曲克芦丁片生产工艺验证方案调整

产品工艺验证 曲克芦丁片生产工艺验证方案 编号：VP-GY-PJ-0115-01 上海百正许昌药业有限公司 目 录 1 概述……………………………………………………1 2 验证组成人员及验证流程……………………………2 3 验证依据文件…………………………………………4 4 产品处方及工艺流程图………………………………6 5 预确认…………………………………………………8 6 验证内容………………………………………………20 7 验证综合汇总…………………………………………32 8 偏差及偏差处理记录…………………………………33 9 质量风险评估…………………………………………34 10 验证结论与评价………………………………………35 11 验证结论批准…………………………………………35 12 再验证周期……………………………………………35 目的：本方案验证的是根据曲克芦丁片工艺规程的相关参数生产的产品，是否符合规定以确认该工艺的可靠性和重现性，确保最终产品质量稳定、均一，符合内控质量。 范围：该验证适用于曲克芦丁片生产工艺验证的全过程。 责任人：生产技术部负责人、质保部负责人、质控部负责人、岗位操作人。 正文： 1 概述 曲克芦丁片是我公司生产的心脑血管和血小板凝集药，批准文号为“国药准字H41024428”，执行标准为《化学药品地方标准上升国家标准第八册》。此次验证包括3个批次的曲克芦丁片，产量为每批600万片。按照工艺规程连续生产3个批次并详细记录，本次验证选取的关键工序为：粉筛、制粒、总混、压片、包衣、塑瓶内包装及外包装。 验证的中间产品分别为曲克芦丁颗粒、曲克芦丁片芯、曲克芦丁糖衣片、塑瓶包装品及成品。按取样计划进行取样，按规定的检验方法和质量标准进行检验和判定。验证完毕，根据实际情况对相关工艺参数进行确认和必要的调整。 2 验证组成人员及验证流程 2.1 验证组成人员 本公司的工艺验证工作由公司工艺验证小组负责，验证小组的组长为公司质量副总，组员为各相关部门主管和技术负责人。本次验证实施小组的人员构成及 职责范围详见下表： 所在部门 职务 姓名 职责范围 签名 质保部 经理 审核验证方案和验证。 生产部 经理 起草验证方案和验证报告。协调小组验证工作 工程设备部 经理 仪器、仪表的预先校准，设备、系统的预先验证，保证设备正常运转。 质保部人员 样品取样。 质控部人员 样品的检验和数据统计，出具检验报告。 固体制剂车间 主任 配合验证的实施工作。 2.2 验证流程 3 验证依据文件（详见下表） 文件名称 文件号 参考文献 《药品生产质量管理》（2010年版） ------ 《药品生产验证指南》（2003年版） ------ 《药品生产质量管理规范实施指南》 ------ 《中华人民共和国药典》（2010年版） ------ 本公司操作规程 《验证与确认管理规程》 《验证总计划》 《曲克芦丁片产品生产工艺规程》 《曲克芦丁片检验标准操作规程》 《曲克芦丁片产品质量标准》 《曲克芦丁片中间产品质量标准》 《曲克芦丁片粉碎过筛岗位标准操作规程》 《曲克芦丁片称量、备料岗位标准操作规程》 《曲克芦丁片混合、制粒、干燥、整粒岗位标准操作规程》 《曲克芦丁片总混岗位标准操作规程》 《曲克芦丁片压片岗位标准操作规程》 《曲克芦丁片包衣岗位标准操作规程》 《曲克芦丁片瓶装包装岗位标准操作规程》 《30B-X型高效粉碎机操作、维修、保养规程》 《ZS-515型振荡筛操作、维修、保养规程》 《FG-200L型可倾式夹层锅操作、维修、保养规程》 《HLSG220B型湿法混合制粒机操作、维修、保养规程》 《FL-120型沸腾干燥器操作、维修、保养规程》 《YK160型摇摆式颗粒机操作、维修、保养规程》 《EYH-4000L型二维运动混合机操作、维修、保养规程》 《ZP-35D旋转式压片机操作、维修、保养规程》 《PG-40型高速旋转压片机操作、维修、保养规程》 《JQT-1000型全封闭糖衣机操作、维修、保养规程》 《片剂瓶装包装机组操作、维修、保养规程》 《DPH-220AS型铝塑包装机操作、维修、保养规程》 《BFT-120型封口贴标组合机操作、维修、保养规程》 《DFR-150A2型多功能叠加封切机操作、维修、保养规程》 《DFR4320型热风循环式收缩机操作、维修、保养规程》 《FT-5143型封切、收缩二合一包装机操作、维修、保养规程》 《30B-X型高效粉碎机清洁标准操作规程》 《ZS-515型振荡筛清洁标准操作规程》 《FG-200L型可倾式夹层锅清洁标准操作规程》 《HLSG220B型湿法混合制粒机清洁标准操作规程》 《FL-120型沸腾干燥器清洁标准操作规程》 《ZP-35D旋转式压片机清洁标准操作规程》 《YK160型摇摆式颗粒机清洁标准操作规程》 《EYH-4000L型二维运动混合机清洁标准操作规程》 《PG-40型高速旋转压片机清洁标准操作规程》 《JQT-1000型全封闭糖衣机清洁标准操作规程》 《片剂瓶装包装机组清洁标准操作规程 《BFT-120型封口贴标组合机清洁标准操作规程》 《DFR-150A2型多功能叠加封切机清洁标准操作规程》 《DFR4320型热风循环式收缩机清洁标准操作规程》 《FT-5143型封切、收缩二合一包装机清洁标准操作规程》 4 产品处方及工艺流程图 4.1 曲克芦丁片标准处方（处方量：1000片） 序号 物料名称 单位 标准处方量 1 曲克芦丁 g 60/原料含量 2 淀粉 g 60 3 乙醇（95%） ml 14 4 硬脂酸镁 g 4 5 蔗糖 g 75 6 滑石粉 g 70 7 明胶 g 0.4 8 柠檬黄 g 0.1 8 虫白蜡 g 0.1 4.2曲克芦丁片制剂生产处方（批量：600万片） 序号 物料名称 单位 用量 规格 1 曲克芦丁 kg 360 药用，60目 2 淀粉 kg 360（按纯品计） 药用，100目 3 乙醇（95%） L 84 药用 4 硬脂酸镁 kg 6 药用，100目 5 蔗糖 kg 450 药用 6 滑石粉 kg 420 药用,400目 7 明胶 kg 2.4 药用 8 柠檬黄 kg 0.6 9 虫白蜡 kg 0.6 药用 注：批量变更须再验证。 4.3 工艺流程图及环境区域划分 为D级区 5 预确认 为了保证验证的顺利实施，需要对相关的条件进行确认，使产品的生产全过程符合GMP的要求。 5.1 相关设施的确认：确认空调系统、纯化水系统、压缩空气系统验证评价及结论，是否符合GMP。 厂房设施（包括空调系统）、纯化水系统、压缩空气系统确认表 确认项目 验证报告文号 验证时间 评价及结论 厂房设施（包括空调系统） 纯化水系统 压缩空气系统 检查人/日期： 复核人/日期： 结果评定： 评定人/日期： 5.2 所用生产设备的确认：确认所用生产设备验证评价及结论，是否符合GMP及操作要求。 所用生产设备确认表 设备名称 型号材质 设备编号 验证 时间 评价及 结论 备注（验证报告文号） 高效粉碎机 30B-X型不锈钢 振动筛 ZS-515型不锈钢 高效混合制粒机 HLSG220不锈钢 沸腾干燥机 FL-120型不锈钢 摇摆式颗粒机 YK160不锈钢 二维运动混合机 EYH-4000L不锈钢 旋转式压片机 ZP-35D不锈钢 高速旋转压片机 PG-40不锈钢 全封闭糖衣机 JQT-1000不锈钢 可倾式夹层锅 FG-200L不锈钢 片剂瓶装包装机组 不锈钢 封口贴标组合机 BFT-120 不锈钢 多功能叠加封切机 DFR-150A2 不锈钢 热风循环式收缩机 DFR4320 不锈钢 封切、收缩二合一包装机 FT-5143不锈钢 检查人/日期： 复核人/日期： 结果评定： 评定人/日期： 5.3 人员健康确认：确认参加验证人员、生产操作人员及检验人员进行的健康检查评价及健康情况，是否符合GMP。 参加验证人员、生产操作人员及检验人员健康确认表 序号 姓名 体检报告编号 体检结果 序号 姓名 体检报告编号 体检结果 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 检查人/日期： 复核人/日期： 结果评定： 评定人/日期： 5.4 人员培训情况确认：参加验证人员应经过验证专项培训。并填写《参加验证人员培训确认表》。由质保部人员进行检查和复核，验证小组副组长进行结果评定。 参加验证人员培训确认表 序号 文件名称 文件编号 培训日期 1 《药品生产质量管理规范》（2010年版） ----------- 2 《药品生产验证指南》（2003年版） ------------ 3 《药品生产质量管理规范实施指南》 ------------ 4 《中华人民共和国药典》（2010年版） ------------ 5 《验证与确认管理规程》 6 《验证管理规程》 7 《曲克芦丁片产品生产工艺规程》 8 《曲克芦丁片检验标准操作规程》 9 《曲克芦丁片粉碎过筛标准操作规程》 10 《曲克芦丁片称量备料岗位标准操作规程》 11 《曲克芦丁片混合制粒干燥整粒岗位标准操作规程》 12 《曲克芦丁片总混岗位标准操作规程》 13 《曲克芦丁片压片岗位标准操作规程》 14 《曲克芦丁片包衣岗位标准操作规程》 15 《曲克芦丁片瓶装包装岗位标准操作规程》 16 《30B-X高效粉碎机操作、维修、保养规程》 17 《ZS-515震荡筛操作、维修、保养规程》 18 《FG-200L夹层制浆锅操作、维修、保养操作规程》 19 《HLSG220L型高效混合制粒机操作、维修、保养操作规程》 20 《FL-120型沸腾干燥机操作、维修、保养操作规程》 21 《YK160型摇摆式颗粒机操作、维修、保养操作规程》 22 《EYH-4000L二维运动混合机操作、维修、保养操作规程》 23 《ZP-35D旋转式压片机操作、维修、保养操作规程》 24 《PG-40高速旋转压片机操作、维修、保养操作规程》 25 《JQT-1000型全封闭糖衣机操作、维修、保养操作规程》 26 《片剂瓶装包装机组操作、维修、保养操作规程》 27 《BFT-120型封口贴标组合机操作、维修、保养规程》 28 《FT-5143型封切、收缩二合一包装机操作、维修、保养规程》 29 《30B-X型高效粉碎机清洁标准操作规程》 30 《ZS-515型振荡筛清洁标准操作规程》 31 《FG-200L型可倾式夹层锅清洁标准操作规程》 32 《HLSG220B型湿法混合制粒机清洁标准操作规程》 33 《FL-120型沸腾干燥器清洁标准操作规程》 34 《YK160型摇摆式颗粒机清洁标准操作规程》 35 《EYH-4000L型二维运动混合机清洁标准操作规程》 36 《ZP-35D旋转式压片机清洁标准操作规程》 37 《PG-40型高速旋转压片机清洁标准操作规程》 38 《JQT-1000型全封闭糖衣机清洁标准操作规程》 39 《片剂瓶装包装机组清洁标准操作规程 检查人/日期： 复核人/日期： 结果评定： 评定人/日期： 注：后附培训记录原件。 5.5 生产用设备的确认：确认生产用设备的状态、，确认是否符合GMP及操作要求。 生产用设备的状态确认表 设备名称 型号 设备编号 设备状态 清洁状态 振荡筛 ZS-515型 高效粉碎机 30B-X 高效混合制粒机 HLSG220L 沸腾干燥器 FL-120 摇摆式颗粒机 YK-160 二维运动混合机 EYH-4000L 旋转式压片机 ZP-35D 高速旋转压片机 PG-40 全封闭糖衣机 JQT-1000 片剂瓶装包装机组 不锈钢 封口贴标组合机 BFT-120 封切、收缩二合一包装机 FT-5143 检查人/日期： 复核人/日期： 结果评定： 评定人/日期： 5.6 生产用仪器仪表校验状态 生产用仪器仪表的校验确认表 仪器仪表名称 检定证书编号 校验时间 有效期 校验状态 电子称 电子秤 电子称 FG-200L夹层制浆锅压力表 FL-120沸腾干燥机压力表 FL-120沸腾干燥机温度表 JQT-1000全封闭糖衣机温度表 包装机组压力表 检查人/日期： 复核人/日期： 结果评定： 评定人/日期： 5.7 检验用仪器校验确认 检验用仪器的校验确认表 仪器名称 检定证书编号 校验有效期至 校验状态 脆碎度测定仪 崩解度仪 电热恒温培养箱 霉菌培养箱 高效液相测定仪 洁净工作台 检查人/日期： 复核人/日期： 结果评定： 评定人/日期： 5.8 生产区域的清场情况 生产区域的清场情况确认表（记录清场情况，包括时间、评价及结论） 工序 清场情况 清场时间 评价及结论 粉碎、过筛 称量 制粒 总混 压片 包衣 塑瓶包装 检查人/日期： 复核人/日期： 结果评定： 评定人/日期： 5.9 各操作间生产条件（洁净室） 生产条件（洁净室）确认 房间 确认标准 温度 相对湿度 结论 粉碎、过筛室 温度：18-26℃；相对湿度：45-65% 称量室 制粒室 总混室 压片室 包衣室 塑瓶内包装 检查人/日期： 复核人/日期： 结果评定： 评定人/日期： 5.10 原辅料、包装材料使用状态 原辅料、包装材料确认表 原辅料名称 批号 是否放行 供应商审计是否合格 曲克芦丁 蔗糖 淀粉 乙醇 硬脂酸镁 滑石粉 明胶 虫白蜡 45ml固体药用塑料瓶 铝纸复合密封垫片 标签 说明书 合格证 大箱 记录人/日期： 复核人/日期： 结果评定： 评定人/日期： 6 验证内容 6.1 曲克芦丁颗粒的验证 6.1.1 曲克芦丁颗粒的生产包括粉筛工序、称量备料工序、制粒干燥工序、整粒总混工序。 6.1.1.1 粉筛工序：将生产处方量曲克芦丁原料用万能粉碎机进行粉碎，粉碎后过80目筛，过筛后检查外观性状、有无异物，装入内有二层塑料袋的洁净周转桶中。内加辅料淀粉粉碎后过100目筛.外加辅料硬脂酸镁粉碎后过100目筛，过筛后检查外观性状、有无异物，装入内有二层塑料袋的洁净周转桶中，填写物料状态卡，标明品名、批号、重量、生产日期、操作人，放于两层塑料袋中间，扎紧袋口，及时盖上桶盖，桶外附物料状态卡，标明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等。 6.1.1.2 称量、备料工序:按“批生产指令”准确称量曲克芦丁、淀粉、硬脂酸镁，内投原辅料曲克芦丁、淀粉，均分16份，按锅次码放整齐，称量过程中一人称量一人复核。称量好的原辅料放于内有二层塑料袋的洁净周转桶中，填写物料状态卡，标明品名、批号、重量、日期、称量人、复核人，放于两层塑料袋中间，扎紧袋口，及时盖上桶盖，桶外附物料状态卡，标明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等。 6.1.1.3 制粒干燥工序: 6.1.1.3.1 混合、制粒：将处方量曲克芦丁、淀粉同时加入高速混合制粒机中。每次II速混合180秒。主辅料经高速混合制粒机混合均匀后加入处方量乙醇I速搅拌20-30秒制成适宜的软材，开启切割刀I速切割20秒，II速切割20-30秒进行制粒。要求制得的颗粒细小、圆润。 6.1.1.3.2 干燥：湿颗粒制成后，应立即干燥，以免结块或受压变形。将湿颗粒通过真空上料送入沸腾干燥机，凉风干燥10-15分钟至颗粒水分3.5%-6%后出料。取样进行检测，颗粒水分应控制在3.5%-6%，干颗粒显黄色、黄绿色或浅棕黄色。 6.1.1.4 整粒总混工序 6.1.1.4.1 整粒：干颗粒于摇摆式颗粒机16目不锈钢筛整粒，整粒后颗粒率为60%-70%。整粒过程中随时检查筛网的完好性，发现问题立即更换；随时检查颗粒的外观性状，有无异物。整粒后的颗粒装入内有二层塑料袋的洁净周转桶中，填写物料状态卡，标明品名、批号、重量、日期，操作者，放于两层塑料袋中间，扎紧袋口，及时盖上桶盖，桶外附物料状态卡，标明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等。 6.1.1.4.2 总混：整粒后的颗粒经复核无误后与处方量的硬脂酸镁一并送入二维运动混合机中混合15分钟。总混后的颗粒装入内有二层塑料袋的洁净周转桶中，填写物料状态卡，标明品名、批号、重量、日期，操作者，放于两层塑料袋中间，扎紧袋口，及时盖上桶盖，桶外附物料状态卡，标明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等。运至颗粒中间站，填写请验单请验。 6.1.2 结果验证 按照《曲克芦丁中间产品质量标准》中规定的含量和干燥失重项的检验方法对中间站的曲克芦丁颗粒进行检验。根据检验结果，由QA对数据进行分析检查，验证小组对结果进行评价，填下表： 批号： 项目 合格标准 检验结果 备注 颗粒性状 本品干颗粒显黄色、黄绿色或浅棕黄色 干燥失重 应为3.5～6％ 颗粒率 应为60～70％ 颗粒含量 0.0％～0.0％ 粉碎、过筛平衡率 98.0%～100.0% 制粒平衡率 98.0%～100.0% 总混平衡率 98.0%～100.0% 检查人/日期： 复核人/日期： 评价结果： 评价人/日期： 批号： 项目 合格标准 检验结果 备注 颗粒性状 本品干颗粒显黄色、黄绿色或浅棕黄色 干燥失重 应为3.5～6％ 颗粒率 应为60～70％ 颗粒含量 0.0％～0.0％ 粉碎、过筛平衡率 98.0%～100.0% 制粒平衡率 98.0%～100.0% 总混平衡率 98.0%～100.0% 检查人/日期： 复核人/日期： 评价结果： 评价人/日期： 批号： 项目 合格标准 检验结果 备注 颗粒性状 本品干颗粒显黄色、黄绿色或浅棕黄色 干燥失重 应为3.5～6％ 颗粒率 应为60～70％ 颗粒含量 0.0％～0.0％ 粉碎、过筛平衡率 98.0%～100.0% 制粒平衡率 98.0%～100.0% 总混平衡率 98.0%～100.0% 检查人/日期： 复核人/日期： 评价结果： 评价人/日期： 6.2 曲克芦丁片芯的验证 6.2.1 曲克芦丁片芯的生产为压片工序：将总混后的颗粒经检验合格后计算片重于压片机中按Φ8mm深冲进行试压片，按曲克芦丁片芯中间产品质量标准检查：外观符合规定，色泽均匀一致，黑点、色点、麻面粘冲、边缘残缺、裂片揭顶总量不得过3‰，重量差异±6.5%，崩解时限≤25分钟，脆碎度检查减失重量不超过0.8%，不得有裂片、烂片。符合要求后才能开机，开机后应定时（每隔15分钟）抽样检查重量差异。压制好的中间产品装入内有二层塑料袋的洁净周转桶中，填写物料状态卡，标明品名、批号、重量、生产日期、操作人，放于两层塑料袋中间，扎紧袋口，及时盖上桶盖，桶外附物料状态卡，标明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等，然后送中间站贮存。填写请验单送化验室。 附重量差异测试结果记录 批号： 检查时间 测试结果 检查时间 测试结果 检查时间 测试结果 取样人/ 日期 复核人/ 日期 测试人/ 日期 复核人/ 日期 批号： 检查时间 测试结果 检查时间 测试结果 检查时间 测试结果 取样人/ 日期 复核人/ 日期 测试人/ 日期 复核人/ 日期 批号： 检查时间 测试结果 检查时间 测试结果 检查时间 测试结果 取样人/ 日期 复核人/ 日期 测试人/ 日期 复核人/ 日期 6.2.2 结果验证 6.2.2.1 按照《曲克芦丁中间产品质量标准》中规定的片子外观、含量、重量差异、崩解时限、脆碎度项的检验方法对中间站的曲克芦丁颗粒进行检验。 6.2.2.2 根据检验结果，由QA对数据进行分析检查，验证小组对结果进行评价， 填下表： 批号： 项目 合格标准 检验结果 备注 片子外观 本品为黄色、黄绿色或浅棕黄色片；片面完整光洁、色泽均匀。 含量测定 本品含曲克芦丁应为标示量的93.0％～107.0％ 重量差异 限度为±6.5％ 崩解时限 应于25分钟内完全崩解 脆碎度 减失重量不得过0.8％，不得有裂片、烂片。 压片平衡率 98.0%～100.0% 检查人/日期： 复核人/日期： 评价结果： 评价人/日期： 批号： 项目 合格标准 检验结果 备注 片子外观 本品为黄色、黄绿色或浅棕黄色片；片面完整光洁、色泽均匀。 含量测定 本品含曲克芦丁应为标示量的93.0％～107.0％ 重量差异 限度为±6.5％ 崩解时限 应于25分钟内完全崩解 脆碎度 减失重量不得过0.8％，不得有裂片、烂片。 压片平衡率 98.0%～100.0% 检查人/日期： 复核人/日期： 评价结果： 评价人/日期： 批号： 项目 合格标准 检验结果 备注 片子外观 本品为黄色、黄绿色或浅棕黄色片；片面完整光洁、色泽均匀。 含量测定 本品含曲克芦丁应为标示量的93.0％～107.0％ 重量差异 限度为±6.5％ 崩解时限 应于25分钟内完全崩解 脆碎度 减失重量不得过0.8％，不得有裂片、烂片。 压片平衡率 98.0%～100.0% 检查人/日期： 复核人/日期： 评价结果： 评价人/日期： 6.3 曲克芦丁糖衣片的验证 6.3.1 曲克芦丁糖衣片的生产为包衣工序：将压制好的片芯经检验合格后于包衣机内按工艺条件经制浆、包制隔离衣层、包制粉衣层、磨平层、包制糖衣层、包制色衣层、闷锅、打光、晾片操作后，将中间产品装入内有二层塑料袋的洁净周转桶中，填写物料状态卡，标明品名、批号、重量、生产日期、操作人，放于两层塑料袋中间，扎紧袋口，及时盖上桶盖，桶外附物料状态卡，标明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等，然后送中间站贮存。填写请验单送化验室。 6.3.2 结果验证 6.3.2.1 按照《曲克芦丁片中间产品质量标准》中规定的片子外观、崩解时限项的检验方法对中间站的曲克芦丁包衣片进行检验。 6.3.2.2 根据检验结果，由QA对数据进行分析检查，验证小组对结果进行评价， 填下表： 批号： 项目 合格标准 检验结果 备注 片子外观 片圆整，光亮细腻，色泽均匀，无龟裂，无明显花斑、珠头。 崩解时限 应于50分钟内完全崩解。 包衣平衡率 98.0%～100.0% 检查人/日期： 复核人/日期： 评价结果： 评价人/日期： 批号： 项目 合格标准 检验结果 备注 片子外观 片圆整，光亮细腻，色泽均匀，无龟裂，无明显花斑、珠头。 崩解时限 应于50分钟内完全崩解。 包衣平衡率 98.0%～100.0% 检查人/日期： 复核人/日期： 评价结果： 评价人/日期： 批号： 项目 合格标准 检验结果 备注 片子外观 片圆整，光亮细腻，色泽均匀，无龟裂，无明显花斑、珠头。 崩解时限 应于50分钟内完全崩解。 包衣平衡率 98.0%～100.0% 检查人/日期： 复核人/日期： 评价结果： 评价人/日期： 6.4 曲克芦丁片塑瓶包装品的验证 6.4.1 曲克芦丁片塑瓶包装的生产为塑瓶包装工序：按批包装指令领取经检验合格的标签、说明书、产品合格证、45ml塑料瓶、带有铝箔复合密封垫片的瓶盖、大箱，将检验合格的待包装产品按工艺条件于片剂瓶装包装机组上通过理瓶、数片、旋盖、封口贴签，再经覆膜、装箱、封箱后入库，填写请验单送化验室。 6.4.2 结果验证 6.4.2.1 按照《曲克芦丁片中间产品质量标准》中规定的检验方法对包装后的产品进行检验。 6.4.2.2 根据检验结果，由QA对数据进行分析检查，验证小组对结果进行评价， 填下表： 批号： 项目 合格标准 检验结果 备注 塑瓶包装外观 干净，整洁，无粉尘粘附 塑瓶封口 封口严密，封道清晰。 装量 100片 覆膜外观 无皱褶、封合严密 标签粘贴 端正，不歪斜 标签、大箱打印 清晰、整齐、端正、位置适中 封箱情况 封合严密，胶带粘贴整齐 检查人/日期： 复核人/日期： 评价结果： 评价人/日期： 批号： 项目 合格标准 检验结果 备注 塑瓶包装外观 干净，整洁，无粉尘粘附 塑瓶封口 封口严密，封道清晰。 装量 100片 覆膜外观 无皱褶、封合严密 标签粘贴 端正，不歪斜 标签、大箱打印 清晰、整齐、端正、位置适中 封箱情况 封合严密，胶带粘贴整齐 检查人/日期： 复核人/日期： 评价结果： 评价人/日期： 批号： 项目 合格标准 检验结果 备注 塑瓶包装外观 干净，整洁，无粉尘粘附 塑瓶封口 封口严密，封道清晰。 装量 100片 覆膜外观 无皱褶、封合严密 标签粘贴 端正，不歪斜 标签、大箱打印 清晰、整齐、端正、位置适中 封箱情况 封合严密，胶带粘贴整齐 检查人/日期： 复核人/日期： 评价结果： 评价人/日期： 6.4.3 塑瓶包装产品及包装材料物料平衡计算和限度 批号： 名称 物料代码 规格、类型 物料平衡限度 45ml塑料瓶 NB013 药用，45ml 收缩膜 曲克芦丁片标签 曲克芦丁片说明书 产品合格证 大箱 批号： 名称 物料代码 规格、类型 物料平衡限度 45ml塑料瓶 NB013 药用，45ml 收缩膜 曲克芦丁片标签 曲克芦丁片说明书 产品合格证 大箱 批号： 名称 物料代码 规格、类型 物料平衡限度 45ml塑料瓶 NB013 药用，45ml 收缩膜 曲克芦丁片标签 曲克芦丁片说明书 产品合格证 大箱 7 验证综合汇总表 工序 项目 验证结论 备注 颗粒 颗粒性状 干燥失重 颗粒率 颗粒含量 片芯 外观 脆碎度 重量差异 含量 崩解度 包衣片 外观 崩解度 包装产品 塑瓶包装外观 塑瓶封口 塑瓶装量 覆膜外观 标签粘贴 标签、大箱打印 封箱情况 8 偏差及偏差处理记录 偏差 描述 填写人/日期： 复核人/日期： 偏差 原因 分析 填写人/日期： 复核人/日期： 偏差 处理 填写人/日期： 复核人/日期： 处理 结果 填写人/日期： 复核人/日期： 9 质量风险评估 曲克芦丁片工艺验证已接近结束，相关参数得到确认，要建立曲克芦丁片岗位操作规程和曲克芦丁片工艺规程，有必要对有关潜在质量风险进行评估，列表如下： 风险来源 风险产生的原因 风险控制方法 风险发生概率 风险等级 人员 1.操作人员操作失误； 2.操作人员操作熟练程度不够 细化、加强人员培训，培训合格方能上岗 高 高 设备 1.设备存在故障或设计缺陷； 2.设备的操作维护与保养不到位。 1.对设备及配件供应厂家进行严格审核，充分考虑工艺及生产要求预订设备；2.设备的各种操作规程必须通过验证是有效的。 3.关键设备得到良好的维护和保养。 低 低 物料 1.原辅料质量存在缺陷； 2.原辅料变更的风险 1.对原辅料供应厂家进行严格的质量审核与审计。2.充分考虑工艺要求与生产需要选购相应级别的原辅料；3.仓储条件严格管理，保证原辅料的存放安全；4.采用定点供应商 中 中 工艺 工艺的偏差 1.所有生产工艺都需经过验证和批准；2.严格按照经过验证和批准的生产工艺中的各种条件和参数进行操作。 高 高 环境 生产环境未达到要求 1.空调净化系统经过验证和批准；2.D级洁净区按规定进行监测，保证达到要求。 中 中 据上表可知，人员与工艺是主要的风险来源，要想降低本工艺使用过程中存在的风险危机，必须加强人员培训，使操作人员熟练操作，避免错误；同时要在充分考虑产品质量要求及生产需要的基础上，做好关键设备的维护与保养，并在验证过程和实际生产中不断完善曲克芦丁片工艺规程和曲克芦丁片岗位操作规程。物料与设备作为低概率风险来源，在生产过程中也应予以密切关注，防止出现影响产品质量的因素。生产环境的影响也不能忽视，若空气净化系统不能保证生产区的洁净环境，可以选择暂停生产来规避风险，最大限度地降低风险发生的概率。 10 验证结论与评价 工程设备部： 日期： 质控部： 日期： 质保部： 日期： 综合制剂车间： 日期： 11 验证结论批准 生产副总： 日期 质量副总： 日期： 12 再验证周期 12.1 在一般正常使用情况下，每一年再验证一次。 12.2 如遇任何重大变更，需要再次验证，以证明各种重大变更不会对现有使用效果产生影响。 12.2.1 生产设备移动安装地点或位置。 12.2.2 重要配套设备变更或进行重大维修项目。 12.2.3 生产设备性能参数应用超出本验证范围。 12.3 其它按照《验证管理规程》（SMP-QY-0001-01）的相关规定。