出现极为缓慢的 发展。细胞动力学表现明显延缓，要比身体其他上皮细胞“修复”表现的难以确定。膀胱癌来 源于对放射线较为敏感的上皮细胞，放疗可使肿瘤明显缩小，因此肿瘤中很少有乏氧或抗放射 线的细胞。如果对肿瘤进行分次放疗，可能有较高的局部控制率；在某些分次放疗方案中，随 着总剂量的提高，可能会使局部控制率达到较为满意的水平。　 用常规分次放疗治疗人体肿瘤，即每天放疗 1次，每次 200cGy 的肿瘤组织量，每周放疗 5 次，每周肿瘤组织量是 1000cGy。肿瘤剂量达到一定程度后，肿瘤逐渐消退。肿瘤局部剂量和 肿瘤缩小之间有一定关系。肿瘤组织剂量达到 5000cGy，对消灭镜下癌有较高的作用；6000cGy 可以治愈大多数较小的（2-4cm 直径）肿瘤，但对直径 5cm 以上的肿瘤很少能轻易控制，即使 把肿瘤剂量提高到 6000～6500cGy 以上，也不可能从根本上增加控制率。毫无疑问，较高的分 次放疗的总剂量要比较少分次放疗有较高的治愈率，特别是对直径较小的肿瘤治愈率更高。较 大肿瘤具放疗抗拒性原因可能是其中含有较多的乏氧细胞。　 放疗不仅需考虑到复发，更重要的是需要考虑到正常组织的耐受。正常皮肤对 X 线的耐受 剂量是 6000cGy/30 次/42 天。正常人膀胱的耐受剂量用皮肤耐受剂量校正后为 7000cGy/35 次 /49 天。超过 7000cGy/35 次/49 天，膀胱和盆腔器官无论早期还是晚期并发症，都会突然增加。 放射治疗学规定可以接受的放射治疗的损伤应为 5%，如果提高放射剂量，肯定出现 5%以上的放 射损伤。伦敦 St.Bartholomew′s 医院在高压氧舱中治疗膀胱癌患者，发现全膀胱的耐受剂量 只有 3400cGy（576cGy×6/19 天），这项实验因为有较高的晚期并发症发病率而 不能继续进行。从 Ellis（1969）发表著名的标准标称剂量公式 NSD 以后，许多专家进行了 总剂量与分次权重对不同分次大小和全部治疗时间的方案研究，比较相等剂量下晚期正常组织 并发症发病率，这些研究发现，分次剂量的大小可能对引起晚期并发症更重要。用较大的分次 剂量，正常组织耐受的总剂量降低。Morrison 报告，如果单次剂量 313cGy，治疗 20 次，膀胱 总剂量 6250cGy，主要并发症发病率高达 40%。Goodman 等用单次剂量 333cGy，3 周治疗 15次， 膀胱总剂量 5000cGy，主要并发症急性为 3%，晚期为 21%。因此，为提高局部控制率而设法提 高单次放疗剂量的办法不可取。　 与此同时，另一个必需重视的问题是正常组织对放射线的耐受剂量与放射治疗的体积有密 切关系。不论哪个部位的组织或器官，很小的体积都可能比较大体积耐受较高剂量。因此，在 治疗膀胱癌时，放射治疗只对膀胱癌原发灶部位给予大剂量放疗，而对盆腔组织放疗剂量相对 较低。　 综上所述，放射治疗膀胱癌应当是没有任何技术上的问题，而且在临床上已经进行了充分 的实验与观察。人膀胱移行上皮细胞癌（TCC）一般对放射治疗有较好的反应，放射治疗剂量 6000～6500cGy 也在正常膀胱耐受剂量范围内，而且并发症发病率也在可以容忍和接受的范围 之内。临床常用的常规放射治疗方案是每天 200cGy，每周治疗 5 次，总疗程治疗 30～32 次。 从实验中观察到，增加剂量有可能增加肿瘤控制率，但也会使并发症发病率增加。许多研究方 案都是每周剂量超过 1000cGy，但是未能得到治愈率改进的效果.Littbrand 等早在 70 年代就试 行另一个途径解决外照射放疗提高累积总剂量的方法。为达到正常组织耐受范围之内的高剂量， 最好的办法是采用超分次放疗，即每天照射 2～3次，每次照射相对单次放疗较小的剂量，但每 天放疗剂量的总和肯定超过单次放疗的剂量。Littbrand 等采用的方法是治疗 3周 42 次，休息 2 周，再治疗 3 周 42 次，处方总剂量为 8400cGy/84 次/8 周。放疗过程中的休息是为了使癌细 胞再氧合，会对放射线更敏感，乏氧细胞比有氧细胞对放射线的抗拒要大 2.5～3倍，超分次治 疗也是解决乏氧细胞的好途径。　 术前放疗的剂量肯定低于根治性放疗的剂量，肯定是在正常组织耐受剂量范围之内。术前 放疗的作用是消灭大部分在膀胱癌周围的盆腔中微小的转移灶，达到这个目的有 2 种方法。其 一是常规术前放疗，每次 200cGy×20 次，总剂量 4000cGy。然后休息 4周，待急性放射反应消 退后进行膀胱切除术。另一种方法是缩短治疗时间，尽快进行手术。术前放疗每次 400cGy×5 次，总剂量一周内 2000cGy，放疗后 1周内可以手术。伦敦 St.Mark 医院也曾用 500cGy×3 次， 然后 1 周内行膀胱切除术。从放射生物效应考虑，4000cGy/4 周与 2000cGy/1 周的放射生物效 应相等。　 膀胱癌局部组织间插植放射性核素治疗的方法，有很好的理论依据，就是为使肿瘤局部达 到相当高的剂量，以提高局部控制率。同时肿瘤边界以外放射剂量陡减，使正常组织得到很好 保护。放射性核素插植治疗适用于局部的浸润癌，例如肿瘤直径不超过 5cm，进展期 T2、T3 等 单独放疗不能根治的膀胱癌。对这些膀胱最好的治疗方法是放射线外照射与肿瘤组织间插植的 综合治疗。　 解决乏氧细胞方法之一是使用高 LET 的快中子射线，快中子与 X 线混合射线应用有一定好 处。加温治疗可以辅助放疗，增加癌细胞对放射线的敏感性，对放射线抗拒的 S 期，对加温最 敏感，加温与放疗有协同作用。　膀胱癌放射治疗其他与临床有关的有争议问题并不复杂，但 目前仍有不同看法。首先是术前放疗与手术间隔的时间，不同研究者各不相同。常规分次术前 放疗 4000cGy 后，手术间隔时间至少 4 周。文献报告，4000cGy 后行单纯膀胱切除术，不增加 手术困难或并发症。如果间隔 4 周行根治性膀胱切除术，发现原发肿瘤并没有明显增长，而且 也没有使盆腔淋巴结转移增加。如果术前放疗剂量较高，常规分次放疗 5000cGy，一个较大组 的病例报告，手术早期并发症发病率为 48%，文献认为 5000cGy 应当算做是接近根治放疗剂量。 即使术后放疗到根治剂量，也会发生较多的并发症发生。Miller 报告膀胱切除术后，盆腔放疗 与根治放疗相等的剂量 6000cGy/30 次/42 天，结果与放疗有关的并发症 为 25%。　 术前放疗的膀胱切除标本可以检查到肿瘤的分期下降，有肿瘤分期下降的患者是否有很好 的预后？从临床观察得出的结论是不一定。因为分期下降不同于完全缓解（CR），CR 的定义是 膀胱癌本身肿瘤完全消失，没有存活的癌细胞。分期下降是指膀胱本身还有能生存的肿瘤病灶， 病人最后的预后肯定要比 CR 的差。实际情况可能更复杂，放射生物学很关心的一项内容是细胞 动力学，肿瘤消退的动力学研究较少，而肿瘤再增生生长的动力学更受重视。放疗局部效果的 评估，要看两方面的因素，肿瘤倍增时间的长短，以及细胞丢失速度的快慢。 实际这些都与肿瘤细胞有丝分裂的活性有关，放疗后分化较差的肿瘤要比增生较慢的肿瘤有较 快消失的动力学。生长较快的未分化癌，放疗后消失动力学较快，但因为有较大转移可能性， 成为患者致死原因。如果能有很好的局部控制，局部消失动力学充分显示了作用，而且又没有 出现远位转移，很可能得到治愈。文献认为，大多数 T3 期病例在术前放疗使分期下降到 T2 时 有较好预后。　 三、膀胱癌的外照射放射治疗　 治疗技术　 放射治疗外照射治疗膀胱癌的技术要点包括照射野、照射剂量，在不同治疗要求下均各不相同， 如术前、术后和根治放疗及局部补充剂量。　 1　放疗野　 外照射放疗膀胱癌一般采用 4野技术，即“盒式”技术，包括前后（AP）、后前（PA）及两 侧（LR）野。AP-PA 放疗部位为盆腔，上界为 L5-S1 间隙，下界为闭孔下缘，两侧界在盆腔骨 缘外至少 1cm。两侧野的上界与下界与 AP-PA 野相同，侧野的前界在耻骨联合前缘，后界在膀 胱后壁外 2cm。照射野内包括髂内、髂外及闭孔淋巴结区及膀胱。术前放疗不包括髂总淋巴结， ven der Werf-Messing 早在 1979 年就报告，术前放疗包括髂总淋巴结没有好处，反而增加了 治疗体积。　 膀胱局部放疗野仅包括膀胱，用于缩野加量。决定膀胱野时应综合利用 CT、超声、双合诊 等检查结果，有 1/3 患者膀胱在治疗过程中出现移位 1～2cm，因此膀胱的靶区应足够大，特别 是后界。　外照射 3野技术，采用 1个前野或后野，2个侧野加楔形滤过板，交叉照 射到膀胱部位。3 野放疗的好处在于保护直肠，减少直肠受量常用于 4 野放疗后膀胱局部补充 增加剂量。　 2　放疗剂量　 术前放疗 4000～4500cGy。　 术后放疗 4500cGy。　 根治性放射治疗先用盆腔野放疗 4000cGy 后，再用侧野及局部野增加剂量到 6500cGy。　 3　常规放疗与超分次放疗　 常规放射治疗是指每天治疗1次，每周治疗5天，每天治疗200cGy，每周放疗总剂量1000cGy。 用常规分次放疗的疗效目前难以提高，因此近年来，对膀胱癌进行了超分次放疗的研究。Cox 报告 RTOG 膀胱癌研究方案，规定每日放疗 2 次，每次 120cGy，两次间隔至少 4 小时，总剂量 6000～6940cGy，照射野为全盆腔，全部治疗时间 5～5.5 周。用这个方法治疗膀胱移行上皮癌 50 例，全部为 G3、G4 病例。治疗结果 2年生存率 48%，2年 3、4 级并发症仅 10%，说明在用超 分次放疗时盆腔组织器官的耐受剂量增加。Edsmyr 等报告了加速超分次放疗膀胱癌的Ⅲ期随机 研究结果。作者收治 T2～T4 期膀胱癌，加速超分次治疗组 83 例，每天治疗 3 次，每次治疗间 隔 4h，每次放疗 1Gy，总剂量 84Gy，总治疗时间 8周，中间休息 2周。另一组为常规分次放疗 组 83 例，每天治疗 1次，每次 2Gy，总剂量 64Gy，总治疗时间也 是 8 周，也在治疗中休息 2 周。两组在 6 个月时 CR 率分别为 65%与 36%（P<0.001）；5 年生存 率分别为 34%与 22%（　P　=0.01）；严重的晚期损伤（小肠梗阻、瘘、出血）两组分别为 12% 与 5%，超分次组明显较多。从治疗结果看，加速超分次组 CR及 5年生存率均优于常规分次组， 但必须指明，两组给予的总剂量并不相等，所以其结果的比较显然缺乏平衡的基础。但从这些 资料中可以分析出对晚期放射损伤的早反应组织与晚反应组织 а/β 比最低限度值为 2.2Gy， 实际最合理的 а/β 比值应为 4.0Gy，推测给予膀胱最佳剂量，或者说使膀胱晚期放射损伤降 到最低时，若每次 1.0Gy，每日 3次的加速超分次放疗的总剂量应当是 77Gy； 而常规分次的放疗总剂量为 64Gy。　 Horwich 等治疗 85例浸润性膀胱癌，每天 2次。70例治疗 3～6个月用膀胱镜随访再评价， 80%的病例得到 CR，膀胱镜检查和活检均为阳性。Stuschke 等 1997 年报告，人体肿瘤采用超分 次放疗的Ⅲ期实验得到明确结果，头颈肿瘤与膀胱癌均为最适宜用超分次放疗的肿瘤。超分次 放疗可以明显减少病人死亡的奇数率，2个关于膀胱癌的研究认为其奇数率为 0.53， P=0.001。膀胱癌超分次治疗可以得到更高的 CR 率，且其失败的奇数率为 0.43。　 四、根治性外照射放射治疗　 根治性放射治疗是治疗浸润性膀胱癌的方法之一，常用于有肌层受累、局部进展的 T2～T4 期膀胱癌。部分患者是因高龄、一般情况差或有内脏器官功能衰竭等医疗原因不适宜手术，或 患者拒绝手术和(或)化疗治疗，而行根治性放射治疗。膀胱癌根治性放射治疗必须与挽救性全 膀胱切除联合，即在放射治疗给予根治剂量后对患者进行密切观察，发现有残余肿瘤并有进展， 或放疗后达到 CR 又有复发，应及时进行补救，进行全膀胱切除术。这个治疗方法在加拿大、欧 洲和澳大利亚普遍使用，但美国大部分地区不用。最近使用根治放疗时也与 全身化疗或膀胱内化疗联合使用，以增加根治性放疗的疗效。　 根治性放疗外照射的方法结果并不令人十分满意，外照射放疗总剂量 6000-7000cGy 之后， 在放疗后首次随访检查时可以发现有 50%～60%的患者仍然存在膀胱组织学上的残余病灶。在长 期随访中有 40%～50%的患者治疗失败。因此，长期无失败率只有 30%左右（表 2）。　 表 2. 膀胱癌根治放疗结果 作者 年代 分期 例数 剂量 CR 局控 全组生存率 6 个月（%） 5 年（%）5年（%） Goffinet ˊ75 A-D 384 70Gy/35f - 24 - Miller ˊ77 A-D2 348 60-70Gy/20-35f - - 16 Blandy ˊ80 T2-T3 352 50-55Gy/20f 45 - 34 Goodman ˊ81 B-C 470 50Gy/15f - 56 38 Bloom ˊ82 T3 85 60Gy/30f 40 - 29 Fossa ˊ85 T2-T3 97 ≥1700RET 58 33 32 Shipley ˊ85 T2-T4 55 ～60Gy/36f - - 28 Yu ˊ85 A-D1 356 60-66Gy/30-35f - 20 38 Duncan ˊ86 T1-T4 917 55Gy/20f 46 25 36 Jenkins ˊ88 T2-T3 182 50-55Gy/20f 52 - 40 Gospodarowiczˊ89 T2-T4 121 50-64Gy/20-30f 46 35 32 Jacobsen ˊ89 T2-T3 124 60Gy/30f 61 - 24 Davidson ˊ90 T1-T4 709 50-64Gy/20-30f - - 25 Greven ˊ90 A-D 116 45-69Gy - 27 34 Sell ˊ91 T2-T4 88 60Gy/30f - - 25 Jahnson ˊ91 T1-T4 319 54-77Gy/22-45f 73 51 18 Gospodarowiczˊ91 T1-T4 355 50Gy/20f 58 32 39 Whillis ˊ92 T1-T4 80 52.5Gy/20f 50 - - Mameghan ˊ92 T1-T4 303 45-65Gy/18-36f - 44 27 Vale ˊ93 T2-T3 60 60Gy/30f 57 - - Fossa ˊ93 T2-T4 308 ≥1700RET 44 - 20 Pollack ˊ94 T2-T4 135 60-70Gy/30-35f 59 32 27 英国协作组 ˊ97 T3 157 45 23 Sydney 组 ˊ97 T1-T4b 342 45 Belgiun 组 ˊ97 T2-T3 147 35 31 注：(RET：radiation equivalent therapy 放射等量治疗) （Pollack，1996） 近 20 余年来众多文献报告，膀胱癌单纯放疗的疗效难以有所改进。单纯用一种治疗方法， 对 T2～T4 期膀胱癌患者的 CCR（持续 CR）40%～52%，其中 30%～40%持久无复发，5年实际保存 膀胱无肿瘤的生存率是 35%～45%，平均为 41%，全组生存率范围是 23%～40%（表 3）。放疗最成 功的结果，预后有利的因素包括临床分期 T2～T3a，肿瘤最大的直径不超过 5cm，而且无尿道梗 阻的病例。　 表 3. 肌层受累的膀胱癌，单纯用一种治疗方法的保存膀胱成功率 治疗 评价组数 总例数 膀胱无浸润复发的保有率 单纯经尿道切除 2 331 20%+ 单纯放射治疗 5 949 41% 单纯化疗（CDDP+MTX） 1 27 19% 注：OS-AR：随机分组全组生存率。 OS-AT：治疗的全组生存率。 　 Zietman 在 1997 年复习了在 1965～1985 年，曾经进行的 3 个随机分组前瞻性研究，比较 根治性足量放射治疗与挽救性膀胱切除，和术前放疗与膀胱根治切除的疗效（表 4）。Miller 报 告一组病例数较少的 T3肿瘤，35例给予 50Gy放射治疗后行性膀胱切除术，5年生存率 46%； 另外 32 例给予根治放疗 60Gy，对复发病例行膀胱根治切除，5年生存率 22%。这一组研究因其 病例数少受到质疑，而且较大的 T3期肿瘤患者入组，T3不是单纯放疗可能治愈的肿瘤。Blood 等报告 98 例根治膀胱切除，术前盆腔放疗 40Gy，5 年和 10 年生存率为 39%和 19%；91 例根治 放疗 60Gy，复发患者行挽救性膀胱切除术，5 年和 10 年生存率为 28%和 15%。患者都是肌层受 累的患者，两组的 5年和 10 年生存率差别无统计学意义。最近，Sell 等报告 Danish National 膀胱肿瘤组的实验结果。他们报告 183 例入组患者的治疗结果，中位随访 50个月，两组的生存 率没有统计学差异。88 例术前放疗+根治膀胱切除组的盆腔复发率为 6.8%；而根治性放疗组 95 例，放疗 60Gy 后 27 例（34%）出现盆腔复发，行挽救性膀胱切除。在全部随机实验研究的文献 中均认为各组根治放射治疗的失败方式、与挽救性膀胱根治切除时间、膀胱切除前出现的远位 转移率，以及死亡率等，均无明显差别。　 表 4. 单放疗与术前放疗随机分组实验结果比较 作者 分期 术前放疗 单纯放疗 年代 剂量（Gy） OS-AR（N） OS-AT（N） 剂量（Gy） OS-AR（N） OS-AT （N） Millerˊ77 B2-C 50 46%（35） 53%（30） 70 22%（32） - Bloom ˊ82 T3 40 38%（98） 44%（77） 60 29%（91） 31% （85） Sell ˊ91 T2-T4 40 38%（88） 36%（66） 60 20%（95） 20% （88） OS-AR: 随机分组全组生存率 OS-AT: 治疗的全组生存率 外照射根治剂量足量放疗后，仍可能行膀胱切除术。Lund 报告 429 例膀胱癌全膀胱照射 6000cGy 之后，行膀胱切除术，T3期 3年生存率为 30%。Higgins、Edsmyr 等都认为全膀胱放疗 并不增加手术的难度，膀胱周围会有不同程度纤维化，可使膀胱分离的困难稍有增加。但最令 人感到满意的是全部手术病例均无盆腔淋巴结转移。　根治性膀胱癌放疗的结果与肿瘤的分期 和癌细胞的分级有密切关系。Rotman 等对文献进行广泛复习后认为，对 O、A、B期的全部级别 患者进行根治性放疗，全组 5年生存率是 26%～73%。B2 和 C 期的 5年生存率是 19%～36%。表 5 列出放射治疗的各期 5 年生存率。单纯放射治疗的结果可与相同分期的单纯手术治疗组的结果 相比。放射治疗失败后用挽救性膀胱切除完全可行，而且可以得到较 好结果。　 表 5. 膀胱癌根治放疗的结果 作者 分期 5 年生存率（%） Segerman 等 B1、B2 33 C 25 Miller 等 A 50 B1 26 B2 21 C 19 Morrson A、B1 41 B2、C 28 Goffmet 等 B2 35 C 20 Cummings 等 O、A、B1 73 B2、C 36 Blandy 等报告 704 例膀胱癌单放疗的结果，放疗剂量 5000～5500cGy/20 次。5 年生存率 T1（A）期为 70%，T2、T3（B1、B2、C）期为 34%。这个结果与术前放疗+膀胱切除术的结果相 似。但作者意外发现在放疗患者中有 2 个特殊组：放射敏感组与放射抗拒组。在全部病例中， 大约有一半是放射敏感的。对放射敏感的 T3（B2、C）期，5年生存率是 56%；相比之下，抗放 射线组的 5年生存率只有 17.5%。可以在完成膀胱放疗后 3、6个月时，行膀胱镜及双合诊检查， 如果 6个月时仍有肿瘤存在，就应行膀胱切除术。放疗后出现 PR（部分缓解）和 NR（无反应）的患者，挽救性膀胱切除后 5 年生存率为 40%。文献报告大多数挽救性膀胱切除 组的 5年生存率是 30%～40%（表 6）。最近文献报告指出，根治放疗后挽救性膀胱切除后 5年生 存率在 50%以上（表 6）。单放疗根治与挽救性膀胱切除，和术前放疗与膀胱切除相比，结果相 差无几，可取之处是单纯放疗可使患者保留膀胱和性功能（表 7）。　 表 6. 膀胱癌根治放疗与挽救性膀胱切除的结果 作者 分期 例数 5 年生存率（%） 膀胱切除死亡率（%） Wallace 等 B2、C 18 52 7.8 Johnson 等 全部 32 51.5 0 Batata 全部 109 41 - Poole-Wilson 全部 90 30 16 Finney 全部 15 40 - Blandy 等 B2、C 220 38 11 Goodman 等 B2、C 470 38 11 表 7. 膀胱癌根治放疗+挽救性膀胱切除的结果 单放疗组 放疗+挽救性膀胱切除 例数 5 年生存率（%） 例数 5 年生存率（%） 全组 67 24 18 60 CR+PR 39 31 12 71 对放疗无反应 24 9 6 35 年龄< 60 岁 22 5 60-64 岁 19 18 65+岁 26 45 五、术前放疗与计划的膀胱切除术　 术前放疗的理论基础是在完成一定剂量的放射治疗后手术，可提高局部控制率，同时可降 低原发肿瘤的分期，减少或消除盆腔的淋巴结转移，最后提高肿瘤患者的生存率。　 过去 10 年，放疗与手术联合治疗膀胱癌成为放射治疗与泌尿外科专家合作的兴奋点，两个 专业领域的专家进行了认真深入的讨论。在临床实践的基础上，专家各自发表了自己不同的意 见。　 部分泌尿外科专家仍然倾向于手术治疗，避免放疗的原因是不愿意冒险，惧怕放疗造成的 正常组织损伤而增加手术并发症，尤其担心高剂量放疗的损伤。外科医生和患者如果都有这个 顾虑，会使放疗与手术的联合更加困难。因此，在原有的术前放疗常规剂量基础上，外科与放 疗科医生共同制定了现代的治疗方案，全盆腔 1 周放疗 2000cGy，这个治疗方案的放疗剂量不 会增加手术困难，同时也不影响手术时间。这个方案总剂量较低，但分次剂量较高，因此其放 射生物学效应相当于常规分次术前放疗的剂量。换句话说，2000cGy/1 周与 4000cGy/4 周有相等的放射生物效应。　 膀胱癌术前放疗目前已经逐渐被外科医生及患者所接受。许多回顾与前瞻性研究认为，正 确认识膀胱癌术前放疗的价值必须满足二个条件，一是要认真选择病人，另者是治疗方案恰当。 对局部复发高危病例，术前放疗不仅应该在组织学上可以见到放射治疗的改变，而且应关注局 部控制率的改进。　 单纯手术治疗浸润性膀胱癌，临床 T2、T3a、T3b 的病例行膀胱根治性切除术，大约 50%的 病例将在 2年内因为复发转移死亡。单手术治疗的 5年生存率大约为 50%。T1、T2、T3 和 T4 期 病人的 5年生存率分别为 65%、45%、16%和 0%。pT2 期预后较好，5年生存率 60%；pT3a 的预后 较差，5年生存率仅 30%。手术后局部复发率低于 10%。　 术前放疗能改进手术结果，辅助放疗的基本概念是降低分期，使病理分期〈临床分期，如 放疗使 T3a 成为 T2，甚至发现可触及的病灶消失，或在病理标本上未发现癌细胞。Rotterdam 的报告临床 T3降到 pTO～2，5 年生存机会较大。大约 2/3 的病人术前放疗后有组织学分期下降。 术前放疗能改进膀胱癌的治疗结果还因为大部分泌尿系统肿瘤都是放射敏感性肿瘤。放射治疗 可以缩小肿瘤病灶范围，消灭癌病灶向外浸润进展；放疗能使癌细胞的存活能力下降，减少癌 细胞的种植生存可能性，以及癌细胞的存活能力，减少转移和复发。术前放疗可使手术困难的 病例变得容易手术。应当说明，术前放疗使 T 分期下降与组织学分级无关，也与肿瘤生长形态 无关。　 Smith 总结三组连续病例术前放疗治疗结果，这些结果证明，术前放疗的确降低了盆腔复 发率，但未能改进生存率。这些结果与其他文献报告的单纯膀胱切除的结果相似，二组生存率 一样。因此，许多泌尿学专家对术前放疗产生疑问。　 详细分析术前放疗的结果，最终发现术前放疗时 T3a 期亚组患者有较好疗效。此外，从对 结果的分析发现，术前放疗和单纯膀胱根治切除术的远期生存率都受亚临床灶形成的转移灶影 响，使生存率下降。Whitmore 从这些材料分析中得到一个结论：连续病例组术前放疗实际是个 “陷阱”，应该选择病例进行术前放疗，才能看到真正的好处。　 M.D.Anderson肿瘤中心认为临床亚组病例可能在术前放疗中得到好处。实验包括133例T3b 病例，术前放疗与膀胱切除组的盆腔复发率 9%，而单纯膀胱切除组盆腔复发率 28%。对 T2 和 T3a 未见差别，因为大多数病人复发是全身的。作者认为术前放疗显然控制不了盆腔以外出现 肿瘤的患者。　 Ghoneim 在讨论术前放疗时指出，放疗与膀胱切除术联合治疗处理细胞分级较高的浸润性 癌是适宜的，术前放疗可作为膀胱切除的前奏与准备，两个治疗方式会有很好的联合。但术前 放疗用于分级较低的癌不合适，放疗虽能有效的消灭原发病灶，但不能处理远位的新肿瘤病灶 形成。单纯放疗处理浸润性膀胱癌的有效率大约是 13%～24%。单项的术前放疗和膀胱切除只能 控制一部分病例的病灶，二项联合会改进最终的治疗结果。　 在 Memorial Sloan-Kettering 肿瘤治疗中心（MSKCC）报告术前放疗有益的基础上进行的 两个前瞻性随机分组实验证实，术前放疗与计划性膀胱切除术组患者的生存率明显优于单纯放 射治疗组的结果。这两个实验的报告是伦敦的 Wallace 和 Bloom，第二个是 Xexas 的 Miller。 最近瑞典和挪威的实验，确认第二个报告是正确的。Anderstrom 等报告，术前放疗与膀胱切除 组 5年生存率 75%，而单纯膀胱切除组仅 61%，证明术前放疗有益。　 最近的术前放疗结果得出如下结论：①从术前放疗的 5 年生存率分析，其结果与 T 分期有 关。在较低的 Tis、T1 和 T2 期，术前放疗不会影响到结果（表 8）。T3 期患者的生存率可能是 根治膀胱切除患者的 2倍（表 9）。T4 期术前放疗未见任何益处。②术前放疗可使盆腔局部复发 率明显减少，单用膀胱切除的盆腔复发率为 41%，术前放疗的盆腔复发率仅 9%。③术前放疗对 pT3 病例有明显好处，对这一组病例得到的好处并非是使分期下降得到的。从上述资料得到结 论，T3 是术前放疗适应证，T4 和 N（+）病灶术前放疗徒劳无益。　 表 8. 膀胱癌 O.A.B1（Tis.T1.T2）期术前放疗的结果 作者 剂量（cGy） 分次 分期 5 年生存率（%） Peid 等 2000 4 O.A.B1 64 Whitmore 等 4000 20 O 89 A 62 B1 50 2000 5 A 67 B1 45 Skinner 等 1600 4 O.A 79 B1.B2 58 表 9. 膀胱癌 B2.C（T3）期术前放疗结果 作者 剂量（cGy） 分次 分期 5 年生存率（%） Miller 等 5000 25 B2.C 52 Prout 等 4500 23 B2.C 36 Reid 等 2000 4 B2.C 34 Skinner 等 1600 4 B2.C 44 Wallace 等 4000 20 B2.C 33 Whitmore 等 4000 20 B2 34 C 33 2000 5 B2.C 33 van der Werf-Messing 等 1600 20 B2.C 66 影响术前放疗结果的因素，除 T分期，癌细胞分化程度（放射敏感性）之外，Pollck 还发 现，血红蛋白值低、DNA 双倍体等都会影响疗效。　 术前放疗的临床结果可追溯到 1966 年 Rottdam 放疗所开始的盆腔放疗研究，常规分次放疗 40Gy/4 周，对于 T3期膀胱癌的 5年生存率为 52%。同年，在 Royal Marsden 研究所泌尿科开始 前瞻性研究，比较术前常规分次放疗 40Gy 后行膀胱切除术，与单纯根治性放疗常规分次 60Gy。 患者均为浸润性移行上皮细胞膀胱癌，5年生存率，术前放疗组为 38%，单纯放疗组为 29%，但 单纯放疗组 91 例中有 18 例因膀胱复发做了挽救性膀胱切除术，如果把这部分病例剔除，两组 差异更大，术前放疗组的好处更明显。1959～1970 年，Memorial Sloam-Ketering 肿瘤中心治 疗浸润性膀胱癌，术前放疗 40Gy，常规分次。放疗后 1～3个月行膀胱切除术。5年生存率 43%， 1966～1970 年收治浸润性膀胱癌术前放疗 20Gy（400cGy ×5/1 周），放疗 2周内行根治性膀胱切除术，5年生存率 42%。1971～1974 年，盆腔放疗 20Gy （400cGy×5/1 周）后立即行根治性膀胱切除术，5年生存率 39%。　 综上所述，三个大的研究所对浸润性膀胱癌术前放疗的结果，5 年生存率是 38%～52%，校 正后膀胱癌专项生存率为 58%～66%，表 10列出膀胱癌术前放疗+根治性膀胱切除的结果。RTOG 曾报告用快中子与光子混合射线术前放疗，使膀胱癌 T分期降至 PO 的病例达 50%以上，令人感 到鼓舞。　 表 10. 浸润性膀胱癌术前放疗+根治膀胱切除的结果 作者 分期 术前放疗（cGy） 5 年生存率（%） Boileau T2.T3 5000 50 Betata T3.T4 2000 35 van der Werf-Messing T3 4000 52 国家膀胱癌组 T2.T4 4000 52 术前放疗使病理分期比临床分期降低的病例预后好，特别是在膀胱切除标本上血管未受累 的患者。Royal Marsden 的研究发现，