波立维

通用名：硫酸氯吡格雷片 商品名：波立维 英文名：Clopidogrel Sulfate Tablets 汉语拼音：Liusuanlubigelei Pian 本品主要成份为氯吡格雷；其化学名称为：甲基(+)-(S)-A-邻氯苯基-6,7-二氢噻吩[3,2-C]吡啶-5(4H)—乙酸酯硫酸氢盐 分子式：C16H16ClNO2S.H2SO4 分子量：419.9 [性状] 本品为粉红色圆形薄膜衣片。 [药理毒理] 药效学特性 氯吡格雷是—种血小板聚集抑制剂，选择件地抑制二磷酶腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb／Ⅲa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。 氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷还能阻断其它激动剂通过释放ADP引起血小板聚集。氯吡格雷对血小板ADP受体的作用足不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周期都受到影响，血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。 氯吡格雷75mg，每日一次重复给药，从第一天开始明显抑制ADP诱导的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在3-7天达到稳态。在稳态时，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平为40%-60%)，一般在中止治疗后5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。 毒理学研究： 在大鼠和狒狒进行的临床前研究中，最常见的反应为肝脏变化。这些盱脏变化足由于药品对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体服用75mg／天氯吡格雷获得暴露量的25倍。人体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶没有作用。大鼠和狒狒服用非常高剂量氯吡格雷，对胃耐受性有影响(胃炎，胃溃疡和／或呕吐)。以每天高达77mg／kg的剂量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量(每天75mg)大25倍。经过—系列体内和体外试验证实氯吡格雷无基因毒性作用。氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响，对大鼠和兔子均无致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可轻微延缓幼仔的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和／或其代谢物从乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接(轻微毒性)或间接(味道不好)作用。 [药代动力学] 多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速。母体化合物的血浆浓度很低，一般在用药2小时后低于定量限(0.00025mg／L)。根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算，至少有50%药物被吸收。氯吡格雷广泛地在肝脏代谢。主要代谢产物是羧酸盐衍生物，无抗血小板聚集作用，占血浆中药物相关化合物的85％。多次口服氯吡格雷75mg以后，该代谢物的血药浓度约在服药后1小时达峰(约为3mg／l)。氯吡格雷足—种前体药。氯吡格雷经氧化生成2一氧基一氯吡格雷，继之水解形成活性代谢物(一种硫醇衍生物)。氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节，lAl、lA2和2C19也有—定的调节作用。体外已经分离出这种活性硫醇代谢物，它可迅速、不可逆地与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集。但在血浆中未检测到此种代谢物。在50-150mg的剂量范围内，氯吡格雷的主要循环代谢物的药代动力学为线性(血浆浓度与剂量成正比)。体外试验显示，氯吡格雷及其主要循环代谢物与人血浆蛋白呈可逆性结合(分别为98％和94％)，在很广的浓度范围内为作饱和状态。 人体口服14C标记的氯吡格雷以后，在5大内约50%由尿液排出，约46％由粪便排出。—次和重复给药后，血浆中主要循环代谢产物的消除半衰期为8小时。氯吡格雷75mg每日一次，重复给药后，严重肾损害病人(肌酐清除率5-15ml／min)的主要循环代谢物的血浆浓度低于中度肾损害的病人(肌酐清除率30-60ml/min)和健康受试者。与健康受试者相比，尽管对ADP诱导的血小板聚集的抑制较低(25％)，但出血时间的延长与每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的临床耐受性良好。健康志愿者及患有肝硬化(Child-Pugh class A或B)病人单剂量、多剂量服用氯吡格雷，对氯吡格雷药效学及药代动力学进行评价。结果表明，氯吡格雷75mg每天—次连续给药10天，安全、耐受性好。肝硬化病人单次服药及稳态氯吡格雷血药浓度峰值高于健康志愿者几倍。然而，肝硬化组和健康志愿者组间血中主要循环代谢物浓度、对ADP诱导的血小板聚集的作用和出血时间的影响均相当。 [适应症] 波立维适用于有过近期发作的中风，心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗死，中风和血管性死亡)。 [用法用量] 波立维的推荐剂量为每天75mg，与或不与食物同服。对于老年患者和肾病患者不需调整剂量。 [不良反应] 临床研究经验： 已在17500多例患者中对氯吡格雷的安全性进行了评价，其中9000例患者治疗不少于1年。在CAPRIE研究中，与阿司匹林325mg／日相比，氯吡格雷75mg／日的耐受性较好。在该研究中，氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林相似，与年龄、性别及种族无关。在CAPRIE和CURE研究中观察到以下有临床意义的不良反应： 出血性疾患： 在CAPRIE研究，接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的患者，出血事件的总体发生率均为9.3％。氯吡格雷、阿司匹林所致严重出血事件的发生率分别为1.4％、1.6％。接受氯吡格雷治疗的病人，胃肠道出血的发生率为2.0％，其中0.7％需住院治疗；接受阿司匹林治疗的患者的相应比率分别为2.7％和1.1％。与阿司匹林相比，服用氯吡格雷的病人其他出血事件的发生率较高(7.3％比6．5％)，但两个治疗组的严重事件发生率相似(0.6％比0.4％)。两个治疗组最常见不良事件为：紫癜／挫伤／血肿，和鼻出血。其他发牛率较低的事件为血肿、血尿和眼部出血(上要足结膜出血)。接受氯吡格雷和阿司匹林的患者，颅内出血的发生率分别为0.4％和0.5%在CURE研究中，与安慰剂+阿司匹林相比，氯吡格雷+阿司匹林导致威胁生命或致死性出血的发生率无显著性增加(事件发生率分别为：2.2%:1.8%和0.2％:0.2％)，氯吡格雷+阿司匹林导致严重、较小和其它出血的危险性显著增高：无生命危险的严重出血(氯吡格雷+阿司匹林：1.6％；安慰剂+阿司匹林：1.0%)；胃肠道、针刺部位和小量出血(氯吡格雷+阿司匹林：5.1％；安慰剂+阿司匹林：2.4％)。两组颅内出血的发生率均为0.1％。氯吡格雷+阿司匹林导致严重出血事件的发生率是剂量依赖性的(200：4.9％)，安慰剂+阿司匹林导致严重出血事件的发生率也是剂量依赖性的(<100mg：2.0％；100-200mg：2.3％；>200：4.0％)。在试验过程中出血(威胁生命、严重、较小、其它)危险性逐渐降低：0～1个月(氯吡格雷：599／6259，9.6％；安慰剂413/6303，6.6％)；1-3个月(氯吡格雷：276／6123，4.5％；安慰剂144／6168，2.3％)；3～6个月(氯吡格雷：228／6037，3.8％；安慰剂99／6048，1.6％)；6～9个月(氯吡格雷：162／5005，3.2％：安慰剂74／4972，1.5％)：9-12个月(氯吡格雷：73/3841，1.9％；安慰剂40/3844，1.0％)。在外科手术前停药5天以上的患者，冠状动脉搭桥术后7天内发生严重出血的不多(氯吡格雷+阿司匹林：4.4％；安慰剂+阿司匹林：5.3%。)。在搭桥术的5天内继续接受治疗的患者，氯吡格雷+阿司匹林、安慰剂+阿司匹林的事件发生率分别为9.6％、6.3％。 血液学异常： 在CARPIE研究中，接受氯吡格雷、阿司匹林治疗的患者分别有4例(0.04％)、2例(0.02％)出现严重的中性白细胞减少症(中性白细胞<0．45X109/l)。9599例接受氯吡格雷治疗的患者中有两例出现中性白细胞计数为零，而阿司匹林组的9586个病人中无人出现这种情况。氯吡格雷治疗的患者有—例发生再生障碍性贫血。氯吡格雷、阿司匹林导致严重血小板减少症(<80X109/l)的发生率分别为0.2％、0.1％。在CURE研究，两组出现血小板减少症的病人数(氯吡格雷+阿司匹林：19例：安慰剂+阿司匹林：24例)或中性白细胞减少症的病人数(3：3)相似。根据世界卫生组织的分类原则，不良反应的发生率定义为：常见(>1／100，<1／10)；不常见(>1／1000，<1／100)；罕见(>1／10000，<1/1000)。以下列出的是CAPRIE和CURE研究中发生率>=0．1％的不良反应以及严重的及与该药物相关的不良反应。 中枢和外周神经系统异常： 一不常见：头痛、眩晕和感觉异常 一罕见：头昏 胃肠道系统异常： 一常见：消化不良、腹痛和腹泻 一不常见：恶心、胃炎、胃肠涨气、便秘、呕吐、胃溃疡和十二指肠溃疡 血小板、出血和凝血异常： 一不常见：出血时间延长和血小板减少 皮肤和四肢异常： 一不常见：皮疹和瘙痒 白细胞和RES(网状内皮系统)异常： 一不常见：白细胞减少、嗜中性粒细胞减少和嗜酸性粒细胞增多 上市后经验 上市后经验

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中：出血为最常见的反应，并且报告最多的是发生在治疗开始的第一个月内。 出血：报道有些出血患者伴有致死性后果(特别足颅内、胃肠道和腹膜后出血)；严重皮肤出血(紫癜)、肌肉-骨骼出血(关节积血、血肿)、眼睛出血(结膜、眼内、视网膜)、鼻出血、呼吸道出血(咯血、肺出血)、血尿和手术伤口出血均已有报道；已有患者服用氯吡格雷+阿司匹林，或氯吡格雷+阿司匹林+肝素引起严重出血的报道(参见注意事项和禁忌)。除了临床研究经验外，也同时有以下不良反应被报道。依每—个系统器官类别(按MedDRA分类)按发生率的顺序排列。“非常罕见”指发生率<1/10000。 血液和淋巴系统异常： -非常罕见：血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)(1/200000应用该药患者)(见注意事项)，严重的血小板减少症(血小板计数<30X100／l)，粒细胞减少，粒细胞缺乏症，贫血和再生障碍性贫血／全血细胞减少症。 免疫系统异常： -非常罕见：过敏反应 精神异常： -非常罕见：意识混乱、幻觉 神经系统异常 -非常罕见：味觉紊乱 血管异常： -非常罕见：脉管炎、低血压 呼吸、胸、纵膈异常： -非常罕见：支气管痉挛 胃肠道异常 -非常罕见：结肠炎(包括溃疡性或淋巴细胞性结肠炎)，胰腺炎 肝胆异常 -非常罕见：肝炎 皮肤和皮下组织异常 -非常罕见：血管(神经性)水肿、发泡性皮炎(多形性红斑)，红斑疹，荨麻疹，湿疹，扁平苔癣 骨骼肌、结缔组织和骨异常 -非常罕见：关节疼痛、关节炎 肾和尿道异常 -非常罕见：肾小球肾炎 一般情况 一非常罕见：发热 实验室检查： -非常罕见：肝功能试验异常，血肌酐水平增高 [禁忌] 1．对活性物质成本品任一成份过敏。 2．严重的肝脏损害。 3．活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血。 4．哺乳(参见妊娠和哺乳) [注意事项] 由于出血和血液学不良反应的危险性，在治疗过程中一旦出现出血的临床症状，就应立即考虑进行血细胞计数和／或其它适当的检查。与其它抗血小板药物—样，因创伤、外科手术或其它病理状态使出血危险性增加的病人和接受阿司匹林、非甾体抗炎药、肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅱa(GPⅡb／Ⅲa)拮抗剂或溶栓药物治疗病人应慎用氯吡格雷，病人应密切随访，注意出血包括隐性出血的任何体征，特别足在治疗的最初几周和或心脏介入治疗、外科手术之后。因可能使出血加重，不推荐氯吡格雷与华法林合用。在需要进行择期手术的患者，如抗血小板治疗并非必须，则应在术前停用氯吡格雷7天以上。氯吡格雷延长出血时间，患有出血性疾病(特别是胃肠、眼内疾病)的患者慎用。应告诉患者，当他们服用氯吡格雷(单用或与阿司匹林合用)时止血时间可能比往常长，同时病人应向医生报告异常出血情况(部位和出血时间)。在安排任何手术前和服用任何新药前，病人应告知医生，他们正在服用氯吡格雷。应用氯吡格雷后极少出现血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，有时在用药后短时间内出现。其特征为血小板减少、微血管病性溶血性贫血，伴有神经学表现、肾功能损害或发热。TTP是—种需要紧急治疗的情况，包括进行去血浆治疗。因缺乏有关研究数据，在伴有ST段抬高的急性心肌梗死患者，心肌梗死的最初几天不应开始氯吡格雷治疗。因缺乏有关研究数据，急性缺血性中风(短于7天)患者不推荐使用氯吡格雷。肾功能损害患者应用氯吡格雷的经验有限，所以，这些患者应慎用氯吡格雷。对于可能有出血倾向的中度肝脏疾病患者，由于对这类病人使用氯吡格雷的经验有限，因此应慎用氯吡格雷。服用氯吡格雷后，未见对驾驶或心理学检测产生影响。 [孕妇及哺乳期妇女用药] ·怀孕期 因尚无临床上提供的有关用于妊娠的资料，谨慎起见，应避免给怀孕期妇女使用波立维。动物实验无直接或间接的证据表明波立维对怀孕，胚胎／胎儿的发育，分娩或出生后成长存在有害作用。 ·哺乳期 对大鼠的研究表明氯吡格雷和／或其代谢物从乳汁中排泄，但不清楚本药是否从人的乳汁中排泄。 [儿童用药] 在18岁以下受试者的安全、有效性尚未建立。 [老年患者用药] 老年人在血浆中主要代谢物浓度明显高于年轻健康志愿者，但较高的血浆浓度与血小板聚集及出血时间的差异无关，故没有必要对老年人调整剂量。 [药物相互作用] 华法林：因能增加出血强度，不提倡波立维与华法林合用(见注意事项)。糖蛋白Ⅱb／Ⅲa拮抗剂：在创伤、外科或其它有出血倾向并使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的病人，慎用波立维(见注意事项)。乙酰水杨酸(阿司匹林)：阿司匹林不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增强阿司匹林对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。然而，合用阿司匹林500mg，一天服用两次，使用一天，并不显著增长氯吡格雷引起的出血时间延长。氯吡格雷与阿司匹林之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以，两药合用时应注意观察(见注意事项)。然而，已有氯吡格雷与阿司匹林联用一年以上者(见药理特性)。 肝素：在健康志愿者进行的研究显示，氯吡格雷不改变肝素对凝血的作用，不必改变肝素的剂量。合用肝素不影响氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷与肝素之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以，两药合用时应注意观察(见注意事项)。 溶栓药物：在近期心肌梗死的病人中，对氯吡格雷，rt-PA和肝素联合用药的安全性进行了评价。临床出血的发生率与rt-PA、肝素和阿司匹林联合用药者相似。由于氯吡格雷与其他血栓溶解剂合用的安全性没有确立，因此使用时应谨慎。(见注意事项)。 非甾体抗炎药(NSAIDs)：在健康志愿者进行的临床试验中，氯吡格雷与萘普生合用使胃肠道隐性出血增加。由于缺少氯吡格雷与其他非甾体抗炎药相互作用的研究，所以，是否同所有非甾体抗炎药合用均会增加胃肠道出血的危险性事件尚不清楚。因此，非甾体抗炎药和氯吡格雷合用时应小心。(见注意事项)。 其它联合治疗：通过其它大量的临床研究，对氯吡格雷与其它合用药物的药效学和药代动力学相互作用进行研究。氯吡格雷与阿替洛尔、硝苯地平单药或同时合用时，未出现有临床意义的药效学相互作用。此外，氯吡格雷与苯巴比妥、西咪替丁、雌二醇合用对氯吡格雷的药效学活性无显著影响。氯吡格雷不改变地高辛或茶碱的药代动力学。制酸剂不改变氯吡格雷的吸收程度。用人肝微粒体进行的研究表明，氯吡格雷的羧酸代谢物可抑制细胞色素 P450(2C9)的活性，这可能导致诸如苯妥英、甲苯磺丁脲、非甾体抗炎药等通过细胞色素P450(2C9)代谢的药物的血浆药物浓度增加。CAPRIE研究资料表明，苯妥英、甲苯磺了脲可安全地与氯吡格雷合用。除上述明确的药物相互作用信息外，对动脉粥样硬化血栓形成疾病患者常用药物与氯吡格雷的相互作用进行了研究。然而，在临床试验中，患者住服用氯吡格雷的同时接受多种伴随药物，包括利尿药、B阻滞剂、ACEI、钙拮抗剂、降脂药、冠状血管扩张剂、抗糖尿病药物(包括胰岛素)、抗癫痫药、激素替代治疗和GPⅡb／Ⅲa授体拮抗剂，未发现有临床意义的不良相互作用。 [药物过量] 曾报道过一例故意过量服用氯吡格雷者：一位34岁妇女—次服用1,050mg氯吡格雷(相当于14片75mg片)，没有出现相关的的副作用，未进行特殊的治疗，病人康复后无后遗症。健康志愿者一次口服600mg(相当于8片75mg片)氯吡格雷未见不良事件。出血时间延长因子为1.7，与常规剂量(75mg／天)治疗观察到的结果—样。尚未发现针对氯吡格雷药理活性的解毒剂。如果需要迅速纠正延长的出血时间，输注血小板可逆转氯吡格雷的作用。 [规格]75mg [包装]7片／盒。