乙肝疫苗行业分析

乙肝疫苗行业分析报告 乙肝疫苗行业分析告 2006.10.20 说明 本报告所用资料均来源于网上公开资料，不能保证其正确性和最新性，在此基础上所作分析可能存在谬误，仅供考！ 目录 概论　生物医药行业特征及应对策略 一 生物医药行业的机遇与前景 二 生物医药行业特征 三 应对策略 四 结语 第１章　乙肝的防治现状 第２章　疫苗的研究现状 一　在研的预防性乙肝疫苗 二　治疗性乙肝疫苗研发分析 三　几种乙型肝炎疫苗综述 第３章　乙肝疫苗市场现状 一　乙肝疫苗市场背景 二　四大公司控制全球市场 三　国内市场供过于求激烈的价格战 第４章北京天坛生物股份有限公司研究分析 一　公司简介 二　高层管理人员简介 三　　2005年天坛生物公司报告期财务数据同比发生重大变动与原因 四　2005年　公司现金流量表相关数据 五　　天坛生物拉开疫苗产业整合序幕 六　未来展望和动向 七　天坛生物公司的波特五力分析 第５章　大连汉信生物有限责任公司研究分析 一　公司简介 二　公司控股股东云大科技股份有限公司简介 三　汉信生物的市场动作 四　汉信生物竞争力分析 第6章​ 深圳康泰生物制品股分有限公司 一　公司简介 二　SWOT分析 三　策略选择 四 三国演义的启示 后记 概论　生物医药行业特征及应对策略 一 生物医药行业的机遇与前景 人口的增长使市场容量不短的增大，而另一方面随着人们生活水平的提高，对健康更加重视，个人投入和国家投入都会大大的增加，因此生物医药行业是当之无愧的朝阳行业。 二 生物医药行业特征 ●高技术。这主要表现在其高知识层次的人才和高新的技术手段。生物制药是一种知识密集、技术含量高、多学科高度综合互相渗透的新兴产业。以基因工程药物为例，上游技术(即工程菌的构建)涉及到目的基因的合成、纯化、测序；基因的克隆、导入；工程菌的培养及筛选；下游技术涉及到目标蛋白的纯化及工艺放大，产品质量的检测及保证。生物医药的应用扩大了疑难病症的研究领域，使原先威胁人类生命健康的重大疾病得以有效控制。21世纪生物药物的研制将进入成熟的ENABLINGTECHNOLOGIES阶段，使医药学实践产生巨大的变革，从而极大地改善人们的健康水平。 ●高投入。生物制药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发及医药厂房的建造和设备仪器的配置方面。目前国外研究开发一个新的生物医药的平均费用在1-3亿美元左右，并随新药开发难度的增加而增加(目前有的还高达6亿美元)。一些大型生物制药公司的研究开发费用占销售额的比率超过了40%。显然，雄厚的资金是生物药品开发成功的必要保障。 ●长周期。生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节：试验室研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段(I、II、III期)、规模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场开发较难；所以开发一种新药周期较长，一般需要8-10年、甚至10年以上的时间。 ●高风险。生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险。新药的投资从生物筛选、药理、毒理等临床前实验、制剂处方及稳定性实验、生物利用度测试直到用于人体的临床实验以及注册上市和售后监督一系列步骤，可谓是耗资巨大的系统工程。任何一个环节失败将前功尽弃，并且某些药物具有“两重性”，可能会在使用过程中出现不良反应而需要重新评价。一般来讲，一个生物工程药品的成功率仅有5—10%。时间却需要8—10年，投资1—3亿美元。另外，市场竞争的风险也日益加剧，“抢注新药证、抢占市场占有率”是开发技术转化为产品时的关键，也是不同开发商激烈竞争的目标，若被别人优先拿到药证或抢占市场，也会前功尽弃。 ●高收益。生物工程药物的利润回报率很高。一种新生物药品一般上市后2-3年即可收回所有投资，尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便会形成技术垄断优势，利润回报能高达10倍以上。美国Amgen公司1989年推出的促红细胞生成素(EPO)和1991年推出的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在1997年的销售额已分别超过和接近20亿美元。可以说，生物药品一旦开发成功投放市场，将获暴利。 三 应对策略 1高技术必须要高素质的人才，并建立与企业相适应的的研发平台，生物医药的竞争实际就是新产品的竞争，说到底也就是人的竞争！ 2应对高投入实际就是一个要解决资金，寻求政府的支持和多渠道的资金来源是一个最好的解决方案。对不政府的公关的意义不仅是获得项目资金支助，同时也是会在营销渠道中起到举足轻重的作用。利用金融工具在金融市场融资是解决资金最好的办法。而实施对优质资源进行并购整合是企业做强的最佳途径，杠杆式的控制一个企业并让它带来优厚的现金流量，同时进一步整合人才，财才提高企业竞争力的同时也提高社会资源的利用力，这也是解决我国目前医药行业“一小二多三低”现象的必由之路。 此外，生产一部分非专利但是乃有巨大利润产品；此一可以使产品多样化，提高企业的抗风险能力；二则该类产品也可心带来巨额的现金流。 并购和非专业产品的生产这两条本人称之为“以战养战”，前一战为市场，后一战为技术！没为先进的技术不足以开发出新产品，也就丧失市场争夺的制高点，必然会导至市场的失败；而没有已拿下的市场提供的资金流，产品开发很难单纯靠投资者的投资来继续！ 3 这长周期意味一个新项目的开发需要一个企业家长远的目光和科学家坚韧的性格和恒心！没有企业家长远的目光无法看到几年甚至十几年的市场需求，而如果没有科学家的特质无法完成研究的艰巨任务。因为周期太长，必然意味着人员的更叠，所以必须建立一个可以不依赖人员更换而起巨大变化的平台，这需要的是一个企业的完善的制度，甚至让它成为一种文化！ 4 因为是高风险，必须建立起完善的风险评估体系，一个新产品项目的开始要经过它严格的审核；同时该体系也不断评估整个企业处的风险状况，并提供建议给决策层！ 5 一个新产品的成功的确会带来巨大的利润，但是这并不意味着可心一劳永逸，在美国很多生物企业把销售额的10％投入到新产品的开发中去！ 四 结语 总之，目前我国生物医药企业的出路就是要实施以战养战的策略以对资源进行整合，做大做强最终形成具有国际竞争力的企业集团！ 第１章　乙肝的防治现状 乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)在我国广泛流行,严重危害人民的健康。我国于1979年和1992年开展了两次全国病毒性肝炎血清流行病学调查,基本摸清了病毒性肝炎在人群中的流行情况。针对乙肝持续高流行态势,各地不断加强防治工作力度,开展科学研究,制订防治策略,采取综合措施,积极控制乙肝的流行与传播,特别是自20世纪90年代起,大力推行新生儿接种乙肝疫苗策略,使乙肝的预防控制进入了一个新的阶段。1992年,卫生部将乙肝疫苗纳入儿童免疫管理,并颁布了《全国乙肝疫苗免疫接种》;2002年,经国务院批准,将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫。这些策略的实施有力地推动了乙肝防治工作的深入开展,取得了一定效果。 但是,全国乙肝防治的任务仍十分艰巨。1992年~1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示,我国人群乙肝病毒感染率为57.6%,乙肝病毒携带率为9·75%,据此推算全国有6.9亿人曾感染过乙肝病毒,其中1.2亿人长期携带乙肝病毒。据专家估计,目前全国有现患慢性乙肝病人2000万人。在我国法定报告的传染病中,乙肝的发病数和发病率多年来一直高居前列。乙肝给病人、家庭、社会造成沉重的经济负担,给社会经济发展带来不容忽视的影响,是许多家庭因病致贫、因病返贫的重要原因,同时也引发一系列社会问题,是我国现阶段最为突出的公共卫生问题之一。目前,我国乙肝防治工作状况和投入力度与实际工作需要、与社会和公众日益增长的健康需求仍有很大差距。主要表现是:近年来一些地方政府和相关部门的领导对预防控制乙肝工作的重要性、迫切性、长期性和艰巨性认识不足,没有给予应有的重视和政策保障;乙肝防治工作经费投入严重不足,影响了各项措施的落实;部分地区乙肝疫苗纳入免疫规划实施进程缓慢,影响了新生儿的及时接种;社会宣传引导不力,虚假的医疗宣传和广告泛滥,使乙肝病人得不到有效治疗;乙肝诊断的不,降低了乙肝疫情报告的质量医疗性活动中的不规范操作,增加了医源性传播的隐患等。这些问题的存在严重影响着乙肝的控制工作。 乙肝的预防控制是关系亿万民众健康的大事,对于实现社会经济协调发展,保障全面建设小康社会具有战略意义。 第２章　疫苗的研究现状 一　在研的预防性乙肝疫苗 现用的乙肝疫苗免疫各种易感人群都是很有效的,因此,预防性疫苗的研究集中于疫苗应用过程的改进上,以减少接种针次,提高疫苗的稳定性,方便储运,降低成本,主要的思路包括:(1)疫苗剂型、佐剂和传递系统的改进利用植物表达系统生产的口服疫苗有较好的免疫原性;(2)多种疫苗的联合,以减少接种针次,例如以四联疫苗(乙肝疫苗与白喉-破伤风-百日咳疫苗的联合)为基础与其他疫苗的联合;(3)特定人群的乙型肝炎预防。表2列出了在研的预防性乙肝疫苗从中可以看出,多价疫苗和针对特定人群的疫苗成为目前预防性乙肝疫苗研发的主要方向。 表2 在研的预防性乙肝疫苗* 二　治疗性乙肝疫苗研发分析 提高机体的免疫能力,打破免疫耐受对于成功实现乙肝治疗极为重要。目前的治疗性疫苗研究策略主要有:(1)利用前S抗原和S抗原的疫苗激活T细胞清除感染HBV的肝细胞;(2)DNA疫苗;(3)现用的预防性HBV疫苗,或者将其与抗HBV免疫球蛋白(HBIG)联合运用。自2001年法国科学家利用乙肝疫苗对慢性乙型肝炎患者开展治疗以来,已有多项临床研究表明疫苗在乙肝治疗方面的有效性(表3)。 从表3可以看出,现有的治疗性疫苗临床研究多集中于利用前S抗原和S抗原来激活T细胞应答,但存在一定的局限性。DNA疫苗研究时间较短,已完成的临床研究不多,而且其作用机制尚不十分清楚,值得进一步深入研究。治疗性乙肝蛋白疫苗和DNA疫苗均可望打破乙肝免疫耐受状态,但目前正在进行临床研究的治疗性乙肝疫苗不多(表4)。 表3 治疗性乙肝疫苗研究(2001年1月至2005年) [9]　Pol S,Nalpas B,Driss F, et al. Efficacy and limitations of aspecific immunotherapy in chronic hepatitis B[J].J Hepatol,2001,34:917-921. [10] Senturk H,Tabak F,Akdogan M,et al.Therapeutic vaccina-tion in chronic hepatitis B[J].J Gastroenterol Hepatol,2002,17:72-76. [11] Jung MC,Gruner N,Zachoval R,et al.Immunological monito-ring during therapeutic vaccination as a prerequisite for the de-sign of new effective therapies:induction of a vaccine-specificCD4+T-cell proliferative response in chronic hepatitis B carri-ers[J].Vaccine,2002,20:3598-3612. [12] Dikici B,Bosnak M,Ucmak H,et al.Failure of therapeutic vaccination using hepatitis B surface antigen vaccine in the immunotolerant phase of children with chronic hepatitis B infection [J].J Gastroenterol Hepatol,2003,18:218-222. [13] Ren F,Hino K,Yamaguchi Y,et al.Cytokine-dependent antiviral role of CD4-positive T cells in therapeutic vaccination against chronic hepatitis B viral infection[J].J Med Virol,2003, 71:376-384. [14] Yalcin K,Danis R,Degertekin H,et al.The lack of effect of therapeutic vaccination with a pre-S2/S HBV vaccine in the immune tolerant phase of chronic HBV infection[J].J Clin Gas-troenterol,2003,37:330-335. [15] Yalcin K,Acar M,Degertekin H.Specific hepatitis B vaccinetherapy in inactive HBsAg carriers:a randomized controlled trial[J].Infection,2003,31:221-225. [16] Chen M,Li YG,Zhang DZ,et al.Therapeutic effect of autologous dendritic cell vaccine on patients with chronic hepatitis B:A clinical study[J]. World J Gastroenterol, 2005, 11: 18061808. [17] Mancini-Bourgine M,Fontaine H,Scott-Algara D,et al.Induction or expansion of T-cell responses by a hepatitis B DNA vaccine administered to chronic HBV carriers[J]. Hepatology, 2004,40:874-882. [18]刘顺爱,徐道振,张剑平,等.治疗性乙型肝炎疫苗的免疫效应 [J].中华肝脏病杂志,2006,14:89-92. 表4 在研的治疗性乙肝疫苗 三　几种乙型肝炎疫苗综述 1 血源乙型肝炎疫苗 血源乙肝疫苗是用从慢性HBV感染者血浆中提纯HBsAg、经多种手段联合灭活处理后吸附铝佐剂制备的。美国默沙东制药公司最早于1981年获得血源乙肝疫苗的生产文号,我国生产的血源疫苗于1986年获准上市,2000年停用。因HBV不能在组织细胞培养中生长,不能用传统技术制造乙肝疫苗,历史上血源乙肝疫苗的开发成功是一项伟大的医学成就,在20世纪末的十几年里对我国控制乙型肝炎传染起过重要作用。 2 酵母基因重组疫苗 重组乙肝疫苗是用基因工程技术将编码HBsAg的基因拼接到宿主细胞的基因组中,在宿主细胞扩增过程中大量表达HBsAg,纯化后吸附佐剂制成的疫苗。 重组(酵母)乙型肝炎疫苗 我国早于1995年自美国默克公司引进制备此种疫苗的种子及技术,并投入生产,其主要技术是将HBsAg的基因插入可在酿酒酵母细胞内复制的质粒中,含该质粒的细胞在发酵扩增时表达HBsAg,经纯化后均匀吸附在氢氧化铝佐剂颗粒的内外制成。 重组(CHO细胞)乙型肝炎疫苗 此项技术是我国自主开发研制的,即将编码HBsAg的基因拼接到CHO细胞的染色体中,细胞在培养扩增时表达HBsAg,纯化后吸附氢氧化铝佐剂制成。国内有多家单位制造。 重组(汉逊酵母)乙型肝炎疫苗 为我国完全自主知识产权产品，是将编码HBsAg的基因整合到汉逊酵母细胞的染色体中,细胞在发酵扩增后经甲醇诱导表达HBsAg,纯化后吸附氢氧化铝佐剂制成。国内由大连高新生物制药有限公司制造。据有关资料介绍，具有更高的保护抗体阳转阴率、抗体滴度和母婴传播阻断率。 1、​ 乙型肝炎联合疫苗 是用重组酵母表达并纯化的HBsAg及纯化灭活的甲型肝炎病毒吸附铝佐剂制成。国内注册可使用的有北京科兴生物制品公司生产的倍尔来福和从葛兰素史克进口的双福立适两种。前者是将HBsAg均匀吸附在氢氧化铝佐剂颗粒的内外、并与甲型肝炎病毒吸附氢氧化铝佐剂后的制剂混合制成;后者是在HBsAg吸附磷酸铝佐剂后、再与甲型肝炎病毒吸附氢氧化铝佐剂后的制剂混合而成。 3 DNA疫苗 DNA疫苗又称基因疫苗或核酸疫苗，由编码能引起保护性免疫反应的病原体基因片断和适当载体构建而成。质料DNA（sDNA）构建物导入动物组织后，宿主细胞吸收外源DNA，表达病原基因，并于细胞内产生相应的病原体蛋白。这种抗原体提呈和加工形式可诱导主要组织相容性复合物（MHC）I和Ⅱ类限制性细胞和体液免疫应答。DNA疫苗具有亚单位或灭活疫苗的安全性，同时具有减毒疫苗或重组疫苗才具有的诱导保护性细胞免疫应答的特点。Davis等证实HBV DNA疫苗优于常规疫苗。国内研究也表明其成人免疫安全性好，能产生很高的乙肝表面抗本滴度。它能诱导全面的免疫应答（特别是细胞免疫），其最大优点是可对迅速变异的病原体产生长久的交叉防御作用，因而具有重要的理论及应用价值。因此，1995年美国纽约科学院称DNA疫苗为疫苗学的新纪元和疫苗的第３次革命。 单价核酸疫苗　　治疗性疫苗通过激活特异性细胞毒性T细胞（CTL）应答来清除CHB患者体内的HBV，目前研究主要集中在与激发CTL活性相关的HBs，preS1,preS2和HBc基因上。如HBs　NDA疫苗，采用编码HBs的DNA对小鼠进行肌注免疫。小鼠免疫系统能够通过识别HBsAg，preS2或preS2结构域上的多个B细胞表位，产生快速、强而持久的体液和细胞免疫应答，大量CTL和CTL前体细胞在第１周就可以检测到，并且能够维持许多个月。在第4-8周出现高滴度的抗HBs抗体（HBsAb）。对模拟CHB的转基因鼠的免疫发现机体产生HBsAb，后者能够诱导对循环中HBsAg的清除，这种清除是持久的。此外，还有HBc/HBe DNA疫苗，用２种sDNA免疫小鼠，可有效地产生特异性的抗体，重要的是产生非常强烈的MHC类限制性CTL应答。也可以用来对CHB患者进行治疗，但还需深入研究。 多价核酸疫苗 多介核酸疫苗能在大动物水平上产生针对不同病毒的较高滴度抗体，同时可诱导以CTL为主，Thl为辅的细胞免疫。这对扩大免疫范围，减少免疫次数、发展多价DNA疫苗，具有良好的研究和应用前景。由于sDNA可在体内长期稳定表达抗原蛋白，所以用这种将多病抗体原构建在一个质粒中的嵌合载体技术来研制多效价疫苗，有着巨大的经济和社会效益。真核质粒载体刺激产生HBsAb效应稍逊于逆转录病毒载体，但致癌性小，所以多作为疫苗载体的首选。在细菌免疫刺激物C　pG基序存在的前提下，DNA也可以作为自己的佐剂，同样可以提高免疫原性。 乙肝DNA疫苗给免疫接种领域带来了一次根本性的变革，但是仍有许多问题亟需解决，其安全性必须给予高度的重视；疫苗中DNA含量过低时，不能诱导出初次免疫应答，应重视抗DNA抗体的产生、感染过程和保护时效的关系以及如何提高免疫效果等；需不断进行治疗剂量和免疫次数、改进免疫疫苗组成成分、更新附加因子等的研究。 ４　蛋白疫苗 蛋白质抗原是最重要的一类抗原，HBV蛋白疫苗中多以衣壳蛋白和HBc抗原设计为主；前S蛋白有很高的免疫原性，可以强化同存的S蛋白。研究者应用分子生物学的方法对天然乙肝抗原分子进行设计、修饰和改造，构建了一系列基因工程疫苗。 亚单位疫苗　　乙肝衣壳蛋白中preS1、preS2、S和HBcAg的任一组构成了亚单位疫苗。据报道，分别应用商业化的preS2/S疫苗（GenHevac B,Pasteur-Merieux）或S疫苗（Recombivax,Merck）对CHB病人进行治疗，经多中心对照研究，证实亚单位疫苗能够减低HBV的复制，但疗效仍很有限。 陈心春等应用HBcAg/preS1融合抗原免疫BALB/c小鼠，观察到小鼠体内有高滴度的抗-HBc，小鼠免疫后均倾向于产生IgG2a占优势的Th1型T细胞应答。用这种融合蛋白治疗模拟CHB状态的转基因小鼠，结果表明能有效地抑制转基因鼠HBsAg表达和HBV DNA的复制。这是个令人鼓舞的结果，为今后治疗性乙肝疫苗的制备提供了新的思路。 免疫原性复合物（immunogenic coplex,IC）疫苗　　对HBsAg的免疫耐受是引起HBV持续感染的重要原因。20世纪90年代，闻玉梅等构建了HBsAg联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）并以氢氧化铝为佐剂的IC疫苗，命名为HBVac-HBIG。研究旨在通过IC改变对HBsAg的呈递方式，诱导有效的免疫应答，消除免疫耐受。对CHB病人进行免疫治疗的结果显示，这类IC疫苗起了治疗作用。但此类疫苗存在着对细胞免疫应答的激发远高于对体液免疫的激发的不足，因此需要进一步优化。 近年来，人们发现裸露的sDNA也可以作为佐剂加强IC的免疫效果。包括IC-sDNA复合物在内的４类疫苗免疫转基因鼠的结果表明：IC-sDNA通过抗体的中和效应，显著地降低血清中的HBsAg和非肝细胞中的HBsAg水平；同时，它还可以更好地刺激细胞免疫和诱导细胞因子的产生。其体液和细胞免疫均比重组的HBsAg、IC或sDNA有所提高。 表位疫苗　　由于蛋白质抗原不是通过完整的分子发挥作用的，因此对抗原分子表位的研究成为近年来新的研究方向－有效的保护取决于一组表位的组合与搭配。通过对蛋白质抗原的B细胞表位、Th细胞表位、CTL细胞表位、自然杀伤细胞（nature killer cell NK细胞）表位及MHC限制位等有利于免疫识别表位的深入研究，为设计新一代高效、高特异性疫苗奠定了基础。 第一军医大学构建了多表位疫苗，在HBV基因组中优选了5个保守的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen HLA）表位识别肽，分别来自表面抗原、核心抗原、HVB DNA多聚酶、HTL及CpG岛核心序列。在大肠杆菌和哺乳动物细胞NS-1中表达，Westen印迹结果显示，抗HBV患者的血清可特异识别此融合蛋白，提示该重组蛋白具有很强的搞原性和较理想的免疫原性。它的设计注重了免疫功能的发挥和T/B细胞协调作用，为预防和治疗乙肝疫苗提供了新的候选物。 近年来，甘慧等将HBV　preS1(27-47)+亲水性连接肽＋preS2(133-145)２个中和表位引入HBc（１-144）的elloop(79-80)位点，获得了HBV多表位嵌合基因。酶联免疫试验、免疫印记结果显示２个中和表位成功地表达在HBcAg颗粒表面，呈现出HBcAg、pre-S1、pre-S2抗原性。对于健康者，其通过体液免疫应答有效预防乙肝病毒感染。对于CHB患者，B细胞表位通过诱导激活特异性Th和CTL识别，杀伤、破坏病毒感染细胞，清除胞内的病毒，起到预防和治疗功效。 5口服疫苗 注射疫苗对预防乙肝病毒感染起了很大的作用，但是在世界上不发达国家，许多家庭无力负担注射疫苗的昂贵费用。许多科学家为了解决这个问题，设想通过植物转基因的方法，生产出无需冷冻、价格低廉的口服疫苗。植物疫苗是根据免疫等机理运用植物基因工程技术生产出的能使机体获得特异免疫力的疫苗。现证实，转基因植物表达的抗原蛋白经纯化后仍保留了免疫学活性，注入动物体内能产生产物特异抗体；用转基因植物饲养动物，转基因植物表达的抗原提呈到动物肠道淋巴组织，被其表面特异受体识别，产生粘膜和体液免疫反应。 Kapusta等将HBsAg基因导入根癌农杆菌，利用农杆菌倡导法获得转基因羽扁豆和莴苣；用转基羽因扁豆表达的HBsAg免疫小鼠，小鼠体内产生高水平的乙肝特异性抗体。吃转基因莴苣志愿者体内也产生乙肝特异生IgG抗体。表明口服疫苗是一条良好的免疫途径。 动物和人体研究已初步证明，口服疫苗这一总体思路是可行的，其有许多优点：①许多食品植物具有无限期繁衍的潜在可能；②植物细胞具有全能性及完整的真核细胞表达系统，可进行糖基化、磷酸化、亚基正确装配等，其表达产物具有和高等动物细胞表达产物一致的免疫原性和生物活性；③可直接食用，无需注射。但口服疫苗也有许多问题尚待解决：①一株植物所含有疫苗量有限，如何解决抗原含量低的问题；②如果转基因疫苗表达在植物的不能直接食用部位，则从中提纯疫苗困难；③母亲摄取的食物疫苗能否间接地为婴儿提供免疫力。如果技术方面的问题得到解决，口服乙肝疫苗将在预防乙肝病毒感染中发挥重要作用。 第３章　乙肝疫苗市场现状 一　乙肝疫苗市场背景 乙型肝炎(乙肝)具有感染性强、携带率高、流行面广、慢性化倾向严重等特点,给人类的健康带来了严重的威胁。世界卫生组织(WHO)的统计表明,世界上约1/3的人口曾经感染过乙肝病毒(HBV),其中约有3.5亿成为HBV表面抗原携带者,乙肝每年造成全球50多万人死亡。人是HBV的惟一宿主,但慢性乙肝的治疗目前尚无理想的措施;利用计划免疫控制乙肝已成为世界各国的共识。 我国2002年起将乙肝疫苗纳入全国儿童计划免疫、由各省、自治区、直辖市安排购置费用并实施政府招标采购；2005年5月,《疫苗流通和预防接种管理条例》开始实施,国家放开了原先由省级疾控中心垄断的疫苗供应体制,允许除设区的县外,各级疾控机构直接向经销商采购二类疫苗。 二　四大公司控制全球市场 目前，全球约有20家企业被世界卫生组织认定为疫苗生产商，然而疫苗市场实际上被4家跨国企业所垄断，分别是原史克必成公司（SKB）、巴斯德梅里公司（Pasteur Merieux，PMSV）、默克公司（MSD）和立达公司（Lederle）。这4家公司掌握着全球约3/4的疫苗市场。 现在已上市的乙肝疫苗有史克必成公司的Engerix-B、默克公司的 Recombivax 等产品。Biogen 公司与英国的 Edinburgh 大学共同研发酵母菌制造乙肝疫苗技术，并授权史克必成公司销售其产品，商品名为Engerix-B。1992年该产品世界销售额为4.638亿美元，1996 年为 5.7 亿美元，2000 年为 7 亿美元，在世界畅销的处方药中排序第68位，销售额比1999年增长29.6%。由默克公司销售的乙肝疫苗技术来自Chiron公司，它是在美国推一能与 Engerix-B 竞争的产品。 1992 年的销售额为 0.9 亿美元，1996 年为 4.4亿美元，其中重组酵母菌乙肝疫苗和血源乙肝疫苗各占50％，1999 年为 3.1 亿美元；在世界畅销的处方药中排字第 147 位，销售额比1998 年增长 6．9％。 三　国内市场供过于求激烈的价格战 我国生产的基因乙肝疫苗有3种，一种是从默克公司引进的酵母基因工程乙肝疫苗，共有两条生产线，一条在北京天坛生物（北京生物技术研究所），另一条在深圳康泰公司。自 1995 年建成生产后，北京天坛生物年生产能力为 3600 万支，估计实际产量与产能比较吻合；深圳康泰公司年生产能力为 6000 万支，估计实际年产量为 3000万支。上海生物技术研究所从史克必成公司进口酵母基因工程乙肝疫苗原液自行分装，估计年产量为2000 万支左右。 另一种是1991年中国预防医学科学院病毒学研究所联合长春生物技术研究所等单位研制成功哺乳动物（CHO）细胞表达的基因工程疫苗，已有长春生物技术研究所、华北制药集团、北京华尔盾公司、兰州生物技术研究所、武汉生物技术研究所和成都生物技术研究 所获得生产批文，这 6 家合计年产量估计约为 200 －600 万支。从目前国内从事生产 CHO 细胞乙肝疫苗的 6 家生产单位中。华北制药的生产技术水平处于绝对领先地位。该企业乙肝疫苗年产量居国内第3 位（与上海生研所并列）。 此外还有一种为大连高新生物制药有限公司利用我国自主知识产权的基因重组技术研制生产的新一代基因重组乙肝疫苗———“重组（汉逊酵母）乙肝疫苗，2004年3月投料试生产，获得生产文号；同年4月，通过国家药监局的GMP认证；5月，产品面世；6月，获得2004年度国家重点新产品称号及经费支持，设计年产量3000-4500万支。 国家第五次全国人口普查数据显示，我国每年新生儿为 1700 万左右，再加上 5 岁～12 岁儿童的使用量，大致推测用于预防的乙肝基因疫苗市场需求量至少每年3000 － 3200 万人份（折合 9000 － 9600 万支）。如果考虑从事特殊职业的高危人群和乙肝病毒高流行区的人员等，实际市场需求量还要略高于上述数字。2004年以前国内实际供应与需求基本处于平衡状态，2004年大连高新公司产品上市后市场处于供过于求状态。 表1 现用的主要乙肝疫苗(2006年3月) 2005年乙肝疫苗市场仍然由两大主流组成：酵母乙肝疫苗和重组（CHO细胞）乙肝疫苗，同时又新增加了大连高新生产的重组（汉逊酵母）乙肝疫苗。据称，由于该疫苗免疫原性比酵母疫苗要高，其产品一上市就以较高的价格差受到一些防疫站的青睐（进站价约13～15元/人份，市场零售价为78元左右/人份）。尤其在一些经济发达地区，较为热销。这一现状，对酵母乙肝疫苗和重组（CHO细胞）乙肝疫苗的市场占有率来说是一个巨大的威胁。 面对激烈的市场竞争，各生产厂家为了牢牢占领市场份额，开始竞相降价。以北京天坛和深圳康泰为代表的酵母疫苗首先打出降价牌，5μg剂型的产品降至5.3元/人份，返利幅度为1元左右，2005年康泰公司产品在河北省普种价已降至4.5元/人份。10μg剂型的疫苗也同样遭遇降价，北京天坛进省级站的价格一直维持在11元/人份以上，深圳康泰也维持在10.5元以上，但在近期内蒙古乙肝疫苗的招标会上，深圳康泰已将10μg产品降至8.5元/人份。 受酵母疫苗降价风波的影响，CHO疫苗生产厂家也同样遭此厄运。仅拿10μg剂型为例，华北制药金坦公司的乙肝疫苗曾价格始终保持在12元/人份以上，而目前也降低到9元/人份。在供给商业公司的价格上，兰州所降至7元/人份，成都所、长春所则降低到6.5元/人份，华药的“华北牌”疫苗目前仍然维持在省级站供货价9.5元/人份～10元/人份之间，商业公司供货价维持在8.3元/人份左右。 第４章北京天坛生物股份有限公司研究分析 一　公司简介 北京天坛生物制品股份有限公司(简称“天坛生物”)是一家高科技上市公司，由具有百年历史的北京生物制品研究所(简称“北生所”)独家发起，以募集方式设立于1998年5月18日,向社会公众公开发行3,000万股。同年6月8日注册于中关村科技园区海淀园,同时被认定为高新技术企业。同年6月16日公司社会公众股在上海交易所挂牌上市，1999年6月实施送转股份方案；2003年增发2500万股。现总股本2.17亿股(元)，其中北生所持有1.44亿股,占总股本的66.4%,其余0.73亿股为社会流通股,占总股本的33.6%。截至2003年末，公司总资产7.59亿元，净资产5.99亿元。 公司现有员工1,169人，技术人员占半数以上，其中研究员、高中级技术人员186人，初级技术人员317人。公司设立总经办、财务部、经营开发部等十一个部门和办公室。主要从事疫苗、血液制剂、诊断用品等生物制品的研发、生产和销售，能够生产110多种产品，其中主导产品包括重组酵母乙型肝炎疫苗、风疹活疫苗、骨髓灰质炎疫苗、乙型脑炎灭活疫苗、麻风二联疫苗(MR)、麻腮风三联疫苗(MMR)、vero细胞乙型脑炎灭活疫苗、人血白蛋白、静脉注射用人免疫球蛋白、人免疫球蛋白、各种诊断试剂等20多个品种。经过多年新建与技术改造，天坛生物的主要生产车间已达到国际先进水平。公司的主要设备以引进国际先进设备为主，目前全部生物制品及生产车间已通过了国家食品药品监督管理局（SFDA）GMP认证。主营产品占有国内50%以上的市场份额，具有较好的社会效益和经济效益。以天坛“祈年殿”为图案的“北京”牌商标在国内外享有较高的声誉。 二　高层管理人员简介 董事长　　封多佳 中共党员，医学硕士，研究员。曾任中国生物技术集团公司兰州生物制品研究所菌苗室副主任、质量保证部副部长、兰州所副所长、所长兼党委书记。2002年8月起，担任中国生物技术集团公司副总经理。2005年4月始兼任北京生物制品研究所所长、党委书记。 总经理　　姚桐利 1952年生,中共党员,大学本科,高级工程师。曾任卫生部长春生物制品研究所工程技术管理处副处长,北京生物制品研究所基建处副处长、处长、所长助理、副所长、卫生部世界银行贷款疫苗项目办公室主任。现任公司副董事长、总经理,四通天坛董事、副总经理。 三　　2005年天坛生物公司报告期财务数据同比发生重大变动与原因 项目 2005年 2004年 增减额 增减幅度(%) 营业费用 29,795,043.50 19,333,407.79 10,461,635.71 54.11 管理费用 66,790,496.42 65,196,184.75 1,594,311.67 2.45 财务费用 -2,286,872.06 -119,455.57 -2,167,416.49 1,814.41 投资收益 -8,904,845.91 -3,344,899.58 -5,559,946.33 166.22 营业外支出 2,769,909.31 871,138.41 1,898,770.90 217.96 所得税 14,545,713.68 8,199,652.82 6,346,060.86 77.39 A、营业费用增加的原因是：扩大市场，市场开发费用力度加大，增加业务人员、加强售后服务，运输费用增加。 B、财务费用减少的原因是：归还银行贷款,减少利息支出；合理筹划资金，增加利息收入。 C、投资收益减少的原因是：根据天职孜信会计师事务所出具的天职京审字[2006]第081号审计报告，本公司按照权益法确认了当期投资损失8,904,845.91元。 D、营业外支出增加的原因是：由于技术更新，提高产品工艺，及时更新淘汰设备。 E、所得税增加的原因是：报告期内利润总额增加。 四　2005年　公司现金流量表相关数据 项目 2005年 2004年 增减额 增减幅度(%) 经营活动产生的现金流量净额 131,685,718.54 110,105,781.10 21,579,937.44 19.60 投资活动产生的现金流量净额 -39,467,044.32 -85,602,235.07 46,135,190.75 53.89 筹资活动产生的现金流量净额 -54,740,788.21 -78,417,571.79 23,676,783.58 30.19 A、经营活动产生的现金流量净额增加的原因是：销售收入增长，货款及时收回。 B、投资活动产生的现金流量净额增加的原因是：减少工程项目现金支出。 C、筹资活动产生的现金流量净额增加的原因是：减少了偿还债务所支付的现金。 五　　天坛生物拉开疫苗产业整合序幕 随着我国逐步重视疫苗产业的发展,并将其作为医药领域未来发展的重点,作为疫苗生产领域的龙头上市公司,G天坛(600161)近年的业绩也呈现逐步上升的势头。今年上半年实现实现净利润6655.59万元,同比增长59.08%,接近2005年全年水平,创历史最高增速。此外,上半年公司还收购长春生物制品研究所有限公司51%股权以及出资参与组建北京微谷生物医药有限公司。业内人士认为,上述外部环境的变化以及G天坛内部的经营实力的提升,为其未来的高速发展奠定了坚实的基础。 近年来,G天坛的主营业务收入、净利润均呈不断增长之势。2005年公司实现主营 业务收入34335.86万元、净利润6899.95万元,分别比2004年增长17%和66.23%。今年上半年,公司继续保持这种高速增长势头,分别实现主营业务收入和净利润为21575.09万元和6655.59万元,较去年同期增长10.65%和59.08%。 从财务指标来看,今年上半年公司净利润增长主要来自于收入的增长和成本的下降,其中公司主营业务收入增长幅度为10.65%,而主营业务成本下降为11.76%,其中主要是疫苗产品的成本下降26.44%；公司的经营费用、管理费用和财务费用等三项费用大体与去年同期持平。 从产品分类来看,公司的主要产品仍为疫苗产品和血制品,其中,疫苗产品的主营业务收入占公司总收入的83%,约占公司利润总额的94.9%,是公司主要的利润来源。其中,乙肝、麻疹系列、Vero 乙脑是收入比例较大的几个疫苗产品。今年上半年国家严厉打击商业贿赂,对公司竞争对手影响相对较大,使得公司传统产品乙肝疫苗在华南地区的价格、销量均有所增长。而近年来,麻疹疾病的死灰复燃以及我国在2012年前消灭麻疹疾病的承诺,不仅促使国家积极扩大麻疹接种范围,并且鼓励生产企业适当提价,使公司麻疹疫苗产品提价近30%。同时,麻疹疫苗需求的扩大一定程度上也带动了麻风二联和麻风腮三联的销售,其他产品如Vero乙脑、无细胞百白破等产销量也有一定幅度增长。另外,产品销量增长的同时,在公司严格的成本控制管理下,麻风二联等产品成本大幅下降,降幅达15-20%,大大提高了疫苗类产品盈利水平,使得今年上半年疫苗类产品毛利率高达74.44%。此外,今年上半年受血源供应不足的影响,公司血液制品供不应求,价格持续上涨,实现了收入29.75%的高增长,毛利率也由去年的16.92%提高到19.56%。 今年上半年,G天坛与长春生物制品研究所签订,收购了其旗下长春生物制品研究所有限公司51%的股权,并已支付50%价款,正待国资委的审批。长春有限主要从事水痘疫苗生产,在国内占据较大市场份额,2005年实现净利润9126万元。业内人士认为,此次收购意味着G天坛的兼并扩张迈出了实质性的第一步,有助于公司把疫苗产业做大做强。而且,此次收购还可能是G天坛进一步整合其实际控股股东中生集团旗下其他疫苗资产的开始。中生集团作为我国疫苗生产的主要企业,下属有6个生物制品研究所,分散在全国各地,主要从事疫苗产品的研发和生产,其中北京生物制品研究所目前为G天坛的直接大股东。某券商研究员认为,上述6所是计划时期地域分割形成的产物,在科研、人才、生产、销售等资源方面重叠较多,浪费了大量资源,因此,中生集团对下属企业的产业整合势在必行,而G天坛作为中生集团旗下唯一主营疫苗的上市公司,有望成为逐步整合集团的疫苗资产的重要融资平台。 除收购长春生物制品研究所旗下的长春生物制品研究所有限公司51%的股权外,今年3月G天坛还与大股东北京生物制品研究所、国家疾病预防控制中心病毒预防控制所三方共同出资组建北京微谷生物医药有限公司,即“新型疫苗国家工程研究中心”,其中G天坛以货币资金分期出资1600万元,持股38.01%,北京生物制品研究所和病毒病预防控制所以无形资产出资。新型疫苗工程中心可承接国家疫苗工程中心项目,申请国家资金支持,为公司发展提供强大的研发平台,改变公司科研依赖北京生物制品研究所的状况。此外,公司正进行的麻腮风系列产品和血液制品车间改造,有望使上述产品的产能扩大一倍,不断满足市场的需要。 同时,公司拟在大兴建立新产业基地,以满足老产品扩产及新产品需求增加的生产 要求,工程将分两期建设,包括2个老产品、6个新产品及国家战略储备产品。 六　未来展望和动向 从近两年公司发展情况来看，首先竞争日趋激烈成为生物制品市场的主要特点，其次行业监管表现为向市场调节偏移，如新的疫苗流通条例的执行就要求企业的营销工作更加体现市场化的特点，新的血源管理的政策在突出从严管理的同时，也有偏向于企业自觉管理的趋势；再次，市场上从业企业数量逐渐增加，一些近年来成长起来的公司已经逐渐显现出竞争力。这些特点表明，生物制药行业将逐渐形成充分竞争的格局，也越来越有利于管理规范、具有相当规模的企业发展，注重自身精细化管理和发展战略管理将成为竞争基础。同时，由于预防理念的加强，生物制品行业也在近年呈现出迅猛发展、新技术和新产品数量多、速度快的局面，这也给生物制品企业展现了良好的发展机会和前景。 针对目前市场竞争状况，结合公司本身的优势和劣势，公司在未来的年度里将更加关注科研、市场以及资本运营等方面的管理工作。从公司近两年的发展来看，新产品转化速度和市场营销能力越来越成为生物制品企业竞争力的重要方面。公司将积极的采取措施，在产品的技术革新、改进以及技术集成等各方面下工夫，同时将更加关注产品营销策划、市场网络建设以及内部产销协调等。同时，在未来几年里，公司将以内部发展和外部扩张并重的策略积极拓展业务，实现做大做强。 新的年度，公司预计将在2005年度的实际业绩基础上，销售收入和净利润均实现10％左右的增长。 新的年度，公司将投资进行现有重点车间的改扩建，同时着手选址建设新产品产业基地，以适应新产品产业化以及老产品扩大生产的需要。条件成熟时，将以购并的形式实现快速扩张业务。 新的年度，公司将按既定研发计划开展β-干扰素、裂解流感疫苗等研发项目，视成熟程度收购Vero狂犬疫苗、流感嗜血杆菌疫苗等技术。 公司2006年的投资计划将主要由自有资金解决，必要时将适当增加负债比率，使用银行贷款融资。 2006年度，从卫生和药品监管的政策趋势来看，血浆采集的管理将越来越科学和严格，血制品原材料的保障将成为公司关键性工作。公司已经高度重视该项工作，积极配备干部，制定方案，力争获得保障优势 七　天坛生物公司的波特五力分析 １　下游客户（强大的市场运作能力） 天坛生物的主导产品为计划免疫类疫苗(脊髓灰质炎疫苗、基因乙肝疫苗和流脑菌苗等)和非计划类免疫疫苗,采取订单生产、直接销售模式,由卫生部各级防疫部门专营,不通过中间商代理销售,不存在支付佣金现象。但销售渠道与价格主要由国家进行统一管理。 随着市场经济发展,区域性限制已基本打破,天坛生物以其质量、品牌、品种、规模和售后服务等优势成为国家卫生防疫网的龙头企业,与卫生部疾病控制中心和各省地市防疫站建立长达50多年的关系。天坛生物在此基础上又成立了一支以专业人员为主的销售队伍,并有流行病学研究室等专业技术队伍进行售前和售后服务,就形成了技术型的销售体系。不但可以扩大市场销售额,并负责全面系统的跟踪和反馈,同时又以全公司的科研能力提供售后服务,加强产品针对性的开发改进,提高产品的适应能力,这种销售模式称作"专家销售模式"。 随着我国人民生活水平的提高、国家计划免疫范围的扩大和对免疫产品品种、质量要求的不断提高,天坛生物的优越性将进一步体现,公司也将借助计划免疫渠道,加大非计划免疫产品的销售。 ２　上游供应商 大股东为中生集团，旗下有众多企业，通过关联交易可以节省大量采购成本。另外由于其强大的市场能力，规模化的采购有助于降低供应商成本；此外目前有众多可供选择的供应商更增加了与供就商的筹码！ ３潜在竞争者 生物制品是个高投入高风险的行业，加上天坛生物已形成的综合竞争力，对潜在进入更是个威胁，把潜在进入企业入的门槛抬得更高。 ４　替代品 与所有产品一样，生物制品也有被替代品取代的可能，而且生物制品的替代可能是伴随着国家的政策，比如基因重组疫苗取代血液疫苗。天坛生物应对替代品的能力体现在在其科研能力上，快速的技术更新、科研转化能力和新产品开发能力！ 北生所科研实力雄厚,学术声望强大,在世界上首先分离成功沙眼衣原体,在国内首先研制成功第一批临床级青霉素、血源乙肝疫苗、风疹疫苗、乙脑疫苗、组织培养菌苗等,率先研制成功并推广多项重点产品如痘苗、脊髓灰质炎疫苗、血源乙肝疫苗、地鼠肾乙脑灭活疫苗、人胎盘血丙种球蛋白以及一些免疫诊断试剂盒等；先后有60多项科研成果分别获得国际、国家及部级等奖励,其中,获国际金奖1项,国家级科技奖14项,部级科技进步及推广应用奖励36项,总公司级奖励12项,有32项产品被北京市科委认定为高科技产品；近年来在Vero细胞平台技术疫苗、联合疫苗、治疗性乙肝疫苗、基因工程、单克隆抗体、分子生物学等方面研究和转化也取得了重要进展；卫生部计划免疫专家咨询委员会、中华预防医学会生物制品学会、中国丹麦医学生物学培训中心、中华微生物学与免疫学杂志编辑部等具有国内国际水平的专业学术团体的常设机构均设在北生所内,形成了公司良好的学术背景；北生所有中国工程院院士1人(现任天坛生物董事)、国家和卫生部授予的"有突出贡献专家"称号者6人,享受国家级特殊津贴者32人,这批专家学者担任着各种生物制品管理组织和社会组织的重要职务,有多位专家先后担任全球扩大免疫规划顾问小组等国际咨询机构的成员。同时他们还主持公司的科研、生产和管理工作。 天坛生物定位于科研成果产业化能力,即根据市场需求确定开发项目,从事生产、科研成果的再开发、规模化生产与市场化,天坛生物生产历史悠久、品种多、产量大、工艺稳定,已搭建起成熟完善的科研转化技术平台：不仅拥有现代化生产所必备的硬件资源(先进、完备的生产配套设施,至2002年主要生产车间已经通过GMP认证),更重要的是积累了丰富的规模生产的实践经验(生产技师人均拥有近20年的工作经验),培养了一批能够一线作战、有战斗力的技师和专业人员,形成了一套成熟的产业化管理体系,在生产能力提高、产品质量均一性、新产品开发、进口原料国产化替代等方面先后取得多项成果,对降低产品成本、提高产品质量、丰富产品品种起到重要作用。如2002年采用成熟的压滤技术及同时生产新产品而使人血白蛋白单位成本下降33%,通过对基因乙肝疫苗生产工艺的改进,使生产能力从设计能力的2000万支增加到目前的3500万支。天坛生物目前拥有的生产技术,可生产3大系列110多个品种的产品,有多种产品担负着国家的计划免疫任务。 ５　同行业竞争力 具备丰富的产品线和储备项目，强大的市场营销力和科研实力，为上市公司具备强大的金融市场融资能力和实施资本运营的平台。 第５章　大连汉信生物有限责任公司研究分析 一　公司简介 大连汉信生物有限责任公司（原大连高新生物制药有限公司），成立于1993年，注册资金5000万元，是经国家医药管理部门批准的、专业从事医用预防性生物制品（即疫苗类产品）和生化药品研发、生产与营销的高科技企业。自成立以来，公司先后承担了多项国家“863”和“九五”重点攻关项目。其中之一的重组（汉逊酵母）乙型肝炎疫苗项目自1997年5月筹划运作以来，因为资金的束缚，先期研发缓慢。 2000年6月，乙型肝炎疫苗通过了国家科技型中小企业技术创新基金立项，获得资金支持100万元。在技术创新基金的支持下，乙肝项目研发缺乏资金的情况得到了缓解，企业风险得到了分散，硬件、软件等创新能力得到了改善，技术创新发展很快，并于2001年得到了现有投资人——云大科技股份有限公司的极大关注与认可。同年7月，云大科技开始对大连高新实施投资，2002年3月完成对大高新的收购。收购后的大高新，对乙肝项目进行了重新策划、重新论证，将项目投资由原先的3000万元追加到现今的1.5亿——由此开拓了乙肝项目飞速发展的新局面。 自2002年3月起，在上市公司的先进机制、体制及强大资金优势的作用下，大高新先后从国内生物制品骨干企业引进了一批精通研发、生产和营销的行业专家来管理、经营公司；他们充分利用一切资源，立足市场，瞄准行业最新技术发展方向，接纳世界尖端技术，开发顶尖产品。这些举措，不但丰富了公司的产品线，同时也构筑起企业过硬的基础技术优势和工艺优化、创新能力，以确保公司现有产品的高品质和新产品的技术先进性——在乙肝疫苗的研制开发及产业化过程中，其效果尤为突出： 2002年6月13日，乙肝项目获得国家药监局颁发的新药证书（生物制品第三类）； 2002年10月，公司新征土地110000万平方米，进行乙肝项目的产业化建设； 2003年共完成总计56000平方米的乙肝疫苗生产区建设，其中乙肝疫苗生产车间7023平方米，设备、设施等生产配置均达到国际先进水平。 乙肝项目突飞猛进的发展，为公司带来了信心与资金支持。2003年，乙肝项目先后获得辽宁省创新基金、大连开发区重点研发计划项目资金支持，并成功融资一亿元信用贷款。 2004年3月，乙肝项目投料试生产，获得生产文号；同年4月，一举通过国家药监局的GMP认证；5月，产品面世；6月，获得2004年度国家重点新产品称号及经费支持。 二　公司控股股东云大科技股份有限公司简介 大连汉信生物有限责任公司控股股东为云大科技股份有限公司（英文名称：UNIDA Co.，Ldt.）是一家长期