胃食管反流病

胃食管反流病 第一节 概论 胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是指胃物反流入食管，引起不适症状和(或)并发症的一种疾病[1]。典型的症状为烧心和反酸, 其他少见或不典型的相关症状包括以下一种或多种, 如上腹痛、胸痛、嗳气、腹胀、上腹不适、咽部异物感、吞咽痛、吞咽困难等。此外还有食管外症状, 如慢性咳嗽、咽喉炎、哮喘等。GERD可分为非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)、糜烂性食管炎(erosive eso-phagitis, EE)和Barrette's 食管 (Barrette's esophagus, BE)三种类型, 也可称为 GERD相关疾病。Fass 等[2]认为 GERD 的三种类型相对独立, 相互之间不转化或很少转化, 但有些学者则认为这三者之间可能有一定的相关性。NERD系指存在反流相关的不适症状，但内镜下未见BE和食管粘膜破损。EE系指内镜下可见食管远段粘膜破损。1994年洛杉矶会议提出了明确的EE分级标准, 根据内镜下食管病变的严重程度分为 A～D 级[3]。BE系指食管远段的鳞状上皮被柱状上皮所取代。在 GERD 的三种疾病形式中, NERD最为常见，EE 可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血，BE 有可能发展为食管腺癌。这三种疾病形式之间相互关联和进展的关系需作进一步研究[2]。关于 GERD 的患病率，不同国家和地区的研究报道有较大差异。总体而言，西方国家患病率高，在10%～20%之间，其中美国最高，其次是北欧，欧洲南部再次之，亚洲的患病率则相对较低，不足5%[4]。但近年来有逐渐增加的趋势，有些地区甚至已接近西方国家水平。国内尚缺少关于GERD的全国范围内的流行病学资料。北京和上海两地问卷调查发现，以烧心、反流、反食的程度与频率作为标准，北京GERD的患病率为10.19%，上海为7.76%，两地总的患病率为5.77%[5，6]；广东省社区人群GERD患病率为2.3%[7]；西安为16.98%[8，9]。国外系统评价结果表明，GERD 的发病情况与性别无直接关联[10]，但在 RE 与 Barrette's 食管中，男性较女性更多见。研究显示，随着年龄的增长 GERD 的发生率逐渐增高，在特定年龄段达到高峰。不同国家发病高峰年龄段各不相同。西方国家一般在55～69岁之间，日本在20～29岁[11]。 中医学文献中并无胃食管反流病病名，但本病的临床表现类似胃食管反流病的体征和症状，分别属于中医学之“吐酸”、“嘈杂”、“胸痹”、“胃痛”、“噎膈”、“梅核气”等病范畴。首先见于《内经》。《素问·至真要大论》谓“诸呕吐酸，暴注下迫，皆属于热。”后世医著也多有记载，刘完素《素问玄机原病式·六气为病·吐酸》云:“气逆冲上，火气炎上故也。”朱丹溪《局方发挥》云:“吐酸是吐出酸水如醉…，遂作酸味。”明代方隅《医林绳墨·吞酸吐酸》记载:“吞酸者，…有若吞酸之状也。”明代龚廷贤《寿世保元·吞酸》:“饮食入胃，被湿热郁遏，食不得化，故作吞酸”。其作为独立病名最早见于隋·巢元方，称为臆醋，在《诸病源候论·臆醋候》:“臆醋者，由上焦有停痰，脾胃有宿冷，故不能消谷，谷不消则胀满而气逆，所以好臆而吞酸。《医林绳墨》记载:“吞酸者，胃口酸水攻激于上，以至咽溢之间，不及吐出而咽下，酸味刺心，有若吞酸之状也”。张景岳在《景岳全书》中也提出了“吞酸”、“吐酸”的病名，其论述的表现与西医学所称的反酸大致相同。现代医家各抒己见，根据其症状将其归类。 陈蔚文认为吞酸与GERD的解剖学概念、病理生理基础相近。陈氏根据《内经》及《医林绳墨》等文献记载:“吞酸者，胃口酸水攻激于上，以至咽溢之间，不及吐出而咽下，酸味刺心，有若吞酸之状也”，认为吞酸证与反流性食管炎的解剖学概念、生理病理基础相近[12]。谭万初等根据陈无择《三因极一病证方论·胸痞证治》中所述“胸痞证者，胃中不和、心下坚硬、干呕、恶寒、汗出、暖气不除，亦有因伤寒身冷，医方下之，遂成胸痞”及本病的临床表现，提出用“胸痞”作为GERD的中医病名。谭氏等认为“吞酸”指泛吐酸水的症状而言，以其作为胃食管反流病病名，有以偏盖全之嫌[13]。涂福音认为本病乃一古老性疾病，在《景岳全书·嘈杂》中己有“其有病也，则腹中空空，若无一物，似饥非饥，似痛非痛，而胸隔懊恼，不可名状，或得食而暂止，或食己而复嘈，或兼恶心，或渐见胃脘痛”，认为应属中医“嘈杂”范畴[14]。1997年3月4日国家技术监督局发布的国家标准《中医临床诊疗术语·疾病病部》首次将本病称为“食管瘅”，《中医病症治法术语》也将其命名的“食管瘅”。但目前还未普遍应用，仍还需进一步完善。总之,能全面概括GERD各种症状的病名诊断的研究尚未见报道，中医脾胃病学界今后应对此开展论证、研究，统一病名。 第二节 病因病机 胃食管反流病是由于肝胆失于疏泄，脾胃升降失常，胃气上逆所致，主要病邪为湿、痰、气、瘀。古代文献研究：《素问·至真要大论》最早指出：“少阳之胜，热客于胃，烦心心痛，目赤欲呕，呕酸善饥”，又说：“诸逆冲上，皆属于火”，“诸呕吐酸，暴注下迫，皆属于热”。首先提出火、热是吐酸的主要病机。金元时期，刘完素《素问玄机原病式》云：“气逆冲上，火气炎上故也。”进一步论述了吐酸之病为胃火上逆、炎上之证。本病所及脏腑，大多认为涉及肝与脾胃，如《素问玄机原病式·吐酸》：“酸者，肝木之味也，由火胜制金不能平木，则肝木自甚，故为酸也。⋯⋯，是以肝热则口酸也。”同时还指出感寒初期为中酸，即俗称之醋心，病久则化为湿热，“⋯⋯或微而止为中酸，俗谓之醋心，⋯⋯”。《临证备要·吞酸》:“胃中泛酸，嘈杂有烧灼感，多因于肝气犯胃”；《医学正传》认为“肝热则口酸”。《四明心法·吞酸》亦云:“凡为吞酸尽属肝木，曲直作酸也。河间主热，东垣主寒，毕竟东垣是言其因，河间言其化也。盖寒则阳气不舒，气不舒则郁而为热，热则酸也；然亦有不因寒而酸者，尽是本气郁甚，薰蒸湿土而成也，或吞或吐也。又有饮食太过，胃脱膜塞，脾气不运而酸者，是佛郁之极，湿热蒸变，如酒缸太热甚则有酸也。”明确指出了本病的病理属性、病变机理和病变脏腑。古代医家对吞酸、吐酸的论述极为丰富，但均是围绕寒热虚实，所及脏腑来论述，为临床治疗提供了依据。后世医家观点：郝氏[15]、李氏[16]为该病病机为胃之通降受阻，而浊气上逆。李氏[17]也认为其病机与湿热相关，概括为胃失和降，且津液随上升之气郁结日久，湿中化热，湿热胶结而成寒热错杂、脾虚气滞之证。承氏[18]认为肝郁气滞湿热从生，胃失和降是其病机。涂氏[19]认为病机以为脾胃虚损为本，胃气不降、肝失疏泄、湿热阴伤为标。段氏[20]万氏[21]认为病机为胃失和降，浊气上逆和痰气痞阻胸膈。谭氏等[13]认为本病基本病机是胃气挟热上逆，其病机特点一为逆，二为热，肝胃不和、气机郁滞则导致本病发生，临床上以肝胃郁热者为多见。单氏[22]脾胃虚弱，阴火浊邪上逆是胃食管反流病的主要病机。李氏等[23]认为本病多以实证为主，烧心的病因多为郁热伤阴，或者先天营阴不足。蔡氏[24]认为病位虽在食管，但与肝胃密切相关，肝郁脾虚是其基本病机。李氏等[25]认为，无论任何邪气或为湿，或为痰，或为食，皆可因郁而从阳化热，为酸。在发病过程中，肝气失于疏泄，气机郁滞是关键因素。谢氏等[26]认为胃食管反流病病机主要有两个方面：一是胃气上逆、饮食不节，或肝气犯胃致胃失和降，浊气上逆，发为本病；二是痰热内结，气机不通。江氏[27]认为其病机主要与肝胆的疏泄功能和脾胃的运化、升降功能失调有关。李氏[28]认为胃食管反流病的病位虽在食管，但追其本源是胃失和降而胃气上逆、酸水泛溢所致。胃失和降的原因有一是肝气郁结、横逆犯胃；二是脾失健运、胃失和降。王氏[29]认为本病病位涉及胃、肝、胆、脾，病机总由气机升降失常。陈氏[30]的观点有所不同，他认为胃食管反流病的肺(包括咽喉)、胃(包括贲门)、食管症状俱为乱气所致，清浊相干是其主要发病机理。金氏[31]认为本病多因情志不畅、饮食不节，损及脾胃，久则脾虚胃热，水谷不降反随胃气上逆所致。 西医认为抗反流防御机制下降、食管粘膜屏障防御能力减弱、胃排空不良、内脏敏感性增高等与本病发生有关。 1.抗反流防御机制下降 防御机制削弱是攻击因子损伤食管上皮的前提。组织结构和功能的异常造成抗反流作用的下降。 1）组织结构异常即抗反流屏障削弱包括下食管括约肌（LES）压力降低、一过性LES松弛（transient LES relaxations,TLESRs）和解剖结构缺陷。GEJ由LES、膈脚和胃悬吊（gastric sling）所构成。LES静息压降低以及LES长度缩短可致反流增加，LES压力可受一些生理因素影响，如呼吸、胃运动、体位、药物、激素以及某些食物等。以往，LES静息压力降低一直被认为是GERD发病的最重要因素。通过食管测压证实GERD患者LES静息压明显低于正常人，对伴有组织学损害的反流性食管炎（RE）患者，LES静息压力降低更加明显。但对某一具体患者，特别是较轻型的GERD患者LES静息压力常常是正常的。近年来，随着袖套式导管长时间LES压力监测的广泛开展，人们对GERD的发病机制有了更深的认识。研究发现，TLESRs是引起胃食管反流的最主要因素[32]，TLESRs是指非吞咽情况下LES发生自发性松弛，其松弛时间明显长于吞咽时LES松弛，可持续8～10s，并常伴有胃食管反流。 2）食管清除能力降低 反流物进入食管后，防御食管损伤主要依靠尽快地清除有害物，通过食管的蠕动可以清除大约90%的反流量，通过唾液分泌的碳酸氢盐可以中和胃酸起到化学性清除作用。与RE严重程度密切相关的是食管酸暴露时间（反映食管清除功能），而不是反流频率，表明食管清除力下降是RE发病的重要机制。有效的食管蠕动是食管清除反流物的决定性因素，而蠕动功能障碍则导致清除能力减弱，结果延长了食管粘膜的酸暴露时间，从而加重食管粘膜的损害。孙晓红等[33]报道GERD患者的食管远端蠕动波幅和有效收缩率明显低于健康对照组，且与酸反度呈负相关，表明食管远端酸清除障碍在反流中起重要作用；Wong[34]研究认为中国的GERD患者食管原发蠕动明显缺乏。GERD患者中无效食管运动（IEM发生率高，IEM通过影响食管排空和唾液转运，延长食管酸清除，其对直立时酸反流的食管清除影响很小。近来的研究显示，酸清除的削弱仅发生在卧位反流时[35]。 2.食管粘膜屏障防御能力减弱 食管粘膜屏障包括上皮前屏障、上皮屏障和上皮后屏障。上皮前屏障包括表面粘液层、静水层和上皮细胞表面的HCO3-，可防止H+与食管鳞状上皮细胞直接接触，但由于粘液和碳酸氢盐分泌腺体较少，其作用甚微。唾液和食管分泌的前列腺素E、表皮生长因子、粘液素等保护因子减少可能与GERD的发生发展有关，但该方面的研究结果还有不少争议。上皮屏障可防止H+进入细胞内，并缓冲或清除透过的H+。表面的细胞角质层和细胞间的紧密连接构成其结构基础，能防止H+的逆弥散，并阻挡腔内有毒物质弥散到细胞和细胞间隙；细胞内的蛋白质、磷酸盐及HCO3-对上皮细胞酸暴露具有缓冲作用。许多研究表明GERD患者在生理水平酸反流有可能导致烧心[36]，粘膜抵抗损伤和修复损伤可能是主要原因。进一步研究表明，GERD患者虽然没有食管炎，但电镜下可见食管粘膜细胞间隙增大。 3.胃排空不良 10%～33%的GERD患者存在胃排空延缓，胃排空延缓会导致胃容量增加，并引起近端胃扩张，从而诱发TLESRs。然而，其是否与GERD的发病相关还存争议，尚没有证实胃排空的持续时间与食管酸暴露间的密切相关性。一些研究显示，随着胃排空的时间延长，食管酸暴露减少[37]。Emerenziani等[38]采用同时监测胃排空和食管pH（阻抗法）发现，胃排空越慢，食管内反流物的酸度越低。十二指肠胃食管反流（duodenogastroesophagealreflux,DGER）被认为是GERD发生的一种重要因素，食管炎的严重程度与食管酸和胆汁共同暴露有关，RE患者比NERD患者发生DGER的频率高、持续时间长；Vaezi等[39]发现在50例GERD患者中，76%病理性酸反流合并DGER，8%存在单一的病理性酸反流，4%存在单一的DGER。 4、内脏敏感性增高 部分GERD患者有反流症状，但酸反流在生理范围；无食管炎的GERD患者较食管炎患者对酸灌注试验更为敏感[40]，提示存在食管高敏感。食管高敏感的确切原因不清，可能与粘膜防御削弱、内脏神经通路功能失常及持续的食管收缩有关。酸灌注导致的食管高敏感是由于脊髓感觉神经元兴奋性增加的结果[41]，采用食管气囊扩张和酸灌注记录皮层诱发电位，发现烧心患者的皮层诱发电位显著高于健康人，提示内脏神经通路异常和/或皮层变化与食管高敏感有关[42]。 5.幽门螺杆菌(Hp) 幽门螺杆菌与GERD的关系尚未明确，关于Hp是诱发GERD还是具有保护作用的争议仍较多。有研究显示Hp对GERD患者是保护因素，在伴有并发症的GERD患者中，Hp感染率较低；经过根除Hp治疗后，患者倾向患比较严重的食管炎。而另一些研究认为Hp与GERD无相关性[43]。 6 Cajal间质细胞 Shafik等[44,45]提出,Cajal间质细胞(ICC)可能参与GER的发病过程，其分布情况随胃食管反流程度的不同而异。在GERD病人胃食管连接处ICC缺乏或减少。可能ICC减少或缺乏是造成GERD的病因，ICC缺乏或减少的原因有待进一步研究。同时证明在GERD的食管平滑肌电活动存在3种形式，1级表现为正常的肌电活动；2级为不的电活动，预示食管动力减少，反流清除力减低；3级表现为无酸清除能力的静息电活动。 7 其他因素 肥胖可能为GERD的危险因素之一，与肥胖症患者腹压升高、食管裂孔疝发生率高有关。而性别、年龄及生活方式(如吸烟、饮酒、高脂饮食)等因素与GERD发病率的关系目前尚未明确，流行病学调查得出的结论并不一致，有待进一步证实[46]。 第五节、诊断与鉴别诊断 1、​ 诊断 [1]Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, et al. 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