奥美拉唑的合成

奥 美 拉 唑 的 合 成 万 　欢 a 　方 　峰 a 　段梅莉 a 　许 　煦 b 　冀亚飞 a3 (华东理工大学 a药学院 ; b化工学院 　上海 200237) 摘　要 　由 2, 3, 52三甲基吡啶经氧化、硝化一锅煮制得 2, 3, 52三甲基 242硝基吡啶 2N 2氧化物。该产物与 三氯异氰尿酸直接进行氯化反应得到关键中间体 22氯甲基 23, 52二甲基 242硝基吡啶 2N 2氧化物 ,在过量的甲醇 钠存在下与 22巯基 252甲氧基苯并咪唑同时进行缩合和甲氧基化反应制得 52甲氧基 222[ (42甲氧基 23, 52二甲基 吡啶 2N 2氧化物 ) 2甲硫基 ] 21H2苯并咪唑。产物再经三氯化磷还原和高硼酸钠氧化最终制得奥美拉唑 ,总收率 为 4817%。中间体和奥美拉唑的结构经 1 H NMR、MS测试技术确证。 关键词 　奥美拉唑 ,质子泵抑制剂 ,三氯异氰尿酸 ,四水合高硼酸钠 中图分类号 : O626. 2　　　　　文献标识码 : A　　　　　文章编号 : 100020518 (2009) 0220178204 2008201225收稿 , 2008204207修回 华东理工大学科研基金资助项目 ( YJ0142114) 通讯联系人 :冀亚飞 ,男 ,博士 ,教授 ; E2mail: jyf@ ecust. edu. cn; 研究方向 :药物合成 奥美拉唑 (Omep razole, 1) ,化学名 52甲氧基 222[ (42甲氧基 23, 52二甲基吡啶基 )甲亚硫酰基 ] 21H2苯 并咪唑 ,是较早开发的苯并咪唑类质子泵抑制剂 ,用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合症和幽门 螺杆菌的治疗 [ 1 ]。奥美拉唑传统的合成方法合成步骤长、操作繁琐 [ 2～4 ] ,工艺改进后的总收率 (以起始 原料 2, 3, 52三甲基吡啶 (2)计 )为 4119% [ 5 ]。本文对传统路线进行了改进 ,以化合物 2为原料采用一锅 煮的方法制得 2, 3, 52三甲基 242硝基吡啶 2N 2氧化物 (4)后 ,先不进行甲氧基化、乙酰化重排、水解和氯化 反应 ,而直接与三氯异氰尿酸 ( TCCA )进行氯化反应得到关键中间体 22氯甲基 23, 52二甲基 242硝基吡啶 2 N 2氧化物 (5) ;在过量甲醇钠作用下化合物 5与 22巯基 252甲氧基苯并咪唑 (6)同时完成缩合与甲氧基化 反应 ,高收率得到 52甲氧基 222[ (42甲氧基 23, 52二甲基吡啶 2N 2氧化物 ) 2甲硫基 ] 21H2苯并咪唑 (7) ;然后 化合物 7经三氯化磷还原、高硼酸钠氧化得目标化合物 1 ( Scheme 1)。此法缩短了合成步骤 ,而且反应 条件易于控制 ,总收率可达 4817%。 Scheme 1　Synthetic route of omep razole 第 26卷 第 2期 应 用 化 学 Vol. 26 No. 2 2009年 2月 　　　　　　　CH INESE JOURNAL OF APPL IED CHEM ISTRY　　　　　　　 Feb. 2009 1　实验部分 1. 1　试剂和仪器 2, 3, 52三甲基吡啶 (2) (美国 A ldrich) ; 22巯基 252甲氧基苯并咪唑 (6) ,含量 ≥9815% ; 30%的 H2 O2、 甲醇钠、三氯异氰尿酸 ( TCCA)和高硼酸钠 ,均为化学纯试剂。XT4A型显微熔点测定仪 (北京第三光学 仪器厂 ) ,温度计未校正 ; B ruker AVANCE 500型核磁共振仪 (德国 ) , TMS内标 ; LC /TOP型质谱仪 (英国 质谱公司 )。 1. 2　2, 3, 52三甲基 242硝基吡啶 2N 2氧化物 ( 4)的合成 在 2412 g (0120 mol)的化合物 2中加入 210 g的磷钨酸 ,搅拌加热至 90 ℃,在 215 h内缓慢滴加 42 mL、30%的 H2 O2 (0140 mol) ,滴加完毕后加热至 95 ℃保温反应 6 h。将反应液冷却至室温 ,加入约 5 mL的水合肼分解过量的 H2 O2 ,使淀粉 KI试纸检测为无色。减压蒸馏除去反应体系中的水分。继续在 该反应瓶中缓慢加入 25 mL浓 H2 SO4 ,搅拌加热至 80～85 ℃,在 2 h内缓慢滴加由 35 mL浓 H2 SO4 和 40 mL 65% HNO3 (0159 mol)所组成的混酸溶液 ,滴加完毕后保温反应 5 h。待反应液冷却至室温 ,将反 应液倒入 200 mL的冰水混合物中 ,用 25%的 NaOH溶液调节至 pH = 8,用二氯甲烷 (100 mL ×3)萃取 , 无水硫酸钠干燥 ,过滤 ,滤液浓缩 ,得化合物 4黄色固体 3512 g,收率为 9617% , mp 68～71 ℃ (文献值 [ 6 ] mp 69～71 ℃)。 1. 3　22氯甲基 23, 52二甲基 242硝基吡啶 2N 2氧化物 ( 5)的合成 在 150 mL三氯乙烯中加入 3010 g ( 01165 mol)化合物 4和 3017 g ( 01132 mol)三氯异氰尿酸 ( TCCA ) ,搅拌加热至 40 ℃时加入 015 g苯甲酰胺催化剂 ,加热至回流反应 315 h。待反应液冷却至室 温 ,过滤 ,滤饼用 30 mL二氯甲烷洗涤 ,滤液中加入 150 mL去离子水 ,用质量分数为 25%的 NaOH溶液 调节至 pH = 8。分出水层 ,以二氯甲烷 (50 mL ×3)萃取。合并有机层并用去离子水 (100 mL ×2)洗涤 , 无水硫酸钠干燥 ,过滤 ,滤液浓缩 ,残余物用乙酸乙酯重结晶 ,得化合物 5黄色晶体 2611 g,收率 7313% , mp 104～108 ℃ (文献值 [ 7 ] mp 80～107 ℃)。 1. 4　52甲氧基 222[ ( 42甲氧基 23, 52甲基吡啶 2N 2氧化物 ) 2甲硫基 ] 21H 2苯并咪唑 ( 7)的合成 在 180 mL的甲醇溶剂中加入 1511 g ( 0128 mol)的甲醇钠固体、1510 g ( 01069 mol)的化合物 5和 1215 g(01069 mol)的化合物 6,加热搅拌回流反应 6 h。减压蒸馏回收甲醇 ,在剩余物中加入 200 mL去 离子水和 100 mL二氯甲烷 ,滴加稀 HCl调节至 pH = 8,然后静止分层 ,分出下层有机层。水层以二氯甲 烷 (80 mL ×3)萃取 ,合并有机层 ,无水硫酸钠干燥 ,过滤 ,滤液浓缩得化合物 7类白色固体 2114 g,收率 8918% , mp 195～197 ℃。 1. 5　奥美拉唑 (1)的合成 在 100 mL的氯仿溶剂中加入 2010 g(01058 mol)的化合物 7,冷却至 - 5～ - 15 ℃,在 1 h内缓慢滴 加 716 mL (01087 mol)的三氯化磷 ,滴加完毕后在 0～ - 5 ℃保温反应 3 h。加入 100 mL去离子水 ,用 5%碳酸钠溶液调节至 pH值为 615～710,分出水层以氯仿 (50 mL ×3)萃取。合并有机层再以去离子水 (100 mL ×2)洗涤 ,无水硫酸钠干燥 ,过滤 ,滤液浓缩 ,得棕黄色油状粗品化合物 8,无需精制 ,直接进入 下一步反应。将上述油状化合物 8溶解于 200 mL的甲醇中 ,搅拌加热至 50～55 ℃,在 215 h内缓慢滴 加由 2213 g(01145 mol)的四水合高硼酸钠、312 g(01080 mol)的 NaOH和 350 mL去离子水配制成的氧 化剂溶液 ,滴加完毕后保温反应 5 h,反应液减压浓缩 ,蒸除甲醇。水溶液以二氯甲烷 (100 mL ×3)萃取 , 无水硫酸镁干燥 ,过滤 ,滤液浓缩 ,残余物以乙腈进行重结晶得化合物 1白色晶体性粉末 1513 g,收率 7615%。mp 150～151 ℃ (文献值 [ 5 ] mp 15015～15210 ℃)。 2　结果与讨论 2. 1　化合物征 各化合物的结构表征见表 1。 971　第 2期 万欢等 :奥美拉唑的合成 表 1　各化合物的结构表征数据 Table 1　Character iza tion da ta for the com pounds Compd. 1 H NMR (CDCl3 ) ,δ MS( E I) , m / z ( % ) HRMS( E I) 4 2. 23 ( s, 3H, CH3 ) , 2. 27 ( s, 3H, CH3 ) , 2. 52 ( s, 3H, CH3 ) , 182 (M + , 100) , 166 (40) , 8. 14 ( s, 1H, pyridine2H) 120 (25) , 91 (50) 5 2. 27 ( s, 3H, CH3 ) , 2. 39 ( s, 3H, CH3 ) , 4. 89 ( s, 2H, CH2 ) , 216 (M + , 50) , 199 (100) , 8. 11 ( s, 1H, pyridine2H) 183 (20) , 118 (20) , 91 (25) 7 2. 24 ( s, 3H, CH3 ) , 2. 38 ( s, 3H, CH3 ) , 3. 76 ( s, 3H, OCH3 ) , 345 (M + , 15) , 329 (50) , [M ] + : calcd for 3. 80 ( s, 3H, OCH3 ) , 4. 68 ( s, 2H, CH2 ) , 6. 79 ( dd, J = 8. 7, 296 (100) , 281 (45) , 180 (25) C17 H19N3O3 S 2. 3 Hz, 1H, A rH) , 7. 01 ( d, J = 2. 3 Hz, 1H, A rH) , 7. 38 ( d, J = 345. 114 7, found 8. 7 Hz, 1H, A rH) , 8. 10 ( s, 1H, pyridine2H) 345. 113 9 8 2. 30 ( s, 3H, CH3 ) , 2. 35 ( s, 3H, CH3 ) , 3. 82 ( s, 3H, OCH3 ) , 329 (M + , 45) , 314 (15) , 3. 87 ( s, 3H, OCH3 ) , 4. 56 ( s, 2H, CH2 ) , 6. 89 ( dd, J = 8. 8, 296 (100) , 281 (50) , 180 (20) 2. 2 Hz, 1H, A rH) , 7. 10 ( d, J = 2. 2 Hz, 1H, A rH) , 7. 42 ( d, J = 8. 8 Hz, 1H, A rH) , 8. 21 ( s, 1H, pyridine2H) 1 2. 02 ( s, 3H, CH3 ) , 2. 20 ( s, 3H, CH3 ) , 3. 61 ( s, 3H, OCH3 ) , 345 (M + , 25) , 329 (45) , 3. 82 ( s, 3H, OCH3 ) , 4. 70 (m, 2H, CH2 ) , 6. 91 ( d, J = 2. 2 Hz, 296 (100) , 281 (55) , 180 (80) 1H, A rH) , 6. 93 ( d, J = 2. 2 Hz, 1H, A rH) , 7. 54 ( brs, 1H, A rH) , 8. 19 ( s, 1H, pyridine2H) 2. 2　合成程序 在磷钨酸催化下定量完成化合物 2的氧化反应后 ,用适量的水合肼还原过量的 H2 O2 ,减压蒸馏去 除体系中的水分后 ,采用一锅煮的方法直接加入混酸进行硝化 ,可以 9617%的高收率制得氧化 2硝化产 物 4 ,说明氧化催化剂磷钨酸对后续的硝化反应不产生消极影响。与分步操作的程序相比 [ 5 ] ,简化了操 作 ,提高了收率 ,有利于降低成本。 吡啶环由于 N原子的钝化效应 ,在其 42位上通常难以发生亲电取代反应。但是当吡啶被氧化形成 吡啶 2N 2氧化物后 ,其 42位上的取代反应变得很敏感 [ 8 ]。所以 ,吡啶环的 42位硝化反应通常安排在生成 N 2氧化物后进行。 化合物 5与化合物 6的缩合反应和后续的硝基甲氧基化取代反应均需要甲醇钠分别作为缩合反应 的缚酸剂和硝基甲氧基化取代的甲氧基化试剂 ,同时考虑到吡啶 N 2氧化物对其 42位亲核取代也有促进 作用 ,因此将化合物 5与化合物 6的缩合反应和后续甲氧基化反应合并成一步同时进行 ,此后再进行化 合物 7的脱氧还原反应。化合物 5与化合物 6一步缩合 2甲氧基化反应的收率 (8918% )大大高于相应 文献 [ 5 ]值 (75% )。 化合物 8在常用有机溶剂中结晶性能均较差 ,分离精制困难。本方法以其粗品直接进行氧化反应 , 获得了很好效果 ,并简化了操作。 2. 3　化合物 5合成反应条件 本文采用 TCCA作为氯化试剂 ,直接对化合物 4的 22甲基进行氯化而得关键中间体 5,避免了传统 工艺中的多步制备过程 [ 2 ] ,并为后续的甲氧基化反应保留了 N 2氧官能团。以 TCCA作氯化试剂合成化 合物 5的优化反应条件见表 2。 表 2　氯化反应条件 Table 2　The chlor ina tion cond ition s n ( TCCA) ∶n (4) Solvent Time /h Isolated yield of 5 /% n ( TCCA) ∶n (4) Solvent Time / h Isolated yield of 5 /% 0. 5∶1 CHCl3 8 42. 5 0. 8∶1 C2 HCl3 3 73. 3 0. 5∶1 C2 H4 Cl2 3 55. 5 1∶1 C2 HCl3 3 67. 9 0. 5∶1 C2 HCl3 3 65. 8 1. 2∶1 C2 HCl3 3 59. 5 　　在氯仿类溶剂中 ,以苯甲酰胺为催化剂 , TCCA与化合物 4的摩尔比为 018∶1,在三氯乙烯中回流反 应 3 h,以 7313%的较高收率得到目标化合物 5。 081 应 用 化 学 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第 26卷 　 参 　考 　文 　献 　 1　L IU Yu2Hong(刘宇宏 ) ,WANG Shi2Xin (王世鑫 ). Chinese J N ew D rugs (中国新药杂志 ) [ J ] , 2001, 10 (3) : 161 　 2　YAN Guo2He (颜国和 ) ,WANG Fei2W u (王飞武 ). Chinese J Pharm aceuts (中国医药工业杂志 ) [ J ] , 1991, 22 (6) : 283 　 3　Kankan R N, Rao D R. EP 1 085 019 [ P ] , 2001 　 4　B raendstroem A E, Lamm B R. EP 103 533 [ P ] , 1983 　 5　FU J ian2W ei(傅建渭 ) , TAO Xing2Fa (陶兴法 ) , FU Zhao2Juan (傅诏娟 ) ,WANG J ing2M ing(王井明 ). Chinese J Phar2 m aceut (中国医药工业杂志 ) [ J ] , 2007, 38 (2) : 78 　 6　DA IL i2Yan (戴立言 ) ,WANG J ing2M ing(王井明 ) , CHEN Ying2Q i(陈英奇 ). J Zhejiang U niv ( Eng Sci) (浙江大学学 报 (工学版 ) ) [ J ] , 2004, 38 (3) : 333 　 7　A lberto P C. EP 484 265 [ P ] , 1992 　 8　Joule J A,M ills K Auths(著 ). YOU Ye2Cheng (由业诚 ) , GAO Da2B in (高大彬 ) Trans (译 ). Heterocyclic Chem istry (杂环化学 ) [M ] , 4 th Edn (第 4版 ). Beijing(北京 ) : Science Press(科学出版社 ) , 2004: 108 Synthesis of Om eprazole WAN Huana , FANG Fenga , DUAN Mei2L ia , XU Xub , J I Ya2Feia3 (a School of Pha rm acy; b College of Chem ica l Eng ineering, East China U niversity of Science and Technology, Shangha i 200237) Abstract　A new synthetic p rocedure was designed for the p reparation of omep razole. A one2pot method was performed for the oxidation of 2, 3, 52trimethylpyridine and the nitration of 2, 3, 52dimethylpyridine2N 2oxide to get 2, 3, 52dimethyl242nitropyridine2N 2oxide, which was directly chlorinated with trichloroisocyanuric acid to p rovide the key intermediate 22chloromethyl23, 52dimethyl242nitropyridine2N 2oxide. The chloromethylnitropyri2 dine was treated with 22mercap to252methoxybenzim idazole in the p resence of excess sodium methoxide to simultaneously carry out the condensation and the methoxylation to give 52methoxy222[ (42methoxy23, 52dime2 thylpyridinyl2N 2oxide) 2methylthio ] 21H2benzim idazole, from which omep razole was finally obtained via the deoxidization with phosphorus trichloride and the oxidation with sodium perborate in an overall yield of 4817%. The structures of the intermediates and omep razole were confirmed by 1 H NMR and MS. Keywords　omep razole, p roton pump inhibitor, trichloroisocyanuric acid, sodium perborate tetrahydrate 181　第 2期 万欢等 :奥美拉唑的合成