第6章 发热

第 六 章 发热 本章节从发热的概念、病因、机制、对机体的影响以及发热的处理全面介绍了这一常见的病理过程。由于致热原的作用使体温调定点上移而引起调节性体温升高（超过正常0.5℃）时，就称之为发热（fever）。发热是调节性的体温升高，是一主动的体温调节过程；过热则是被动性的体温升高。人体内存在体温调节中枢，其高级中枢位于视前区下丘脑前部（POAH）。发热激活物激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原（EP），EP通过多种途径作用于体温调节中枢，引起中枢发热介质的释放，后者作用于相应神经元，使体温调定点上移，从而引起调节性体温升高。在发热期间，机体的物质代谢，生理功能和防御功能都发生相应改变，对机体的影响是利弊共存，因此对发热的处理应根据实际情况，从病因学，发病学分别作出对症或对因处理。 第 一 节 概述 人和哺乳类动物都具有相对稳定的体温，以适应正常生命活动的需要。而体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。体温调节的高级中枢位于视前区下丘脑前部 （preoptic anterior hypothalamus, POAH），而延髓、脊髓等部位也对体温信息有一定程度的整合功能，被认为是体温调节的次级中枢所在。另外，大脑皮层也参与体温的行为性调节。至于体温中枢的调节方式，目前大多仍以“调定点（set point）”学说来解释。 正常成人体温维持在37℃左右，一昼夜上下波动不超过1℃。当由于致热原的作用使体温调定点上移而引起调节性体温升高（超过0.5℃）时，就称之为发热（fever）。 曾经有很长一段时期，把所有的体温升高都称之为发热，并且认为发热是体温调节功能紊乱的结果。19世纪末，Liebermeister提出；发热不是体温调节障碍，而是将体温调节到较高水平。这一观点很快被大多数人所接受，同时也很自然地将体温升高分为调节性体温升高和非调节性体温升高，前者即发热。发热时体温调节功能仍正常，只不过是由于调定点上移，体温调节在高水平上进行而已（图6-1）。非调节性体温升高是调定点并未发生移动，而是由于体温调节障碍（如体温调节中枢损伤），或散热障碍（皮肤鱼鳞病 和环境高温所致的中暑等）及产热器官功能异常（甲状腺功能亢进）等，体温调节机构不能将体温控制在与调定点相适应的水平上，是被动性体温升高。故把这类体温升高称为过热（hyperthermia）。 除上述体温升高以外，某些生理情况也能出现体温升高，如剧烈运动、月经前期、心理性应激等，由于它们属于生理性反应，故称之为生理性体温升高（图6-2），但也有学者将其称之为非病理性发热。 发热不是独立的疾病，而是多种疾病的重要病理过程和临床表现，也是疾病发生的重要信号。在整个病程中，体温曲线变化往往反映病情变化，对判断病情、评价疗效和估计预后，均有重要参考价值。 图6－1 图6－2 第 二 节 病因和发病机制 一 、 发热激活物 通常，发热是由发热激活物作用于机体，激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原（endogenous pyrogen, EP），再经一些后继环节引起体温升高。发热激活物又称EP诱导物，包括外致热原（exogenous pyrogen）和某些体内产物。 （一）外致热原 来自体外的致热物质称为外致热原。 1．细菌 （1）革兰氏阳性菌：此类细菌感染是常见的发热的原因。主要有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌，白喉杆菌和枯草杆菌等。这类细菌除了全菌体致热外，其代谢产物也是重要的致热物质，如葡萄球菌释放的可溶性外毒素、A族链球菌产生的致热外毒素以及白喉杆菌释放的白喉毒素等。 （2）革兰氏阴性菌：典型菌群有大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、志贺氏菌等。这类菌群的致热性除全菌体和胞壁中所含的肽聚糖外，最突出的是其胞壁中所含的脂多糖（LPS），也称内毒素（endotoxin, ET）。ET是最常见的外致热原，耐热性高（干热160℃ 2h才能灭活），一般方法难以清除，是血液制品和输液过程中的主要污染物。ET无论是体内注射或体外与产EP细胞一起培养，都可刺激EP的产生和释放，这可能是其主要致热方式。虽然有人观察到，大剂量ET静脉注射时可以通过血脑屏障，但多数持否定态度。ET反复注射可致动物产生耐受性，即连续数日注射相同剂量的ET，发热反应逐渐减弱。 （3）分枝杆菌；典型菌群为结核杆菌。其全菌体及细胞壁中所含的肽聚糖。多糖和蛋白质都具有致热作用。 2．病毒 常见的有流感病毒、SARS病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等。流感和SARS等病症，最主要的症状之一就是发热。给动物静脉内注射病毒在引起发热的同时循环血中出现EP；将白细胞与病毒在体外一起培育也可产生EP。病毒是以其全病毒体和其所含的血细胞凝集素致热。流感病毒尚含有一种毒素样物质，也可引起发热。病毒反复注射也可导致动物产生耐受性。 3．真菌 许多真菌感染引起的疾病也伴有发热。如白色念珠菌感染所致的鹅口疮、肺炎、脑膜炎；组织胞浆菌、球孢子菌和副球孢子菌引起的深部感染；新型隐球菌所致的慢性脑膜炎等。动物实验中还发现，无致病性的酵母菌也可引起发热。真菌的致热因素是全菌体及菌体内所含的荚膜多糖和蛋白质。 4．螺旋体 螺旋体感染也是引起发热的原因之一。常见的有钩端螺旋体，回归热螺旋体和梅毒螺旋体。钩端螺旋体引起钩体病，主要表现是发热、头痛、乏力。钩体内含有溶血素和细胞毒因子等。回归热螺旋体感染致回归热，表现为周期性高热、全身疼痛和肝脾肿大。此螺旋体的代谢裂解产物入血后引起高热。梅毒螺旋体感染后可伴有较低的发热，可能是螺旋体内所含的外毒素所致。 5．疟原虫 疟原虫感染人体后，其潜隐子进入红细胞并发育成裂殖子，当红细胞破裂时，大量裂殖子和代谢产物（疟色素等）释入血液，引起高热。 （二）体内产物 1．抗原抗体复合物 实验，抗原抗体复合物对产EP细胞有激活作用。有人用牛血清白蛋白致敏家兔，然后将其血清转移给正常家兔，再用特异性抗原攻击受血动物，可引起后者明显的发热反应。但牛血清白蛋白对正常家兔无致热作用。这表明抗原抗体复合物可能是产EP细胞的激活物。 2．类固醇 体内某些类固醇（steroid）产物有致热作用，睾丸酮的中间代谢产物—本胆烷醇酮（etiocholanolone）是其典型代表。石胆酸也有类似作用。实验证明，将本胆烷醇酮给人体肌肉注射时，可引起明显的发热反应。人体白细胞与本胆烷醇酮一起培育，经几小时激活也能产生和释放EP。 某些周期性发热的病人，常找不到原因，而血浆中的本胆烷醇酮的浓度有所增高，有人认为其可能与这类发热有关。 此外，还有尿酸结晶等对产EP 细胞也有一定的激活作用。 二 、 内生致热原 产EP细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质，称之为内生致热原。 （一）内生致热原的种类 1948年，Beeson从正常家兔无菌性腹腔渗出液粒细胞中获得一种物质，将其给正常家兔静脉注射后10~15min体温开始上升，1h前后达高峰。由于其来自白细胞，故称其为白细胞致热原（leukocyte pyrogen, LP）。1955年，Atkins和Wood证明，在注射了ET的家兔循环血中出现一种与LP有同样特性的致热物质。因其来自体内，所以称其为内生致热原。后来的研究证实，LP与EP是同一种物质。随着研究的深入，现已有多种具有类似作用的内源性致热物质被发现，它们都是产EP细胞（能够产生和释放EP的细胞）在发热激活物的作用下所释放的产物，故统称之为EP，现分述如下： 1．白细胞介素-1 早期发现的LP或EP实际上主要是白细胞介素-1（interleukin-1, IL-1）。IL-1是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞、角质细胞及肿瘤细胞等多种细胞在发热激活物的作用下所产生的多肽类物质，分子量为17KD，目前已发现其有两种亚型：IL-1α和IL-1β，二者虽然仅有26%的氨基酸序列相同，但都作用于相同的受体，有相同的生物学活性。IL-1受体广泛分布于脑内，但密度最大的区域位于最靠近体温调节中枢的下丘脑外面。实验中发现，IL-1对体温中枢的活动有明显的影响。用微电泳法将提纯的IL-1导入大鼠的POAH，能引起热敏神经元的放电频率下降、冷敏神经元放电频率增加，这些反应可被水杨酸钠（解热药）阻断。IL-1给鼠、家兔等动物静脉内注射均可引起典型的发热反应，50ng/(kg·W)就可引起体温升高0.5℃以上，大剂量可引起双相热。在ET引起发热的动物，循环血内也有大量IL-1出现。IL-1不耐热，70℃ 30min即丧失活性。 2．肿瘤坏死因子 许多研究表明，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）也是重要的EP之一。据报道，多种外致热原，如葡萄球菌、链球菌、内毒素等都可诱导巨噬细胞、淋巴细胞等产生和释放TNF。TNF也具有许多与IL-1相类似的生物学活性。TNF也有两种亚型：TNFa和TNFb，现在都能人工重组。重组的人TNFa (rhTNFa)由157个氨基酸组成，分子量为17KD，rhTNFb由171氨基酸组成，分子量为25KD。二者有相似的致热活性。TNF也不耐热，70℃ 30min失活。将TNF给家兔、大鼠等动物静脉内注射可引起明显的发热反应，并可被环加氧酶抑制剂布洛芬阻断。一般剂量rTNFa（50-200 ng/kg·w）给家兔静脉内注射仅引起单相热，大剂量（10μg/kg·w）可引起双相热。像IL-1一样，给动物脑室内注射TNF同样可以引起明显的发热反应，并且伴有脑室内PGE含量的升高。另外，TNFa在体内和体外都能刺激IL-1b的产生，IL-1b也可诱导TNFa的产生。 3．干扰素 干扰素（interferon, IFN）是一种具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质，主要由白细胞所产生，有多种亚型，与发热有关的是IFNα和IFNγ。提纯的和人工重组的IFN在人和动物都具有一定的致热效应，同时还可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。它所引起的发热反应也有剂量依赖性，可被PG合成抑制剂阻断。与IL-1和TNF不同的是，IFN反复注射可产生耐受性。IFN不耐热，60 ℃ 40分钟可灭活。目前认为IFN也是EP之一。 4．白细胞介素-6 白细胞介素-6（interleukin-6,IL-1）是一种由184个氨基酸组成的蛋白质，分子量为21KD，是由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞等分泌的细胞因子，ET、病毒、IL-1、TNF、血小板生长因子等都可诱导其产生和释放。 由于IL-6能引起各种动物的发热反应，也被认为是EP之一，但作用弱于IL-1和TNF。不少研究证明，给兔、鼠静脉或脑室内注射IL-6，可致体温明显升高，布洛芬或吲哚美辛可阻断其作用；在鼠和兔等动物发热期间，血浆或CSF中IL-6的活性均见增高。Kluger还观察到，用IL-1β抗血清阻断LPS性发热的同时，也抑制了血浆中IL-6的增多。TNFa和IL-1b都能诱导IL-6的产生，而IL-6则下调TNFa和IL-1b的表达。 IL-6基因定位于7号染色体。蛋白激酶C激活途径和cAMP依赖途径对IL-6基因表达有重要调节作用。在IL-6作用的靶细胞上均有IL-6受体，其由两条肽链组成，一条是分子量约为8KD的配基结合部分，另一条是负责信号转导的跨膜蛋白gp130。IL-6与配基结合部分结合后gp130即被活化，使信号向细胞内转导。 近年的研究表明，白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）可以诱导发热，但发热反应出现比较晚，大约在给药后（人）3-4小时，并伴有血浆C-反应蛋白、ACTH、催乳素和生长素水平的升高。IL-2可以诱导人单核细胞产生TNF和IFN-g。根据这些发现，有人认为IL-2可能是通过其他EP间接引起发热，其本身不是一个真正的EP，更有可能是一个激活物。 此外，巨噬细胞炎症蛋白-1（macrophage inflammatory protein-1, MIP-1）、睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor, CNTF、白细胞介素-8（interleukin-8,IL-8）、以及内皮素（endothelin）等也被认为与发热有一定的关系，但还缺乏较系统的研究。 （二）内生致热原的产生和释放 内生致热原的产生和释放是一个复杂的细胞信息传递和基因表达调控的过程。这一过程包括产EP细胞的激活、EP的产生释放。 所有能够产生和释放EP的细胞都称之为产EP细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星状细胞以及肿瘤细胞等。当这些细胞与发热激活物如脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）结合后，即被激活，从而始动EP的合成。目前的研究认为，LPS激活细胞有两种方式：在上皮细胞和内皮细胞首先是LPS与血清中LPS结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein, LBP）结合，形成复合物，然后LBP将LPS转移给可溶性CD14、（sCD14）,形成LPS-sCD14复合物再作用于细胞上受体，使细胞活化。而在单核/巨噬细胞则LPS与LBP形成复合物后，再与细胞表面CD14（mCD14）结合，形成三重复合物，从而启动细胞内激活。较大剂量的LPS可不通过CD14途径直接激活单核巨噬细胞产生EP。 LPS信号转入细胞内可能尚须另外一种跨膜蛋白Toll-like receptors(TLR)参与。TLR将信号通过类似IL-1受体活化的信号转导途径，激活核转录因子（NF-κB），启动IL-1、TNF、IL-6等细胞因子的基因表达、合成内生致热原。EP在细胞内合成后即可释放入血。 三 、 发热时的体温调节机制 （一）体温调节中枢 目前一般认为体温调节中枢位于POAH，该区含有温度敏感神经元，对来自外周和深部温度信息起整合作用。损伤该区可导致体温调节障碍。而另外一些部位，如中杏仁核（medial amydaloid nucleus, MAN）、腹中膈（ventral septal area, VSA）和弓状核则对发热时的体温产生负向影响。刺激这些部位可使体温上升超过正常难以逾越的热限。因此，目前倾向于认为，发热时的体温调节涉及到中枢神经系统的多个部位。李楚杰等在此基础上提出了发热体温正负调节学说，认为发热体温调节中枢可能有两部分组成，一个是正调节中枢，主要包括POAH等，另一个是负调节中枢，主要包括VSA、MAN等。当外周致热信号通过这些途径传入中枢后，启动体温正负调节机制，一方面通过正调节介质使体温上升，另一方面通过负调节介质限制体温升高。正负调节相互作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程。因此，发热体温调节中枢是由正、负调节中枢构成的复杂的功能系统。传统上把发热体温调节中枢局限于POAH的观点应予修正。 （二）致热信号传入中枢的途径 1．EP通过血脑屏障转运入脑 这是一种较直接的信号传递方式。研究中观察到，在血脑屏障的毛细血管床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制，推测其可将相应的EP特异性地转运入脑。另外，作为细胞因子的EP也可能从脉络丛部位渗入或者易化扩散入脑，通过脑脊液循环分布到POAH。但这些推测还缺乏有力的证据，需待进一步证实。 2．EP通过终板血管器作用于体温调节中枢 终板血管器（organum vasculosum laminae terminalis, OVLT）位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是血脑屏障的薄弱部位。该处存在有孔毛细血管，对大分子物质有较高的通透性。EP可能由此入脑。但也有人认为，EP并不直接进入脑内，而是被分布在此处的相关细胞（巨噬细胞、神经胶质细胞等）膜受体识别结合，产生新的信息（发热介质等），将致热原的信息传入POAH。 3．EP通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号 最近的研究发现，细胞因子可刺激肝巨噬细胞周围的迷走神经将信息传入中枢，切除膈下迷走神经（或切断迷走神经肝支）后腹腔注射IL-1，或静脉注射LPS不再引起发热。因为肝迷走神经节旁神经上有IL-1受体，肝脏kupffer细胞又是产生这类因子的主要细胞。因此，是否存在肝脏产生的化学信号激活迷走神经从而将发热信号传入中枢的机制，有待进一步研究。 （三）发热中枢调节介质 大量的研究证明：EP无论以何种方式入脑，但它们仍然不是引起调定点上升的最终物质，EP可能是首先作用于体温调节中枢，引起发热中枢介质的释放，继而引起调定点的改变。发热中枢介质可分为两类：正调节介质和负调节介质。 1．正调节介质 （1）前列腺素E(prostaglandin E, PGE) 实验中将PGE注入猫、鼠、兔等动物脑室内引起明显的发热反应，体温升高的潜伏期比EP短，同时还伴有代谢率的改变，其致热敏感点在POAH；EP诱导的发热期间，动物CSF中PGE水平也明显升高。PGE合成抑制剂如阿司匹林、布洛芬等都具有解热作用，并且在降低体温的同时，也降低了CSF中PGE浓度。在体外实验中，ET和EP都能刺激下丘脑组织合成和释放PGE。 （2）Na+/Ca2+比值 实验显示，给多种动物脑室内灌注Na+使体温很快升高，灌注Ca2+则使体温很快下降；降钙剂（EGTA）脑室内灌注也引起体温升高。在用标记的Na+和Ca2+灌注猫脑室的研究中还发现，在致热原性发热期间，Ca2+流向CSF，而Na+则被保持在脑组织中。这些研究资料表明：Na+/Ca2+比值改变在发热机制中可能担负着重要中介作用，EP可能先引起体温中枢内Na+/Ca2+比值的升高，再通过其它环节促使调定点上移。 （3）环—磷酸腺苷（cAMP） 目前已有越来越多的事实支持cAMP作为重要的发热介质：①外源性cAMP(二丁酰cAMP,Db-cAMP)注入猫、兔、鼠等动物脑室内迅速引起发热，潜伏期明显短于EP性发热。②Db-cAMP的中枢致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂（减少cAMP分解）ZK62711和茶碱所增强，或被磷酸二酯酶激活剂（加速cAMP分解）尼克酸减弱。腺苷酸环化酶抑制剂（抑制cAMP生成）苏林金氏杆菌外毒素（exotoxin of Bacillus Thuringiensis）对外源性cAMP引起的发热没有影响，但能减弱致热原和PGE引起的发热。③在ET、葡萄球菌、病毒、EP以及PGE诱导的发热期间，动物CSF中cAMP均明显增高，后者与发热效应呈明显正相关。但高温引起的过热期间（无调定点的改变），CSF中cAMP不发生明显的改变。④ET和EP双相热期间，CSF中cAMP含量与体温呈同步性双相变化，下丘脑组织中的cAMP含量也在两个高峰期明显增多。 鉴于上述研究，许多学者认为cAMP可能是更接近终末环节的发热介质。 （4）促肾上腺皮质激素释放素 促肾上腺皮质激素释放素（corticotrophin releasing  hormone，CRH） 是一种41肽的神经激素，主要分布于室旁核和杏仁核。大量的研究表明：CRH是一种发热体温中枢正调节介质。IL-1、IL-6等均能刺激离体和在体下丘脑释放CRH，中枢注入CRH可引起动物脑温和结肠温度明显升高。用CRH单克隆抗体中和CRH或用CRH受体拮抗剂阻断CRH的作用，可完全抑制IL-1b、IL-6等EP的致热性。但也有人注意到，TNFa和IL-1a性发热并不依赖于CRH。并且在发热的动物，脑室内给予CRH可使已升高的体温下降。因此，目前倾向于认为，CRH可能是一种双向调节介质。 （5）一氧化氮 一氧化氮（nitric oxide NO）作为一种新型的神经递质，广泛分布于中枢神经系统。在大脑皮层、小脑、海马、下丘脑视上核、室旁核、OVLT和POAH等部位均含有一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS）。目前的一些研究提示，NO与发热有关，其机制可能涉及三个方面：（1）通过作用于POAH、{OVLT}等部位，介导发热时的体温上升；（2）通过刺激棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加；（3）抑制发热时负调节介质的合成与释放。 2．负调节介质 临床和实验研究均表明，发热时的体温升高极少超过41℃，即使大大增加致热原的剂量也难越此热限。这就意味着体内必然存在自我限制发热的因素。现已证实，体内确实存在一些对抗体温升高或降低体温的物质，主要包括精氨酸加压素、黑素细胞刺激素及其它一些发现于尿中的发热抑制物。 （四）体温调节的方式及发热的时相 调定点的正常设定值在37℃左右。发热时，来自体内外的发热激活物作用于产EP细胞，引起EP的产生和释放，EP再经血液循环到达颅内，在POAH或OVLT附近，引起中枢发热介质的释放，后者相继作用于相应的神经元，使调定点上移。由于调定点高于中心温度，体温调节中枢乃对产热和散热进行调整，从而把体温升高到与调定点相适应的水平。在体温上升的同时，负调节中枢也被激活，产生负调节介质，进而限制调定点的上移和体温的上升。正负调节相互作用的结果决定体温上升的水平（图6-3）。也正因为如此，发热时体温很少超过41℃，从而避免了高热引起脑细胞损伤。这是机体的自我保护功能和自稳调节机制使然，具有极其重要的生物学意义。发热持续一定时间后，随着激活物被控制或消失，EP及增多的介质被清除或降解，调定点迅速或逐渐恢复到正常水平，体温也相应被调控下降。 第 三 节 代谢与功能的改变 除了各原发病所引起的各种改变以外，发热时的体温升高、EP以及体温调节效应可引起一系列代谢和功能变化。 （一）物质代谢的改变 体温升高时物质代谢加快。一般认为，体温每升高1℃，基础代谢率提高13%，所以发热病人的物质消耗明显增多。如果持久发热，营养物质没有得到相应的补充，病人就会消耗自身的物质，导致消瘦和体重下降。 1．糖代谢 发热时由于产热的需要，能量消耗大大增加，因而对糖的需求增多，糖的分解代谢加强，糖原贮备减少。尤其在寒战期糖的消耗更大，乳酸的产量也大增。因此在正常情况下，肌肉主要依靠糖和脂肪的有氧氧化供给能量。寒战时肌肉活动量加大，对氧的需求大幅度增加，由于摄氧不能提供足够的氧，以致产生氧债（oxygen debt）此时肌肉活动所需的能量大部分依赖无氧代谢供给。据粗略计算，肌肉剧烈活动时，从有氧氧化得到的能量只及糖酵解供给能量的1/5，因而产生大量乳酸。当寒战停止后，由于氧债的偿还，乳酸又被逐渐消除。 2．脂肪代谢 发热时因能量消耗的需要，脂肪分解也明显加强。由于糖原贮备不足，加上发热病人食欲较差，营养摄入不足，机体乃动员脂肪贮备。另外，交感—肾上腺髓质系统兴奋性增高，脂解激素分泌增加，也促进脂肪加速分解。 3．蛋白质代谢 正常成人每日约需摄入30~45g蛋白质才能维持总氮平衡。发热时由于高体温和LP的作用（LP→PGE↑→骨骼肌蛋白分解），病人体内蛋白质分解加强，尿氮比正常人增加约2-3倍。此时如果未能及时补充足够的蛋白质，将产生负氮平衡，蛋白质分解加强可为肝脏提供大量游离氨基酸，用于急性期反应蛋白的合成和组织修复。 4．水、盐及维生素代谢 在发热的体温上升期，由于肾血流量的减少，尿量也明显减少，Na+和Cl-的排泄也减少。但到退热期因尿量的恢复和大量出汗，Na+、Cl-排出增加。高温持续期的皮肤和呼吸道水分蒸发的增加及退热期的大量出汗可导致水分的大量丢失，严重者可引起脱水。因此，高热病人退热期应及时补充水分和适量的电解质。 发热尤其是长期发热病人，由于糖、脂肪和蛋白质分解代谢加强，各种维生素的消耗也增多，应注意及时补充。 （二）生理功能改变 1.中枢神经系统功能改变 发热使神经系统兴奋性增高，特别是高热（40～41℃）时，病人可能出现烦躁、谵妄、幻觉。有些病人出现头痛（机制不明）。在小儿，高热比较容易引起抽搐（热惊厥），这可能与小儿中枢神经系统尚未发育成熟有关。有些高热病人神经系统可处于抑制状态出现淡漠、嗜睡等，可能与IL-1的作用有关。已有实验证明，注射IL-1能够诱导睡眠。 2．循环系统功能改变 发热时心率加快，体温每上升1℃，心率约增加18次/ min（1°F，增加10次/min）,儿童可增加得更快。心率加快主要是由于热血对窦房结的刺激所致。另外，代谢加强，耗O2量和CO2生成量增加也是影响因素之一。在一定限度内（150次/min）心率增加可增加心输出量，但如果超过此限度，心输出量反而下降。因此，发热病人应当安静休息，尽量减少体力活动和情绪激动，以免心率过快。心率过快和心肌收缩力加强（交感神经和肾上腺素的作用）还会增加心脏负担，在心肌劳损或心脏有潜在病灶的人容易诱发心力衰竭，应特别注意。在寒战期间，心率加快和外周血管的收缩，可使血压轻度升高；高温持续期和退热期因外周血管舒张，血压可轻度下降。少数病人可因大汗而致虚脱，甚至循环衰竭，应及时预防。 3．呼吸功能改变 发热时血温升高可刺激呼吸中枢并提高呼吸中枢对CO2的敏感性，再加上代谢加强、CO2生成增多，共同促使呼吸加快加强，从而有更多的热量从呼吸道散发。 4．消化功能改变 发热时消化液分泌减少，各种消化酶活性降低，因而产生食欲减退、口腔粘膜干燥、腹胀、便秘等临床征象。这些可能与交感神经兴奋、副交感神经抑制以及水分蒸发较多有关。也有实验证明IL-1和TNF能引起食欲减退。 （三）防御功能改变 发热对机体防御功能的影响，既有有利的一面也有不利的一面。 1．抗感染能力的改变 一些研究表明，有些致病微生物对热比较敏感，一定高温可将其灭活。如淋球菌和梅毒螺旋体，就可被人工发热所杀灭。不过梅毒患者无明显发热。一定高温也可抑制肺炎球菌。许多微生物生长繁殖需要铁，EP可使循环内铁的水平降低，因而使微生物的生长繁殖受到抑制。已有实验证明，EP能降低大鼠血清铁并增加其抗感染能力。感染性发热的蜥蜴血清铁也明显降低，如果给它补充外源性铁以后，其死亡率明显提高。有些研究者还证明，将用天然病原感染的蜥蜴分别放置于不同的环境温度（35~42℃）中，结果在40℃或42℃环境中的动物都存活，而在较低的温度中的动物大部分都死亡。说明发热能提高动物的抗感染能力。 发热时，某些免疫细胞功能加强。人淋巴细胞孵育在39℃比在37℃中有更加强的代谢能力，能摄取更多的胸腺核苷。人和豚鼠的白细胞最大吞噬活性分别在38～40℃和39～41℃。发热还可促进白细胞向感染局部游走和包裹病灶。也有报道提示，中性粒细胞功能在40℃时加强；巨噬细胞的氧化代谢在40℃时明显增加。 然而，也有资料表明，发热可降低免疫细胞功能，如抑制自然杀伤细胞（NK细胞）的活性；和降低机体抗感染能力，如人工发热可降低感染了沙门氏菌的大鼠的生存率，提高内毒素中毒动物的死亡率等。 2．对肿瘤细胞的影响 发热时产EP细胞所产生的大量EP（IL-1、TNF、IFN等）除了引起发热以外，大多具有一定程度的抑制或杀灭肿瘤细胞的作用。另外，肿瘤细胞长期处于相对缺氧状态，对热比正常细胞敏感，当体温升高到41℃左右时，正常细胞尚可耐受，肿瘤细胞则难以耐受，其生长受到抑制并可被部分灭活。因此，目前发热疗法已被用于肿瘤的综合治疗，尤其是那些对放疗或化疗产生抵抗的肿瘤，发热疗法仍能发挥一定的作用。 3．急性期反应 急性期反应（acute phase response）是机体在细菌感染和组织损伤时所出现的一系列急性时相的反应。已经认定，EP在诱导发热的同时，也引起急性期反应。主要包括急性期蛋白的合成增多（详见炎症和应激）、血浆微量元素浓度的改变及白细胞计数的改变。实验证明，家兔静脉注射IL-1和TNF后，在体温升高的同时，伴有血浆铁和锌含量的下降，血浆铜浓度和循环白细胞计数的增高。IL-1通过中枢和外周两种途径引起急性期反应，而TNF可能只通过外周靶器官起作用。IFN静脉注射也引起铁和锌浓度的下降。急性期反应是机体防御反应的一个系列。 综上所述，发热对机体防御功能的影响是利弊并存，有人认为这可能与发热程度有一定的关系。中等程度的发热可能有利于提高宿主的防御功能，但高热就有可能产生不利的影响。例如多核白细胞和巨噬细胞在40℃条件下其化学趋向性、吞噬功能及耗氧量都增加，但在42℃或43℃下则反而降低。因此，发热对防御功能的影响不能一概而论，应全面分析，具体对待。 第 四 节 防治的病理生理学基础 一、治疗原发病 二、一般性发热的处理 对于不过高的发热（体温<40℃）又不伴有其它严重疾病者,可不急于解热。这除了前文所述的能增强机体的某些防御功能以外，发热还是疾病的信号，体温曲线的变化可以反映病情和转归。特别是某些有潜在病灶的病例，除了发热以外，其它临床征象不明显（如结核病早期），若过早予以解热，便会掩盖病情，延误原发病的诊断和治疗。因此，对于一般发热的病例，主要应针对物质代谢的加强和大汗脱水等情况，予以补充足够的营养物质、维生素和水。 三、必须及时解热的病例 对于发热能够加重病情或促进疾病的发生发展、或威胁生命的那些病例，应不失时机地及时解热。 （一）高热（>40℃）病例 高热病例，尤其是达到41℃以上者，中枢神经细胞和心脏可能受到较大的影响。已有实验证明，正常动物在极度高热的情况下，可导致心力衰竭。高热引起昏迷，谵妄等中枢神经系统症状也是常见的。因而，对于高热病例，无论有无明显的原发病，都应尽早解热。尤其是小儿高热，容易诱发惊厥，更应及早预防为佳。 （二）心脏病患者 前已述及，发热时心跳加速，循环加快，增加心脏负担，容易诱发心力衰竭。因而，对心脏病患者及有潜在的心肌损害者也须及早解热。 （三）妊娠期妇女 妊娠妇女如有发热也应及时解热，理由如下：①已有临床研究报道，妊娠早期的妇女如患发热或人工过热（洗桑拿浴）有致畸胎的危险。②妊娠中、晚期，循环血量增多，心脏负担加重，发热会进一步增加心脏负担有诱发心力衰竭的可能性。 （四）解热 （一）药物解热 1．化学药物：水杨酸盐类。其解热机理可能是：作用于POAH附近使中枢神经元的机能复原；阻断PGE合成；可能还以其他方式发挥作用。 2．类固醇解热药：以糖皮质激素为代表，主要原理可能是：①抑制EP的合成和释放；②抑制免疫反应和炎症反应；③中枢效应。 3．清热解毒中草药也有一定解热作用，可适当选用。 （二）物理降温 在高热或病情危急时，可采用物理方法降温。如用冰帽或冰带冷敷头部、四肢大血管处用酒精擦浴以促进散热等。也可将病人置较低的环境温度中，加强空气流通，以增加对流散热。