质量管理与文件管理检查

null大　家 好！ GMP交流会大　家 好！ GMP交流会 二00三年十月十日 GMP认证交流研讨 　质量管理与文件管理　GMP认证交流研讨 　质量管理与文件管理　 　文件管理概述文件管理概述质量保证、质量控制和GMP是药品生产质量管理的三个相互关系的方面 GMP是质量保证的一部分 质量控制是GMP的一部分 良好的文件系统是质量保证不可缺少的基本部分，应涉及GMP的所有方面文件管理概述文件管理概述QCGMPQA文件管理概述文件管理概述GMP包含的主要内容 硬件 厂房设施 设备（生产设备/检验设备） 软件 管理 技术标准 操作标准 文件管理概述文件管理概述药品生产过程中常见的差错 污染 混淆 人为差错文件管理概述文件管理概述预防差错的方法 通过严格执行已制定的规程预防药品生产过程中出现污染、混淆和人为差错。文件管理概述文件管理概述GMP的实质 在药品生产过程中“严格执行GMP意味着不给任何偶然发生的事件以机会”。文件管理概述文件管理概述实施GMP通过以下内容来体现 有章可循 照章办事 有案可查文件部分认证检查过程文件部分认证检查过程确定检查系统或项目 按照GMP相关规定，企业是否制订有相关程序文件（Y/N） 制订的文件是否符合要求（Y/N） 是否进行了培训（Y/N） 是否有效执行（Y/N） 是否有执行结果的记录（Y/N） 存在的差异是否有相关处理记录（Y/N） 文件部分认证检查过程文件部分认证检查过程 药品生产全过程应能通过批生产记录比较全面反映 即通过批生产记录应能追踪整个生产和质量管理全过程文件部分认证检查过程文件部分认证检查过程批生产记录追踪检查示例 随机抽取批次记录（批记录管理/批次管理/生产指令---） 原材料 供应商管理系统（选择/审计/评价/档案---） 原材料库管理（接收/取样/检验/贮存/复验----） 质量标准 配料 工艺规程（依据/流程/控制点---） 物料使用（FIFO/计量管理/标签/过程控制---）文件部分认证检查过程文件部分认证检查过程批生产记录追踪检查示例 生产过程 工艺规程 工艺参数/环境控制/设备清洁/过程控制/水系统-- 工艺验证/变更-- 收率与物料平衡 检验（标准取样/方法/验证/计量/标签---） 清场（方法/记录--） 偏差管理系统系统 ---文件部分认证检查过程文件部分认证检查过程批生产记录追踪检查示例 物料/产品转移 成品库管理 不合格品管理 批生产记录审核批准/产品销售批准/证书/销售管理 返回产品处理 客户申诉与副作用处理 稳定性研究文件部分认证检查过程文件部分认证检查过程批生产记录追踪检查示例 选定批生产记录中某员工 人员档案（健康/培训---） 培训管理系统 文件管理系统 相关文件 记录管理 ----GMP文件的定义GMP文件的定义 一切涉及药品生产、管理全过程中使用的书面标准和实施过程中产生的结果的记录。文件管理的定义文件管理的定义 文件管理是指文件的设计、制定、审核、批准、分发、培训、执行、归档和变更的一系列过程的管理活动。文件管理的意义文件管理的意义建立一整套文件化管理体系—管理的支撑 明确管理和工作职责—职责界定 对员工进行培训和教育的教材—工作和管理指南 保证生产经营全过程按照书面的文件规定进行运行—工作的依据和标准 监督检查和管理的基本依据—管理依据文件管理的意义文件管理的意义真实反映生产经营全过程—原始质量档案 便于进行追踪管理—问题和改进 接收GMP检查和质量审计、GMP认证及药品生产企业质量管理体系认证的必要支持文件编制与管理责任文件编制与管理责任文件的设计和使用取决于文件使用者 所有人员均需了解对他们至关重要的GMP基本原则，并必须经过初级及连续的培训 所有人员均负有及时、准确执行书面文件的责任 生产部门负责人和质量管理部门负责人在文件管理方面负有共同的主要责任生产和质量部门的主要责任生产和质量部门的主要责任确定合适人员起草相关文件 对已经起草（修改）的文件进行审定 组织培训 注重培训的有效性—培训方式方法和考核 文件执行有效性的监督检查 记录的分析与评价 变更控制管理文件编制的时间要求文件编制的时间要求生产开工前、新产品投产前、新设备安装前 引进新处方或新方法前 处方或方法有重大变更时 验证前和验证后文件编制的时间要求文件编制的时间要求组织机构职能发生变化时 文件编制系统进行质量改进时 使用过程中发生问题时 接受GMP检查认证后质量审计后作好文件管理的前提条件作好文件管理的前提条件应设立和完善组织机构体系，使之高效、协调、运作良好 所有责任人员必须以书面形式列出各自的工作职责。对于执行GMP的有关人员，他们的责任不得有空缺或未加说明的重叠作好文件管理的前提条件作好文件管理的前提条件关键岗位人员如： 生产管理部门 质量管理部门 设施设备管理部门 授权人 必须具备必需的教育背景和实践经验的资格，树立和保持对产品高标准和持续改进的观念，董技术、敢管理、勇于承担责任、善与他人合作部分质量权限界定部分质量权限界定明确授权 工艺规程批准权限 产品出厂销售批准权限 不合格产品批准与处理批准权限 生产现场管理权限 退回产品处理批准权限 客户投诉处理、副作用投诉处理意见批准权限 产品收回批准权限作好文件管理的前提条件作好文件管理的前提条件提供系统的、适宜的、有效的培训以提高执行文件的自觉性 团队合作精神的良好体现 质量监督检查人员（QA）的参与程度应强化如何制定岗位职责？如何制定岗位职责？岗位名称与设置目的 任职资格与经验 在组织机构中的位置及相关关系 工作关系 关键工作结果要求 监督与授权 工作目标与达成人员培训人员培训有书面\经过批准的SOP，包括人员GMP和岗位职责培训内容。 SOP包括责任、文件、培训方法、频率等。 培训体系的监督检查责任人或部门。个人培训档案个人培训档案每个员工必须有个人培训档案 岗位描述 GMP培训文件记录 岗位技能培训记录 管理层的培训要求，含教育和工作经验背景培训记录的内容培训记录的内容培训主题， SOP 培训必须包括版本号 培训实施的日期 培训者和培训师签名新员工培训新员工培训在入公司的30天内必须进行 企业的理念、宗旨、使命 组织机构图以及员工所在职能 企业文化 业绩管理系统（频率及评价系统） 由部门和企业分别进行 必要时请法规部门进行部分项目培训持续培训持续培训周期性再培训 变更控制 在岗持续培训周期性再培训周期性再培训每一位员工每年至少接受一次不少于2小时的培训 GMP修订后必须及时进行培训 相关法规的培训培训效果评价培训效果评价内、外部审计结果 培训记录检查 偏差的趋势 差错的趋势培训效果评价培训效果评价SOP修订的趋势 客户申诉趋势 产品年度回顾趋势 检验结果趋势质量管理简介质量管理简介组织机构 实施以质量保证体系指导下的GMP管理以保证其生产药品的高质量。独立于生产系统的质量管理部门QA/QC. 质量保证QA 质量检验QC 化学检验室 包装材料检验室 微生物检验室 质量管理简介质量管理简介QC的主要职责 制定原辅料、包装材料、中间产品、成品质量检验方法和标准，并按照标准进行检验和判断合格与否，保证不合格的物料不进入下工序，不合格的产品不释放质量管理简介质量管理简介QC的主要职责 主要控制环节 原材料控制，检验结果偏差必须进行处理 制定复验周期对库存材料进行质量控制 生产过程控制（QC/IPC） 关键生产过程首检制度 成品出厂销售取决于： 批生产记录合格 QC检验报告合格质量管理简介质量管理简介QA的主要职责 贯彻执行GMP规范，监督检查GMP的执行情况 组织实施GMP培训 组织起草和完善生产管理和质量管理文件，并监督检查执行情况 组织内部自检（内部审计）完成自检报告，并监督检查改进和落实请客 协调组织验证工作质量管理简介质量管理简介QA的主要职责 实施对生产过程的监督检查及偏差处理 负责审核批生产记录，并进行评价 组织对供应商的质量审计 负责处理有关产品质量问题的客户投诉并监督检查整改措施的落实 组织实施产品年度回顾工作 参与产品质量改进工作，从GMP角度监督新产品、新技术的引入质量管理简介质量管理简介文件化的GMP管理系统 依据GMP要求，制定完善的生产管理和质量管理文件并有效实施 标准管理程序 标准操作程序 技术标准 记录 质量管理简介质量管理简介持续有效的人员培训 新员工入公司培训 岗位变更上岗资格培训 年度基础GMP知识重新培训 在岗培训 认职资格培训质量管理简介质量管理简介主要质量控制环节 规范的供应商管理体系，质量管理从源头开始 严格的物料接收、取样检验、储存管理 有效的工艺、设备、设施、设备清洁方法等验证 定期进行环境监控质量管理简介质量管理简介主要质量控制环节 生产用水系统监控 严格的工序质量控制，产品合格进入下一工序 实施物料、产品平衡管理，有效防止差错和混淆 不合格物料、产品独立存放并由QA监督处理质量管理简介质量管理简介主要质量控制环节 产品出厂销售的条件 批生产记录审查合格 QC检验结果合格 严格执行稳定性监控制度并及时进行结果分析评价 计算机系统使用于产品销售管理，便于追踪质量管理简介质量管理简介主要质量控制环节 市场产品的监控 客户投诉处理系统 返回产品处理系统 产品年度回顾制度APR 以上内容均由QA负责实施 文件的类型文件的类型 文件必须涉及GMP的所有方面，根据文件的定义进行分类： 标准 记录 文件的类型文件的类型 关于文件进一步的类型划分应结合企业规模、生产品种、管理机构设置、职能关系等因素不同。 文件应以管理系统进行设计和运行文件应以管理系统进行设计和运行 文件均是相互支持和约束的，没有独立存在的程序文件和记录。 系统 管理标准 技术标准 操作标准标 准标 准管理标准 技术标准 操作标准 管理标准管理标准文件管理标准 质量管理标准 卫生管理标准 验证管理标准 维修工程管理标准管理标准示例管理标准示例管理标准 文 件 管 理 程 序 质 量 管 理 程 序 卫 生 管 理 程 序 验 证 管 理 程 序 维 修 工 程 管 理 程 序 安 全 与 工 业 卫 生 管 理 程 序 环 保 管 理 程 序 医 疗 管 理 程 序 管理标准示例管理标准示例文件管理程序 程序文件管理程序 记录文件管理程序 批记录管理程序 印刷包装材料管理程序 标签管理程序 生产计划与指令管理程序 档案管理程序 管理标准示例管理标准示例验证管理程序 验证组织与实施管理程序 同步验证管理程序 回顾性验证管理程序 设施、设备验证管理程序 工艺验证管理程序 检验方法验证管理程序 清洁方法验证管理程序技术标准示例技术标准示例技术标准 ***产品工艺规程 药 材 质 量 标 准 辅 料 质 量 标 准 中 间 体 质 量 标 准 成 品 质 量 标 准 稳定性质量标准 包 装 材 料 质 量 标 准操作标准示例操作标准示例操作标准 物 料 管 理 程 序 产 品 管 理 程 序 清 洁 程 序 过 程 控 制 程 序 生 产 设 备 标 准 操 作 法 检 验 用 仪 器 标 准 操 作 程 序 公 用 工 程 设 备 标 准 操 作 程 序 计 量 校 验 程 序 技术标准技术标准物料质量标准 产品质量标准 过程控制质量标准 产品稳定性质量标准 产品生产工艺流程操作标准操作标准QC检验标准操作程序 设备标准操作程序 清洁标准操作程序 过程控制标准操作程序 计量校验标准操作程序 物料及产品处理标准操作程序记 录记 录表格文件 台账 编码表 定额表等 卡/标签 状态卡 标志标签等记 录记 录记录表格 批次生产记录 批次包装记录 检验记录 校验记录 产品销售记录等标准与记录的关系标准与记录的关系 标准和记录是文件密不可分的。他们是相互关系的两个方面。 没有独立存在的记录文件 记录的依据是标准 记录必须与标准相一致 比较简单可行的方法是将标准要求列入到记录中示例—计量管理系统示例—计量管理系统计量管理规程（管理规程） 计量标准（技术标准） 计量校验规程（操作规程） 计量校验记录示例—计量管理系统示例—计量管理系统计量管理规程（管理规程） 遵循和执行的规范 组织机构和资格 计量器具管理 校验周期确定 结果管理示例—计量管理系统示例—计量管理系统计量标准（技术标准） 参照标准 标准的符合性 标准确定 可行性示例—计量管理系统示例—计量管理系统计量校验规程（操作标准） 校验方法 标识 记录表格 结果复核示例—计量管理系统示例—计量管理系统计量校验记录 记录归档 结果追踪示例-标签管理示例-标签管理标签的制作 书面的程序 样品的审核 经过批准 版本的管理系统示例-标签管理示例-标签管理标签管理 标签主文件 供应量与到货量的核实,两者差异的调查 每卷数所对应的张数 容易辨别的不同标签示例-标签管理示例-标签管理标签管理 印刷时,不允许同一板上有不同的版本印刷 条形码识别器 从库存中除去废弃的标签示例-水处理工艺和评估示例-水处理工艺和评估纯水系统:认证/维护 最新的简图:取样点的位置 表明光滑/接口良好/焊接无裂缝/无循环死角/无 泄漏示例-水处理工艺和评估示例-水处理工艺和评估纯水系统:认证/维护 便于清洗/消毒/排水 水的存储要求:纯水/过滤器 循环管路 示例-水处理工艺和评估 示例-水处理工艺和评估 纯水系统:认证/维护 系统在安装和有重大变更时,需要验证 变更要有文本记录:变更管路系统 清洗/灭菌程序的验证示例-水处理工艺和评估 示例-水处理工艺和评估 纯水系统:认证/维护 再次验证频率的建立 对整个系统的预防维修的文本记录, 包括:过滤器,紫外灯,软管等null设 计起草/修订审核/批准发 放 培 训执 行归 档回顾/变更GMP 文件编制与管理过程文件的编码文件的编码 标明文件的类型、使用范围、序号、变更控制等内容。 系统性：统一分类、编码 准确性：唯一性 可追踪性：修订变更的历史 稳定性：扩展的可行性 相关一致性：文件编码如果相互关联，一个文件的变更必须影响到相关文件的变更文件编码—方法探讨文件编码—方法探讨程序文件 AA BB 　CC　 DD xxx xx 企业　　文件　　再划分　 使用　 序号 版本号 通行 类型 　　 范围 BB CC DD xxx　 xx 文件　　再划分　 使用　 序号 版本号 类型 　　　 范围 AA BB 　CC xxx xx 企业　　文件　　再划分 　序号 版本号 通行 类型 文件编码—方法探讨文件编码—方法探讨程序文件 BB CC xxx xx 文件 再划分 序号 版本号 类型 其它 文件编码—方法探讨文件编码—方法探讨记录文件 AA BB xx Rxx 表格 使用 序号 版本号 类型 范围 AA BB CC xx 　Rxx 表格 适用 范围 序号 　版本号 类型 范围 再划分 其它文件的起草文件的起草文件标准格式：采用标准模板和软件 文件编码：预先申请文件编码 起草人：文件主要使用者 会稿：涉及文件相关人员和相关管理人员 文件的起草文件的起草文件内容要求： 文件类型、名称标题、编码必须准确 采用规定的内容格式 文件的起草文件的起草采用规定的内容格式： 适用范围 目的 关键词定义 原则 责任 内容 相关文件 nullnullnull用户意见处理流程 收到客户申诉 ↓ 登记台帐并进行分类 ↓ 答复客户（1） ↓ 内部调查 ↓ 答复客户（2） ↓ 结案 ↓ 追踪客户对处理结果的反馈返回产品处理流程返回产品处理流程客户申请 销售人员认可 产品返回 返回产品接收 内部批准（1） 实物处理 Sep. 6, 1999C:\Data\Wwp 8/11销售批准（2） 资信处理 客户 安排退/换货 结案 为了减少产品效期损失，实物在得到 销售批准前进行处理。文件的起草文件的起草文件内容要求： 内容准确/正确 条理清楚，层次分明 流程中无中断，包括过程及涉及的文件 文件如果需要记录，必须预留足够的空间 数据处理系统用于文件记录时，所使用的系统必须是稳定可靠的（经过验证） 关键是可操作性强 文件的审批文件的审批文件定稿：由文件起草人根据会稿意见进行修该定稿 所有文件的审核与批准人必须预先规定，并与承担的责任相一致 起草、审核、批准必须签字并注明日期 文件批准必须预留培训的时间 文件的发放文件的发放文件一旦批准，必须在执行之日前发放至有关部门或人员 文件发放必须进行记录 保证使用和相关人员收到文件 建立文件修订后的准确更新 新文件执行之日必须收回过时文件。原件做为过时文件归档，收回件销毁 文件的培训文件的培训新文件必须在执行之日前进行培训并记录 培训师原则上为文件的起草者/审核者或文件批准者 必须保证文件的使用者均受到了有效培训 文件执行的检查文件执行的检查新文件执行初始阶段，应特别注意执行情况的监督检查 定期向文件使用者和文件收阅者提供文件清单 所有的文件必须定期进行复核 建立文件效期的规定 保证复核的有效性和完整性 文件执行的检查文件执行的检查必须明确任何已经批准的文件上的非正式修订如手写增加内容、修改、注释都是不允许的 记录的修改必须注明修改原因并注明日期签名，同时可见原记录内容 采用自动控制或管理系统记录，应仅允许授权人操作 文件执行的变更控制文件执行的变更控制任何文件未经批准不得进行变更 现行实际工作必须与文件要求相一致 变更的提出 现行的标准发生了变化 实际执行过程中发现不符合要求 工作或流程需要进行改进 文件的使用者或管理人员均有权提出文件变更要求 文件执行的变更控制文件执行的变更控制变更的审批 履行文件变更审批手续 评价变更的可行性与准确性 在变更实施前维持原文件的执行 变更的执行视为一份文件的修订 必须检查文件变更可能影响的其它文件的变更 文件执行的变更控制文件执行的变更控制任何文件未经批准不得随意变更 现行实际工作必须与文件要求相一致 变更的提出 现行的标准发生了变化 实际执行过程中发现不符合要求 工作或流程需要进行改进 文件的使用者或管理人员均有权提出文件变更要求 文件执行的变更控制文件执行的变更控制变更记录 文件的变更必须进行记录 变更的原因 变更的内容 变更的日期 变更记录的方式方法 在文件上进行记录 建立变更记录单 文件的归档文件的归档必须建立文件档案管理程序进行管理 保留一份现行文件原件或样本 建立现行文件清单并与文件系统变更随时保持一致 过时文件的原件或样本同样需要归档并有标志，以便追踪 归档文件建立台帐方便调用 文件的归档文件的归档文件归档必须检查并进行记录 长期归档文件必须制定安全措施 电子媒体用于档案管理时必须保证安全性和保密性 记录文件的归档 按照种类归档管理 规定记录归档时间并有效执行 主要记录进行周期性统计分析评价 批生产记录（制剂）批生产记录（制剂）文件与产品信息 必需的信息 附件 其它相关主要信息批生产记录（制剂）批生产记录（制剂）文件与产品信息 批生产记录文件名称 文件编码、修订号 文件页数、页次 批次指令 产品名称、编码、规格、批量、标示量 处分号 亚批次、亚批量 文件起草、审批及日期 批生产记录审核、批准及日期 批生产记录（制剂）批生产记录（制剂）必需的信息 原材料 物料需求：名称、编码、标准量（处方） 物料发送：入库序号、称重记录、操作、 复核及日期 物料接收：检查、复核记录、签字及日期 批生产记录（制剂）批生产记录（制剂）必需的信息 生产制造过程 生产环境控制及检查 设备清洁检查批生产记录（制剂）批生产记录（制剂）必需的信息 生产制造过程 工艺过程 工艺过程 标准（工艺参数等） 操作及记录 设备 过程控制方法、标准 主要要点批生产记录（制剂）批生产记录（制剂）必需的信息 生产制造过程 记录 生产时间 设备清洁 操作记录 物料投入 操作人员签字 关键内容复核 过程控制结果 产品（中间产品、成品） 物料转移 偏差说明批生产记录（制剂）批生产记录（制剂）附 件 物料称重原始记录 设备清洗卡 过程控制原始记录 质量检验报告 文件审核记录单批生产记录（制剂）批生产记录（制剂）其它信息 物料平衡 理论产量 实际产量 废品量 取样量 回收（尾）量 平衡标准与计算标准 平衡结果 收率 生产周期等批生产记录（制剂）批生产记录（制剂）物料平衡与收率定义及意义 物料平衡 所有可见产出与投入的比值 收率 合格产品与投入的比值 意义 平衡：检查物料误用或流失 有规定的标准并按照标准控制 收率：检查合格产品量 无规定标准，主要用于成本管理批生产记录（制剂）批生产记录（制剂）物料平衡与收率计算示例—（片剂） 总理论投料量: A 中间产品 B 收率= B/A X100% 取样量： C 不合格品： D 平衡=（B+C+D+E）/A X100% 回收品： E 半成品 F 取样量 G 收率=F/B X100% 不合格品 H 制造收率=F/A X100% 回收品 I 平衡=（F+G+H+I）/B X100% 成品 J 不合格品 K 收率=J/F X100% 取样量 L 整批收率=J/A X100% 回收品 M 平衡=（J+K+L+M）/F X100 批生产记录（制剂）批生产记录（制剂）物料平衡与收率控制标准制订 初始生产： 采用类似工艺产品标准 连续生产产品： 1、收集20批次以上产品生产数据 2、采用数理统计方法计算 平均值 +/- 3δ 验证文件验证文件验证系统管理与实施程序文件 验证主计划 验证 （验证结果纪录） 验证报告 变更控制与验证管理记录性能确认 验证方案示例性能确认 验证方案示例 验 证 方 案 工艺验证 土霉素300mg片剂 处方号：F0001－98 批量：200kg 验证文件编号：PVP98001方案起草： 方案批准： 部门 审批 日期 生产车间 质量检验 生产技术 质量保证性能确认 验证报告示例性能确认 验证报告示例 验 证 报 告 工艺验证 土霉素300mg片剂 处方号：F0001－98 批量：200kg 验证文件编号：PVR98001报告起草： 报告批准： 部门 审批 日期 生产车间 质量检验 生产技术 质量保证文件管理常见问题文件管理常见问题没有完善的文件管理规程 缺乏系统性 缺乏扩展性 文件管理责任部门职责不明确 文件分类/编码系统混乱 文件起草/审核/批准部门无严格定义 缺乏变更控制 过时文件/现行文件/记录管理无严格规定文件管理常见问题文件管理常见问题文件可操作性差 概念错误 逻辑错误 流程描述与实际不符 注重理想化，缺乏异常情况下处理流程 忽视使用者 注重格式，忽视具体/实质性内容文件管理常见问题文件管理常见问题管理人员意识与观念淡漠 没有事先充分征求管理人员和使用者意见 缺乏有效的培训 文件发放控制体系不严密 随意变更 未定期进行文件修订 文档管理混乱 文件管理未纳入自检主要内容？？？？？？？？？？问题研讨